一种稳定同位素标记克伦普罗化合物及其合成方法
【专利摘要】本发明涉及稳定同位素标记克伦普罗化合物及其合成方法，包括以下步骤：(1)以稳定同位素标记2,6?二氯苯胺为原料，经付克酰基化反应生成稳定同位素标记3,5?二氯?4?氨基苯乙酮；(2)稳定同位素标记3,5?二氯?4?氨基苯乙酮经溴化得到稳定同位素标记3,5?二氯?4?氨基?α?溴代苯乙酮；(3)稳定同位素标记3,5?二氯?4?氨基?α?溴代苯乙酮和异丙胺反应得到稳定同位素标记1?(4?氨基?3,5?二氯)?2?异丙基氨基乙酮；(4)稳定同位素标记1?(4?氨基?3,5?二氯)?2?异丙基氨基乙酮和还原剂反应生成稳定同位素标记克伦普罗。本发明工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子利用率高；所得产品易分离提纯，化学纯度与同位素丰度在99％以上，可充分满足食品安全领域痕量检测的需求。
【专利说明】
一种稳定同位素标记克伦普罗化合物及其合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及食品安全领域，尤其是涉及一种稳定同位素标记克伦普罗化合物及其 合成方法。
【背景技术】
[0002] 克伦普罗是一种02肾上腺受体激动剂，主要用于防治人、畜支气管哮喘和痉挛。当 它们以超过治疗剂量5-10倍的用量用于家畜饲养时，即有显著的营养"再分配效应"一一促 进动物体蛋白质沉积、促进脂肪分解抑制脂肪沉积，能显著提高胴体的瘦肉率、增重和提高 饲料转化率，因此曾被用作牛、羊、禽、猪等畜禽的促生长剂、饲料添加剂。但此物质对人体 具有强烈的危害，会产生心悸、头疼、目眩、恶心、呕吐、发烧、心率加快等中毒症状，严重时 甚至造成生命危险。因此我国农业部235号公告明确规定禁止在所有食品动物中使用，且在 动物性食品中不得检出；欧盟也明确规定克伦普罗为禁用药物。为防止克伦普罗进入食物 链，政府监控部门需要一种能够快速、准确并很敏感的技术来检测它。
[0003] 目前，国内外关于食品中克伦普罗残留检测的报道较少，方法主要为高效液相色 谱法。但由于试样前处理均需多次萃取，多次离心，操作烦琐，前处理时间长，有机溶剂用量 大，实际检测工作中，基质效应、前处理等因素对分析方法测定结果影响较大。发达国家一 般要求采用同位素质谱稀释法测试，能够有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化 合物的回收率和方法稳定性。
[0004]稳定同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用与 被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色 谱一质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的 比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理 步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差， 使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳 定同位素标记克伦普罗的开发成功，将为更准确定量氨苯砜提供标准试剂，完善我国食品 安全检测技术体系，满足我国食品安全发展的需求，从而有效地为我国食品安全领域检测 服务。
[0005] 目前关于稳定同位素标记克伦普罗合成路线公开文献较少，国内未见文献报道， 我们依据分子设计原理，采用稳定同位素标记2,6_二氯苯胺为原料，经付克酰基化、溴化、 异丙胺化、还原四步反应生成稳定同位素标记克伦普罗。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺路线简单、 化学纯度高的稳定同位素标记克伦普罗化合物及其合成方法。
[0007] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0008] 稳定同位素标记2,6_二氯苯胺经4步反应合成稳定同位素标记克伦普罗，可以为 D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D8 标记。
[0010] 根据01、02、03、04、05、06、07、08、09、010、011、08标记，其中的&、13、。、(1、6、亡4分别 为：
[0011] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0012] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0013] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0014] a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0015] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0016] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0017] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0018] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0019] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0020] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0021 ] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0022] a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0023] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0024] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0025] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0026] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0027] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0028] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0029] a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0030] a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0031 ] a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0032] a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0033] a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0034] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0035] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0036] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0037] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
[0038] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0039] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0040] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0041 ] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H;
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[0043] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0044] a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0045] a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0046] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H;
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[0048] a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H;
[0049] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0050] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0051 ] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0052] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0053] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0054] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
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[0056] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
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[0058] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0059] a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0060] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0061 ] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0062] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0063] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
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[0065] a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0066] a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D;
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[0070] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0071 ] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0072] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
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[0074] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0075] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
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[0077] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0078] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
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[0080] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3D;
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[0087] a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0088] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0089] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0090] a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0091 ] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0092] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0093] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3H;
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[0100] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H;
[0101] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D;
[0102] a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3H;
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[0104] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3D;
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[0110] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3D;
[0111] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3D;
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[0113] a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0114] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0115] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3H;
[0116] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3D;
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[0118] a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0119] a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0120] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0121] a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0122] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0123] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0124] a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0125] a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0126] a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0127] a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0128] a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0129] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0130] a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0131] a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0132] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3D;
[0133] a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0134] a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0135] a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0136] a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3D;
[0137]该稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0138] (1)以稳定同位素标记2,6_二氯苯胺为原料，经付克酰基化反应生成稳定同位素 标记3，5-二氯_4_氨基苯乙酮；
[0139] (2)稳定同位素标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮经溴化得到稳定同位素标记3,5_二 氯-4-氨基-ct-溴代苯乙酮；
[0140] (3)稳定同位素标记3,5_二氯-4-氨基-ct-溴代苯乙酮再和异丙胺反应得到稳定同 位素标记1-( 4-氨基-3，5-二氯)_2_异丙基氨基乙酮；
[0141] (4)稳定同位素标记1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮再和还原剂反应生 成稳定同位素标记克伦普罗。
[0142]所述的稳定同位素为稳定同位素氘。
[0143] 稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮由摩尔比为1:1-10的氘标记2,6_二氯 苯胺和氘代乙酰氯在催化剂作用下合成，反应温度为-50.1~100°C，反应时间为0.1~24小 时，优选的摩尔比为1:1-3,优选的反应温度为-20.1~50°C，反应时间为0.1~8小时。
[0144] 所述的催化剂选自三氯化铝、三氟化硼、二氯化锌或三氯化铁的一种或多种混合 物。
[0145] 稳定同位素氘标记3，5_二氯-4-氨基-ct-溴代苯乙酮由摩尔比为1:1-10的氘标记 3,5_二氯-4-氨基苯乙酮和溴化试剂反应，在液相环境中合成，反应温度为-50.1~200°C， 反应时间为0.1~24小时，优选的摩尔比为1:1-4,优选的反应温度为-15~70°C，反应时间 为0.1~8小时。
[0146] 所述的溴化试剂选自液溴、溴化铜或NBS的一种或多种混合物；
[0147]所述的液相环境为氘代氯仿、氘代二氯甲烷、氘代乙酸、氘代DMS0的一种或多种混 合物。
[0148] 稳定同位素氘标记1-(4_氨基-3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮由摩尔比为1:1-10 的氘标记3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮和氘标记异丙胺反应合成，反应温度为-50.1~ 200°C，反应时间为0.1~24小时，优选的摩尔比为1:1-4,优选的反应温度为-10.1~50°C， 反应时间为0.1~8小时。
[0149] 稳定同位素氘标记克伦普罗由摩尔比为1:1-10的氘标记1-(4_氨基_3,5_二氯)_ 2_异丙基氨基乙酮和还原剂反应合成，反应温度为-50.1~200°C，反应时间为0.1~24小 时，优选的摩尔比为1:1 -3，优选的反应温度为-20.1~30 °C，反应时间为0.1~8小时。
[0150] 所述的还原剂选自硼氘化钠、氘化铝锂或氘气的一种或几种混合物。
[0151] 与现有技术相比，本发明首次公开了一种以氘标记2,6_二氯苯胺为原料合成氘标 记克伦普罗的合成方法，具有以下优点：
[0152] 1、本发明采用稳定同位素标记2,6_二氯苯胺为原料，经付克酰基化、溴化、异丙胺 化、还原4步反应生成稳定同位素标记克伦普罗，工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子 利用率高。
[0153] 2、本发明的采用的合成方法原料易得，反应条件温和，实验路线合理，后处理简 单，有效的保证产品的丰度不发生稀释而获得高丰度，同位素丰度在99%以上，并且产品易 分离提纯，氘原子的利用率高，同时又保证了产品的纯度和较高的反应收率，产品化学纯度 在99 %以上，可充分满足食品安全领域痕量检测的需求。
[0154] 3、本发明经济性和使用价值良好，具有较好的推广前景。
【具体实施方式】
[0155] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0156] 实施例1
[0157] -种稳定同位素标记克伦普罗-D2制备方法，该方法包括以下步骤：
[0158] 1、稳定同位素标记3，5-二氯-4-氨基苯乙酮_D2的制备
[0159] 在250mL三口烧瓶中加入16.5g 2,6_二氯苯胺-D3,加入二氯甲烷50mL搅拌分散 后，加入三氯化铝27g，控温0°C滴加乙酰氯11.8g，滴加完毕后升温回流反应4小时，酸化后， 抽滤、水洗得到17.3g淡黄色3，5-二氯-4-氨基苯乙酮-D 2，收率85.1 %，HPLC检测，纯度 99.5% ;质谱检测，丰度99.5atom%D。
[0160] 2、稳定同位素标记3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D2的制备
[0161] 在100mL三口烧瓶中加入lO.lg 3,5_二氯-4-氨基苯乙酮-D2,加入20mL氘代氯仿， 溴化铜22.5g，升温回流反应3小时，停止反应，水洗后回收溶剂得到13.2g淡黄色固体，收率 93 ? 2 %，HPLC检测，纯度99 ? 0 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0162 ] 3、稳定同位素标记1 - (4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D2的制备
[0163] 在100mL三口烧瓶中加入14.28 3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D2,加入异丙胺 20mL，室温反应8小时，停止反应，水洗、抽滤、烘干得到9.8gl_(4_氨基-3,5-二氯)_2_异丙 基氨基乙酮-D 2，收率75 ? 5 %，HPLC检测，纯度99 ? 3 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0164] 4、稳定同位素标记克伦普罗_D2的制备
[0165] 在100mL三口烧瓶中加入6.5g 1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮-D2,加 入四氢呋喃40mL，加入氢化铝锂3g，0 °C反应6小时，分离、提纯得到6.3g白色克伦普罗-D2， 收率95 ? 8 %，HPLC检测，纯度99 ? 3 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0166] 实施例2
[0167] -种稳定同位素标记克伦普罗-以制备方法，该方法包括以下步骤：
[0168] 1、3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0169] 在250mL三口烧瓶中加入8.3g 2,6_二氯苯胺，加入三氯甲烷50mL搅拌分散后，加 入三氯化铁30g，控温0°C滴加乙酰氯8.8g，滴加完毕后室温反应6小时，酸化后，抽滤、水洗 得到9.0g淡黄色3，5-二氯-4-氨基苯乙酮，收率88.6%，HPLC检测，纯度99.5%。
[0170] 2、3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备
[0171] 在100mL三口烧瓶中加入5. lg 3，5-二氯-4-氨基苯乙酮，加入20mL氯仿，滴加液溴 l〇g，加完后室温反应3小时，停止反应，中和，水洗后回收溶剂得到6.7g淡黄色固体，收率 95 ? 2 %，HPLC检测，纯度99 ? 0 %。
[0172] 3、1_( 4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬的制备
[0173] 在100mL三口烧瓶中加入3.5g 3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮，加入异丙胺 20mL，室温反应6小时，停止反应，水洗、抽滤、烘干得到2.6gl_(4_氨基-3，5-二氯)_2_异丙 基氨基乙酮，收率80.2 %，HPLC检测，纯度99.3 %。
[0174] 4、稳定同位素标记克伦普罗的制备
[0175] 在100mL三口烧瓶中加入2.6g 1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮，加入四 氢呋喃40mL，加入硼氘化钠lg，0°C反应4小时，分离、提纯得到2.5g白色克伦普罗-Di，收率 94 ? 7 %，HPLC检测，纯度99 ? 1 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0176] 实施例3
[0177] -种稳定同位素标记克伦普罗-D7制备方法，该方法包括以下步骤：
[0178] 1、3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0179] 在250mL三口烧瓶中加入16.2g 2,6_二氯苯胺，加入三氯甲烷50mL搅拌分散后，加 入三氟化硼20g，控温0°C滴加乙酰氯15.3g，滴加完毕后室温反应3小时，酸化后，抽滤、水洗 得到17.7g淡黄色3，5-二氯-4-氨基苯乙酮，收率86.9%，HPLC检测，纯度99.5%。
[0180] 2、3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备
[0181] 在lOOmL三口烧瓶中加入10.2g 3,5_二氯-4-氨基苯乙酮，加入20mL二氯甲烷，加 入NBS 15g，加完后室温反应5小时，停止反应，水洗后回收溶剂得到13.6g淡黄色固体，收率 96 ? 3 %，HPLC检测，纯度99 ? 0 %。
[0182 ] 3、稳定同位素标记1 - (4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D7的制备
[0183] 在丨⑶此三口烧瓶中加入7.lg 3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮，加入异丙胺-D7l0mL，回流反应3小时，停止反应，冼、抽滤、烘干得到5.2gl_(4_氨基-3，5-二氯)_2_异 丙基氨基乙酮-D7，收率79 ? 5 %，HPLC检测，纯度99 ? 3 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0184] 4、稳定同位素标记克伦普罗-D7的制备
[0185] 在100mL三口烧瓶中加入5.2g 1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮-D7,加 入四氢呋喃40mL，加入氢化铝锂2g，0 °C反应2小时，分离、提纯得到5.0g白色克伦普罗-D7， 收率93 ? 1 %，HPLC检测，纯度99 ? 1 % ;质谱检测，丰度99 ? 5atom% D。
[0186] 实施例4
[0187] -种稳定同位素标记克伦普罗-D8制备方法，该方法包括以下步骤：
[0188] 1、稳定同位素标记3，5-二氯-4-氨基苯乙酮_D5的制备
[0189] 在250mL三口烧瓶中加入16.5g 2,6_二氯苯胺-D3,加入氘代二氯甲烷50mL搅拌分 散后，加入二氯化锌27g，控温0°C滴加乙酰氯-D 3 10.5g，滴加完毕后升温回流反应4小时， 酸化后，抽滤、水洗得到18.2g淡黄色3，5-二氯-4-氨基苯乙酮-D5，收率87.4%，HPLC检测， 纯度99 ? 2% ;质谱检测，丰度99 ? 2atom%D。
[0190] 2、稳定同位素标记3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4的制备
[0191] 在100mL三口烧瓶中加入10.4g 3,5_二氯-4-氨基苯乙酮-D5,加入20mL氘代乙酸， 溴化铜27.5g，升温65°C反应4小时，停止反应，水洗后得到13.6g淡黄色固体，收率94.5 %， HPLC检测，纯度99 ? 0 % ;质谱检测，丰度99 ? 2atom% D。
[0192] 3、稳定同位素标记1 - (4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬_Dii的制备
[0193] 在丨⑷此三口烧瓶中加入7.3g 3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4,加入异丙胺― D7 8mL，40°C反应3小时，停止反应，水洗、抽滤、烘干得到5.4gl_(4_氨基-3，5-二氯)_2_异 丙基氨基乙酮-Du，收率80 ? 1 %，HPLC检测，纯度99 ? 4% ;质谱检测，丰度99 ? 2atom%D。
[0194] 4、稳定同位素标记克伦普罗-D8的制备
[0195] 在100mL三口烧瓶中加入2.7g 1-(4_氨基-3,5-二氯)-2_异丙基氨基乙酮-Dn，加 入四氢呋喃40mL，加入硼氘化钠lg，0 °C反应4小时，分离、提纯得到2.6g白色克伦普罗-Ds， 收率94 ? 9 %，HPLC检测，纯度99 ? 1 % ;质谱检测，丰度99 ? 2atom% D。
[0196] 实施例5
[0197] -种稳定同位素标记克伦普罗-D6制备方法，该方法包括以下步骤：
[0198] 1、3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0199] 将摩尔比1:1.5的2，6-二氯苯胺和乙酰氯混合后，加入三氯甲烷和三氟化硼，控温 10 °C反应8小时，酸化后，抽滤、水洗得到3，5-二氯_4_氨基苯乙酮。
[0200] 2、3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备
[0201]将步骤1中得到的3,5_二氯-4-氨基苯乙酮和NBS按摩尔比1:2混合后，置于氯仿中 控温3 5 °C反应4小时，得到3，5 -二氯_4_氨基-a -溴代苯乙酮。
[0202] 3、稳定同位素标记1_(4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D6的制备
[0203] 将步骤2得到的3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮和异丙胺-D6按摩尔比1:1.8混合 加入到反应器中，回流反应3小时，得到1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮-D6。
[0204] 4、稳定同位素标记克伦普罗-D6的制备
[0205] 将步骤3得到的1_(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮-D6和硼氢化钠按摩尔 比1:2混合后至于四氢呋喃中，0 °C反应4小时，得到克伦普罗-D6。
[0206] 实施例6
[0207] -种稳定同位素标记克伦普罗-D3制备方法，该方法包括以下步骤：
[0208] 1、3,5-二氯-4-氨基苯乙酮-〇3的制备
[0209] 将摩尔比1:1.3的2,6_二氯苯胺和乙酰氯-D3混合后，加入三氯甲烷和三氯化铁， 控温20 °C反应6小时，酸化后，抽滤、水洗得到3，5-二氯_4_氨基苯乙酮-D3。
[0210] 2、3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D2的制备
[0211] 将步骤1中得到的3，5-二氯-4-氨基苯乙酮-D3和NBS按摩尔比1: 2混合后，置于氘 代乙酸中控温55 °C反应4小时，得到3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D2。
[0212] 3、稳定同位素标记1 - (4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D2的制备
[0213] 将步骤2得到的3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮_D2和异丙胺按摩尔比1:2.4混合 加入到反应器中，室温反应5小时，得到1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮-D 2。
[0214] 4、稳定同位素标记克伦普罗-D3的制备
[0215] 将步骤3得到的1_(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮_D2和氘气按摩尔比1:3 混合后至于甲醇中，加入5%质量的钯碳，室温反应4小时，得到克伦普罗-D 3。
[0216] 实施例7
[0217] -种稳定同位素标记克伦普罗_他制备方法，该方法包括以下步骤：
[0218] 1、3,5_二氯-4-氨基苯乙酮_D5的制备
[0219] 将摩尔比1:1.6的2,6_二氯苯胺-D3和乙酰氯-D3混合后，加入三氯甲烷和三氯化 错，控温15 °C反应5小时，酸化后，抽滤、水洗得到3，5_二氣_4_氛基苯乙酬-D5。
[0220] 2、3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4的制备
[0221] 将步骤1中得到的3,5_二氯-4-氨基苯乙酮_D5和溴化铜按摩尔比1:2.5混合后，置 于氘代氯仿中控温40°C反应5小时，得到3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D 4。
[0222] 3、稳定同位素标记1_(4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D4的制备
[0223] 将步骤2得到的3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4和异丙胺按摩尔比1:2.1混合 加入到反应器中，回流反应3小时，得到1-(4_氨基_3,5_二氯)-2_异丙基氨基乙酮-D 4。
[0224] 4、稳定同位素标记克伦普罗_D5的制备
[0225] 将步骤3得到的1_(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮-D4和硼氘化钠按摩尔 比1:2混合后至于甲醇中，室温反应4小时，得到克伦普罗_D 5。
[0226] 实施例8
[0227] -种稳定同位素标记克伦普罗-D4制备方法，该方法包括以下步骤：
[0228] u，5-二氯-4-氨基苯乙酮-D5的制备
[0229] 将摩尔比1:1.2的2,6_二氯苯胺-D3和乙酰氯-D3混合后，加入二氯甲烷和三氟化 硼，控温10 °C反应6小时，酸化后，抽滤、水洗得到3，5-二氯_4_氨基苯乙酮-D5。
[0230] 2、3，5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4的制备
[0231] 将步骤1中得到的3,5_二氯-4-氨基苯乙酮_他和液溴按摩尔比1:1.5混合后，置于 氖代氯仿中控温30°C反应3小时，得到3,5-二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4。
[0232] 3、稳定同位素标记1_(4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D4的制备
[0233] 将步骤2得到的3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮-D4和异丙胺按摩尔比1:3混合加 入到反应器中，室温反应8小时，得到1_(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮-D 4。
[0234] 4、稳定同位素标记克伦普罗-D4的制备
[0235] 将步骤3得到的1_(4_氛基_3，5_二氣)_2_异丙基氛基乙酬-D4和氛化错裡按摩尔 比1:1.5混合后至于四氢呋喃中，室温反应2小时，得到克伦普罗-D 4。
[0236] 实施例9
[0237] 1、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0238]将氘标记2,6_二氯苯胺和氘代乙酰氯在催化剂作用下反应，摩尔比为1:1，反应温 度为-20°C。反应时间为4小时，催化剂为三氯化铝；
[0239] 2、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备
[0240] 将氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮和溴化试剂反应，在液相环境中合成，反应时间 为7小时，摩尔比为1:1，反应温度为-15 °C，溴化试剂为液溴，液相环境为氘代氯仿。
[0241 ] 3、稳定同位素氖标记1 - (4_氨基_3，5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮的制备
[0242] 将氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮和氘标记异丙胺反应，反应时间为6小 时，摩尔比为1:1，反应温度为-10°c。
[0243] 4、稳定同位素氘标记克伦普罗的制备
[0244] 将氘标记1-(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮和还原剂反应，反应时间为1 小时，摩尔比为1:1，反应温度为-20°C，还原剂为硼氘化钠。
[0245] 实施例10
[0246] 1、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0247]将氘标记2,6_二氯苯胺和氘代乙酰氯在催化剂作用下反应，优选的摩尔比为1:3， 优选的反应温度为50°C。反应时间为5小时，催化剂为三氟化硼。
[0248] 2、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备 [0249]将氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮和溴化试剂反应，在液相环境中合成，反应时间 为2小时，优选的摩尔比为1:4,优选的反应温度为70°C，溴化试剂为溴化铜，液相环境为氘 代二氯甲烷。
[0250 ] 3、稳定同位素氖标记1 - (4_氨基_3，5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮的制备
[0251] 将氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮和氘标记异丙胺反应，反应时间为4小 时，优选的摩尔比为1:4，优选的反应温度为50 °C。
[0252] 4、稳定同位素氘标记克伦普罗的制备
[0253] 将氘标记1-(4_氨基-3，5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮和还原剂反应，反应时间为2 小时，优选的摩尔比为1:3，优选的反应温度为30°C，还原剂为氖化铝锂。
[0254] 实施例11
[0255] 1、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮的制备
[0256]将氘标记2,6_二氯苯胺和氘代乙酰氯在催化剂作用下反应，优选的摩尔比为1:2， 反应温度为20°C。反应时间为3小时，催化剂为二氯化锌；
[0257] 2、稳定同位素氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮的制备
[0258] 将氘标记3,5_二氯-4-氨基苯乙酮和溴化试剂反应，在液相环境中合成，反应时间 为3小时，摩尔比为1:3,优选的反应温度为40°C。溴化试剂为NBS，液相环境氘代乙酸。
[0259] 3、稳定同位素氘标记1_(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮的制备
[0260]将氘标记3,5_二氯-4-氨基-a-溴代苯乙酮和氘标记异丙胺反应，反应时间为5小 时，优选的摩尔比为1:3，优选的反应温度为30 °C。
[0261] 4、稳定同位素氘标记克伦普罗的制备
[0262] 将氘标记1-(4_氨基_3,5_二氯)_2_异丙基氨基乙酮和还原剂反应，反应时间为1 小时，摩尔比为1:2,反应温度为20°C，还原剂为氖化铝锂。
【主权项】
1. 一种稳定同位素标记克伦普罗化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下： a、b、c、d、e、f、g分别为：a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = H，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D; a = D，b = D，c = D，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3H; a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3D，g = 3H; a = D，b = D，c = D，d = 2H，e = H，f = 3H，g = 3D; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = D，b = D，c = H，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = D，b = H，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H; a = D，b = H，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3D，g = 3H; a = H，b = D，c = D，d = 2H，e = D，f = 3H，g = 3D; a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = D，c = H，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = D，d = 2D，e = H，f = 3H，g = 3D; a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3D，g = 3H; a = H，b = H，c = H，d = 2D，e = D，f = 3H，g = 3D; a二H，b二H，c 二H，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二D，c二D，d 二2H，e二D，f 二3D，g二3H; a二D，b 二D，c二D，d 二2H，e二D，f 二3H，g二3D; a二D，b二D，c 二H，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3H; a二D，b二D，c 二H，d二 2D，e 二H，f 二 3H，g二 3D; a二D，b二H，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3H; a二D，b二H，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3H，g二 3D; a二D，b 二H，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二D，b 二H，c二H，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二D，b二H，c 二H，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3H; a二H，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3H，g二 3D; a二H，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二H，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二H，b二D，c 二H，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二H，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二H，b二H，c 二D，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二H，c二H，d 二細，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3H; a二D，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3H，g二 3D; a二D，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二D，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二D，b二D，c 二H，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二D，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二D，b二H，c 二D，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二H，c二H，d 二細，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二H，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二H，b二D，c 二D，d二細，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二D，c二H，d 二細，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b 二H，c二D，d 二細，e二D，f 二3D，g二3D; a二Η，b二Η，c 二Η，d二 2D，Θ 二Η，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3H; a二D，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3H，g二3D; a二D，b二D，c 二D，d二 2H，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二D，c二H，d 二2H，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b 二H，c二D，d 二2H，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b二H，c 二H，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二D，c二D，d 二2H，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b二D，c 二H，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b二H，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二H，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b 二D，c二D，d 二2H，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b二D，c 二H，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b二H，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二H，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二H，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b二D，c 二D，d二 2D，e 二H，f 二 3D，g二 3D; a二D，b 二D，c二H，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b 二H，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二H，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D; a二D，b 二D，c二D，d 二2D，e二D，f 二3D，g二3D;2. -种如权利要求1所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于， 该方法包括W下步骤： (1) W稳定同位素标记2,6-二氯苯胺为原料，经付克酷基化反应生成稳定同位素标记 3,5-二氯-4-氨基苯乙酬； (2) 稳定同位素标记3,5-二氯-4-氨基苯乙酬经漠化得到稳定同位素标记3,5-二氯-4- 氨基-α-漠代苯乙酬. (3) 稳定同位素标记3,5-二氯-4-氨基-α-漠代苯乙酬再和异丙胺反应得到稳定同位素 标记1-(4-氨基-3,5-二氯)-2-异丙基氨基乙酬； (4) 稳定同位素标记1-(4-氨基-3,5-二氯)-2-异丙基氨基乙酬再和还原剂反应生成稳 定同位素标记克伦普罗。3. 根据权利要求2所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，所 述的稳定同位素为稳定同位素気。4. 根据权利要求3所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，稳 定同位素気标记3,5-二氯-4-氨基苯乙酬由摩尔比为1:1~1:10的気标记2,6-二氯苯胺和 気代乙酷氯在催化剂作用下合成，反应溫度为-50.1~100°C，反应时间为0.1~24小时，优 选由摩尔比为1:1~1:3的気标记2,6-二氯苯胺和気代乙酷氯在催化剂作用下合成，反应溫 度为-20.1~50°C，反应时间为0.1小时。5. 根据权利要求4所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，所 述的催化剂选自Ξ氯化侣、Ξ氣化棚、二氯化锋或Ξ氯化铁的一种或多种混合物。6. 根据权利要求3所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，稳 定同位素気标记3,5-二氯-4-氨基-α-漠代苯乙酬由摩尔比为1:1~1:10的気标记3,5-二 氯-4-氨基苯乙酬和漠化试剂反应，在液相环境中合成，反应溫度为-50.1~200°C，反应时 间为0.1~24小时，优选由摩尔比为1:1~1:4的気标记3,5-二氯-4-氨基苯乙酬和漠化试剂 反应，在液相环境中合成，反应溫度为-15~70°C，反应时间为0.1~8小时。7. 根据权利要求6所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，所 述的漠化试剂选自液漠、漠化铜或NBS的一种或多种混合物； 所述的液相环境为気代氯仿、気代二氯甲烧、気代乙酸、気代DMSO的一种或多种混合 物。8. 根据权利要求3所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，稳 定同位素気标记1-(4-氨基-3,5-二氯)-2-异丙基氨基乙酬由摩尔比为1:1~1:10的気标记 3，5-二氯-4-氨基-α-漠代苯乙酬和気标记异丙胺反应合成，反应溫度为-50.1~200°C，反 应时间为0.1~24小时，优选由摩尔比为1:1~1:4的気标记3,5-二氯-4-氨基-α-漠代苯乙 酬和気标记异丙胺反应合成，反应溫度为-10.1~50°C，反应时间为0.1~8小时。9. 根据权利要求3所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于，稳 定同位素気标记克伦普罗由摩尔比为1:1~1:10的気标记1-(4-氨基-3,5-二氯)-2-异丙基 氨基乙酬和还原剂反应合成，反应溫度为-50.1~200°C，反应时间为0.1~24小时，优选由 摩尔比为1:1~1:3的気标记1-(4-氨基-3,5-二氯)-2-异丙基氨基乙酬和还原剂反应合成， 反应溫度为-20.1~30°C，反应时间为0.1~8小时。10. 根据权利要求9所述的稳定同位素标记克伦普罗化合物的合成方法，其特征在于， 所述的还原剂选自棚気化钢、気化侣裡或気气的一种或几种混合物。
【文档编号】C07C213/00GK105968021SQ201610318511
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】徐仲杰, 罗勇, 孙凯, 杨维成, 孙雯, 李美华, 涂亚辉, 钟佳琪, 方超
【申请人】上海化工研究院