2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明涉及化学结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮或其混合物：其中，R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、卤代C1～C2烷基；X、Y或Z选自：CH或N；X1～X5选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR，其中R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【专利说明】
2- [5-(氮唑-1 -基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉 酮及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚 氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感 染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在 危险因素，并会严重地威胁人类健康。20世纪人类曾发生过4次流感大流行：1918年到 1919年的"西班牙流感" (H^亚型）、1957年到1958年的"亚洲流感" (H 2N2亚型）、1968年 到1969年的"香港流感" (H3N2亚型）和1977年的"俄罗斯流感" (H M亚型）。禽流感病毒 含有两个表面蛋白：血凝素（HA)和神经氨酸酶（NA)，根据这两个蛋白抗原性的不同，可将 禽流感病毒分为16个HA亚型（氏~H 16)和9个NA亚型（&~N 9)。至今发现能直接感染 人的禽流感病毒亚型有：H5N" H7N" H7N2、H7N3、H7N 7、H9N2、屮队和H 10NS亚型。其中，高致病性 H5Ni亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，2003年7月之后，H 5Ni禽流感疫情呈 现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死 亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H 7N7型禽流感并波及整个欧洲， 人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西 哥暴发人感染H&型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日 发布的甲型流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大 流感[曾祥兴，李康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，H&型病毒包 含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感 病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染 H 7N9禽流感病例，截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H 7N9禽流感确诊494人，死 亡221人。因此对抗禽流感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部门日益关 注和积极着手解决的重大问题之一。
[0003] 禽流感病毒是一种含有包膜蛋白的病毒，其基因组是包含有8节段的单股负 链RNA，可编码多种病毒蛋白：病毒表面蛋白（血凝素HA，神经氨酸酶NA)、基质蛋白 (Ml，M2)核蛋白（NP)、非结构蛋白（NS1，NS2)、RNA聚合酶P蛋白复合体PA，PB1，PB2) [CN101990534A]。HA是一种介导病毒对靶细胞的结合和病毒基因组进入靶细胞的凝集素。 NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基，从感染细胞释放子代病毒。NA还 可通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中 释放，引起或加重流感症状[CN103755697A]。此外，NA在流感病毒的变异过程中具有相对 保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的靶标。因此，以NA为作用靶标，通过抑制 NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗禽流感病毒的第一线药物，代表药物 有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir应用广泛。但已 有研究发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。
[0004] 2010年，Mohan等设计并合成了一类含有三氮唑结构的Oseltamivir类似物，体外 酶抑制剂活性测试筛选出一个对NAs (N1)具有较高活性和选择性的抑制剂A[Mohan S. et al，J. Med. Chem. 2010, 53 (20) ,7377-7391]。谢元超以L-羟脯氨酸的吡咯烷为基本母核， 设计合成出一类含有三氮唑的化合物B显示有较好的NA抑制活性[谢元超。山东大学， 2014。]。
[0006] 噻唑类和噻唑啉酮类化合物具有抗流感病毒活性：中国发明专利[ZL 200810152537. 4, 2010. 12. 22 授权，ZL 201010223400. 0, 2012. 07. 25 授权]报道了系 列具有抗流感病毒活性的噻唑衍生物和取代噻唑巯乙酰胺类衍生物；中国发明专利[CN 103830233 A，2014. 06. 04 公开，CN 103705511 A，2014. 04. 09 公开]描述了 5-(1，2,4_ 三 唑-1-基）-2-苯乙酰氨基噻唑和N-[5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]脂肪酰胺的抗 流感活性；中国发明专利[CN 103755697 A，2014. 04. 30公开，CN 103739599 A，2014. 04. 23 公开]报道了 3- [ [2- (2-苄亚氨基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (1H)-酮和3- [ [2- (2-苄 亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制备与抗流感活性；此外，中国专利[CN 103648282 A，2014. 03. 19 公开，CN101990534 A，2008. 10. 3 公开]还报道了噻唑类化合物 在预防和治疗病毒感染方面的用途。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供化学结构式I、II、111或IV所示的2-[5_(氮唑-1-基）噻 唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮或其混合物：
[0008]
[0009] 其中，R1选自：氢、（^~(：2烷基、（：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯 代C 2烷基、溴代C广C 2烷基或碘代C广C 2烷基；X、Y或Z选自：CH或N ;X \X5选自： 氢、（；~C 2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、 硝基、氨基或NHC0R;X 2、X4选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基 或NHCOR ;X3选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R ;其中 R选自：氢、C 2烷基、C 3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0010] I式所示的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮 为（2E，5Z)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；II式所示 的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为（2Z，5Z)-2-[5-(氮 唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；III式所示的2-[5-(氮唑-1-基） 噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮为（2E，5E)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨 基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮；IV式所示的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基 噻唑啉-4-酮为（2Z, 5E)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮。
[0011] 本发明提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选 自下列合物：
[0012]
[0013] 其中，R1选自：氢、烷基、(：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代 (；~C 2烷基、溴代C C 2烷基或碘代C C 2烷基；X \ X5选自：氢、C C 2烷基、C 3~C 4 直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X2、X4 选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R;X3选自：氟、氯、 溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R ;其中R选自：氢、(；~C 2烷基、 C3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0014] 本发明提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选 自下列合物：
[0016] 其中，R1选自：氢、烷基、(：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代 (；~C 2烷基、溴代C C 2烷基或碘代C C 2烷基；X \ X5选自：氢、C C 2烷基、C 3~C 4 直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X2、X4 选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X3选自：氟、氯、 溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;其中R选自：氢、(；~C 2烷基、 C3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0017] 本发明提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选 自下列合物：
[0019] 其中，R1选自：氢、烷基、(：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代 (；~C 2烷基、溴代C C 2烷基或碘代C C 2烷基；X \ X5选自：氢、C C 2烷基、C 3~C 4 直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X2、X4 选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R;X3选自：氟、氯、 溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R ;其中R选自：氢、(；~C 2烷基、 C3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0020] 本发明提供的2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选 自下列合物：
其中，R1 选自：氢、Ci~C2烷基、（：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代烷基、溴 代Ci~C 2烷基或碘代C C 2烷基；X i、X5选自：氢、C C 2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、 氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R;X2、X4选自：氟、氯、溴、 碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X3选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲 氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHCOR ;其中R选自：氢、（；~C 2烷基、C 3~C 4直链或 C3~C4支链烷基。
[0022] 本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑 啉-4-酮选自下列化合物：
[0024] 其中，R1选自：氢、烷基、（：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯 代C 2烷基、溴代C广C 2烷基或碘代C广C 2烷基；X、Y或Z选自：CH或N ;n选自：1、 2 或 3 ;(順2)"选自：2-NH 2、3-NH2、4-NH2、2, 4-(NH2)2、2, 5-(NH2)2、2, 6-(NH2)2、3, 4-(NH2)2、 3, 5- (NH2) 2、2, 3, 4- (NH2) 3或 2, 3, 5- (NH 2) 3。
[0025] 本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑 啉-4-酮选自下列化合物：
[0027] 其中，R1选自：氢、烷基、(：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代 C 2烷基、溴代C广C 2烷基或碘代C广C 2烷基；X、Y或Z选自：CH或N ;n选自：1、2或 3 ; (NHC0R)n选自：2-NHC0R、3-NHC0R、4-NHC0R、2, 4-(NHC0R) 2、2, 5-(NHC0R)2、2, 6-(NHC0R)2、 3, 4-(NHC0R)2、3, 5-(NHC0R)2、2, 3, 4-(NHC0R)3或 2, 3, 5-(NHC0R) 3。
[0028] 本发明的目的在于提供的结构式I所示的2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨 基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮选自：2_ {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基] 亚氨基}-5_(2_氟亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}-5-(3_氟亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三 唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2_氯亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1， 2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(3-氯亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4-叔丁 基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-氯亚苄基）噻唑啉-4-酮、 2_ {[4-叔丁基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-溴亚苄基）噻 唑啉-4-酮、2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (3-溴 亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚 氨基} -5- (4-溴亚苄基）噻唑啉-4-酮、5-亚苄基-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三 唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基） 噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2_甲基亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2， 4_三唑_卜基）噻唑_2_基]亚氨基；|_5_(3-甲基亚苄基）噻唑啉_ 4_酮、2_{[4_叔丁 基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-甲基亚苄基）噻唑啉-4-酮、 2_ {[4-叔丁基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-甲氧基亚苄基） 噻唑啉-4-酮、2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (3-甲 氧基亚苄基）噻唑啉-4-酮、2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚 氨基} -5- (3-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮、2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}-5-(4-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮、5-(3-氨基亚苄基）-2-{[4-叔 丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、5-(4_氨基亚苄 基）-2-{[4_叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮、 5-(3-乙酰氨基亚苄基）-2-{[4-叔丁基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}噻唑啉-4-酮或5- (4-乙酰氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基） 噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮。
[0029] 本发明的目的在于提供的2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑 啉-4-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0031] 式中，R1选自：氢、烷基、(：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯代 (： 1~(：2烷基、溴代(：1~(：2烷基或碘代(： 1~(：2烷基3、￥或2选自：01或~3135选自 ：氢、 Ci~C 2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基或硝 基；X2、X4选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基或硝基；X 3选自：氟、氯、溴、 碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基或硝基。
[0032] 本发明的目的在于提供5_(氨基亚苄基）-2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨 基]噻唑啉-4-酮和5-(乙酰氨基亚苄基）-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]噻唑 啉-4-酮的制备方法，其特征在于它们的制备反应如下 ：
[0034] 式中，R选自：氢、烷基、C3~C4直链或C3~C 4支链烷基；R1选自：氢、Ci~ c2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氟代C C 2烷基、氯代C C 2烷基、溴代C C 2烷基或 碘代 Ci~C2 烷基；X、Y 或 Z 选自：CH 或 N ;n 选自 1、2 或 3 ;(N02)n 选自：2-N02、3-N02、4-N02、 2, 4-(N02)2、2, 5-(N02)2、2, 6-(N02)2、3, 4-(N02)2、3, 5-(N02)2、2, 3, 4-(N02)3或 2, 3, 5-(N0 2)3; (NH2)n选自：2-NH 2、3-NH2、4-NH2、2, 4-(NH2)2、2, 5-(NH2)2、2, 6-(NH2)2、3, 4-(NH2)2、 3, 5- (NH2) 2、2, 3, 4- (NH2) 3或 2, 3, 5- (NH 2) 3; (NHCOR) "选自：2-NHC0R、3-NHC0R、4_NHC0R、 2, 4-(NHC0R)2、2, 5-(NHC0R)2、2, 6-(NH⑶R)2、3, 4-(NHC0R)2、3, 5-(NH⑶R)2、2, 3, 4-(NHC0R)3 或 2, 3, 5-(NHC0R)3。
[0035] 本发明的目的在于提供的2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻 唑啉-4-酮具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性，在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应 用。
[0036] 本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0037] 发明了 2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮具有流感 病毒神经氨酸酶抑制活性。
【具体实施方式】
[0038] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0039] (2E，5E)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮（III) 的制备方法如实施例1~24所述。
[0040]
[0041] 实施例1
[0042] 2-{[4-叔丁基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮 (2)的制备
[0044] 11. 25g(50mmol)4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，100mL 二氯 甲烧，搅拌溶解，加入6. 90g(50mmol)无水碳酸钾，常温搅拌30min，滴加4. 0ml (50mmol)氯 乙酰氯，常温反应2. 5h。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，脱溶，乙醇重结晶得13. 50g白色固体1，收率93%，m. p. 130~133°C。
[0045] 10. 25g(34mmol)化合物1，4. 95g(34mmol)硫氰酸钾，100ml乙醇溶解，加热回流反 应5. Oh。冷却，析出固体，抽滤，干燥得9. 50g淡黄色固体2,收率86%，m.p. 182~185°C。 1H NMR(CDC13,400MHz) S : 1. 19(s，9H，3XCH3)，3. 90(s，2H，CH2)，8. 11 (s，1H，C2H2N33-H)， 8. 28 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 01 (s，1H，NH)。
[0046] 实施例2
[0047] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (3-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0048]
[0049] 35ml乙酸溶解0? 65g乙酸钠配制pH = 4~5的缓冲溶液，加入2. Ommol中间体 2和4. Ommol 3-硝基苯甲醛，加热回流反应10h。冷却，水洗，过滤，乙醇重结晶得黄色固 体（2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(3_ 硝 基亚苄基）噻唑啉-4-酮，收率 80%，m.p.258 ~260°C。虫 NMR(CDC13,400MHz) S :1.22， 1. 29(s，9H，3XCH3) ,7. 67 ~7. 74(m，1H，C6H4) ,7. 85 ~7. 92(m，2H，C6H4, = CH)，8. 13(s，1H， C2H2N33-H)，8. 30 ~8. 32 (m，2H，C6H4)，8. 42,8. 55 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 07 (s，1H，NH)。
[0050] 实施例3
[0051] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (4-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0052]
[0053] 操作方法同实施例2,化合物2与4-硝基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (4-硝基亚 苄基）噻唑啉-4-酮，收率82%，m.p. 272 ~273°CZH NMR(CDC13,400MHz) S :1. 22，1. 26(s， 9H，3XCH3)，7.70 ~7.76(m，2H，C6H4)，7.83,7.91(s，lH，= CH)，8.13(s，1H，C2H2N33-H)， 8. 30 (s，1H，C2H2N35-H)，8. 34 ~8. 38 (m，2H，C6H4)，12. 09 (s，1H，NH)。
[0054] 实施例4
[0055] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (2-氟亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0056]
[0057] 操作方法同实施例2,化合物2与2-
氟基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (2-氟亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率70%，111.口.254 ~2561：。111匪1?(〇0(：13,4001抱）8:1.19，1.24(8， 9H，3XCH 3)，7. 17 ~7. 22(m，1H，C6H4)，7. 29(d，J = 7. 9Hz，1H，C6H4)，7. 43 ~7. 47(m，1H， C6H4)，7. 59 ~7. 65 (m，1H，C6H4)，8. 08 (s，1H， = CH)，8. 14 (s，1H，C2H2N33_H)，8. 33 (s，1H， C2H2N35-H)，12.01(s，1H，NH)。
[0058] 实施例5
[0059] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (3-氟亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0060]
[0061] 操作方法同实施例2,化合物2与3-氟基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (3-氟亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 81%，m.p. 203 ~205°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 22，1. 27(s， 9H，3XCH3)，7. 16(t，J = 8. 1Hz，1H，C6H4)，7. 30 ~7. 39(m，2H，C6H4)，7. 45 ~7. 50(m，1H， C6H4)，7. 78, 7. 85 (s，1H，= CH)，8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 31 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 01 (s，1H， NH) 〇
[0062] 实施例6
[0063] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (2-氯亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0064]
[0065] 操作方法同实施例2,化合物2与2-氯基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5￡)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-氯亚 苄基）噻唑啉-4-酮，收率67%，111.口.286 ~2881：。111匪1?(〇0(：13,4001抱）8:1.22(8,911， 3XCH 3) ,7. 38 ~7. 40(m，2H，C6H4) ,7. 51 ~7. 53(m，1H，C6H4)，7. 64(s，1H，C6H4)，8. 14(s，1H， C2H2N33-H)，8. 21 (s，1H，= CH)，8. 32 (s，1H，C2H2N35-H)。
[0066] 实施例7
[0067] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (3-氯亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0068]
[0069] 操作方法同实施例2,化合物2与3-氯基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (3-氯亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 73%，m.p. 240 ~242°C。巾 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 22，1. 27(s， 9H，3 X CH3)，7. 42 ~7. 46 (m，3H，C6H4)，7.53,7.64(s，lH，C6H 4)，7.75,7.82(s，lH，=CH)， 8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 30 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 03 (s，1H，NH)。
[0070] 实施例8
[0071] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (4-氯亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0072]
[0073] 操作方法同实施例2,化合物2与4-氯基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5￡)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-氯亚 苄基）噻唑啉-4-酮，收率 73%，m.p. 260 ~262°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 25(s，9H， 3 X CH3)，7. 47 ~7. 52 (m，4H，C6H4)，7. 78，7. 84 (s，1H，= CH)，8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 30 (s， 1H，C2H2N35-H)，12. 01 (s，1H，NH)。
[0074] 实施例9
[0075] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (2-溴亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0076]
[0077] 操作方法同实施例2,化合物2与2-溴基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (2-溴亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 81%，m.p. 285 ~287°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 19，1. 21(s， 9H，3 X CH3)，7. 28 ~7. 32 (m，1H，C6H4)，7. 42 ~7. 47 (m，1H，C6H4)，7. 65 ~7. 67 (m，1H，C6H4)， 7. 72(dd，J = 8. 0,1. 0Hz，1H，C6H4)，8. 12(s，1H，= CH)，8. 13(s，1H，C2H2N33-H)，8. 31(s，1H， C2H2N35-H) 〇
[0078] 实施例10
[0079] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (3-溴亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0080]
[0081] 操作方法同实施例2,化合物2与3-溴基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (3-溴亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 82%，m.p. 251 ~253°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 22，1. 27(s， 9H,3XCH3) ,7. 37(t, J = 7. 7Hz, 1H,C6H4) ,7. 50(d, J = 7. 7Hz, 1H,C6H4) ,7. 58(d, J = 7. 9Hz, 1H，C6H4)，7. 69 ~7. 74 (s，1H，C6H4)，7. 81 (s，1H，= CH)，8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 30 (s，1H， C2H2N35-H)，12. 03(s，1H，NH)。
[0082] 实施例11
[0083] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基} -5- (4-溴亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0084]
[0085] 操作方法同实施例2,化合物2与4-溴基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2E，5E) -2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基} -5- (4-溴亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 81%，m.p. 268 ~270°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 22, 1. 25(s， 9H，3XCH3)，7. 44(dd，J = 17. 8,8. 0Hz，2H，C6H4)，7. 67(dd，J = 21. 4,8. 4Hz，2H，C6H4)，7. 75， 7. 82 (m，1H，= CH)，8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 30 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 05 (s，1H，NH)。
[0086] 实施例12
[0087] (2￡，5￡)-5-亚苄基-2-{[4-叔丁基-5_(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚 氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0088]
[0089] 操作方法同实施例2,化合物2与苯甲醛，反应10h，得到黄色固体（2E，5E)-5_亚 苄基-2-{[4-叔丁基-5-(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮，收 率75%，111.口.225 ~227。〇。111匪1?(〇)(：13,4001抱）8:1.24(8，冊，3\〇1 3)，7.44~7.53(111， 3H, C6H4) ,7. 59 (d, J = 7. 2Hz,2H, C6H4), 7. 87 (s, 1H, = CH) ,8. 14 (s, 1H, C2H2N33-H), 8. 32 (s, 1H，C2H2N35-H)。
[0090] 实施例13
[0091] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}-5-(2-甲基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0092]
[0093] 操作方法同实施例2,化合物2与2-甲基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5已)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-甲基亚 苄基）噻唑啉-4-酮，收率60%，111.口.260 ~2621：。111匪1?(〇0(：13,4001抱）8:1.22(8,911， 3 X CH3)，2. 48 (s，3H，CH3)，7. 29 ~7. 37 (m，3H，C6H4)，7. 52 ~7. 60 (m，1H，C6H4)，8. 07 (s，1H， =CH)，8. 12 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 30 (s，1H，C2H2N35-H)。
[0094] 实施例14
[0095] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}-5-(3-甲基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0096]
[0097] 操作方法同实施例2,化合物2与3-甲基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5已)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(3-甲基亚 苄基）噻唑啉-4-酮，收率 66%，m.p. 241 ~243°C。4 NMR(CDC13,400MHz) S :L 26(s，9H， 3 X CH3)，2. 42 (s，3H，CH3)，7. 28 ~7. 39 (m，3H，C6H4)，7. 44 ~7. 70 (m，1H，C6H4)，7. 82 (s，1H， =CH)，8. 13 (s，1H，C2H2N33-H)，8. 31 (s，1H，C2H2N35-H)。
[0098] 实施例15
[0099] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}-5-(4-甲基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0100]
[0101] 操作方法同实施例2,化合物2与4-甲基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5已)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(4-甲基 亚苄基）噻唑啉-4-酮，收率 62%，m.p.245 ~247°C。巾 NMR(CDC13,400MHz) S :1.25(s， 9H,3XCH3),2. 43(s,3H, CH3),7. 31(d, J = 7. 9Hz,2H, C6H4), 7. 49 (d, J = 7. 9Hz,2H, C6H4), 7. 84 (s, 1H, = CH)，8. 14 (s, 1H, C2H2N33-H)，8. 32 (s, 1H, C2H2N35-H)。
[0102] 实施例16
[0103] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}-5-(2-甲氧基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0104]
[0105] 操作方法同实施例2,化合物2与2-甲氧基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5已)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(2-甲氧基 亚苄基）噻唑啉-4-酮，收率 77%，m.p.251 ~253°C。虫 NMR(CDC13,400MHz) S :1.23(s， 9H，3XCH3)，3. 93(s，3H，0CH3)，6. 97(d，J = 8. 3Hz，1H，C6H4)，7. 07(t，J = 7. 5Hz，1H，C6H4)， 7. 42 ~7. 46 (m，1H，C6H4)，7. 55 (s，1H，C6H4)，8. 13 (s，1H，= CH)，8. 24 (s，1H，C2H2N33_H)， 8.31(s，1H，C 2H2N35-H)。
[0106] 实施例17
[0107] (2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨 基}-5-(3-甲氧基亚苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0108]
[0109] 操作方法同实施例2,化合物2与3-甲氧基苯甲醛，反应10h，得到黄色固体 (2￡，5已)-2-{[4-叔丁基-5-(111-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(3-甲氧基 亚苄基）噻唑啉-4-酮，收率 74%，m.p.220 ~222°C。虫 NMR(CDC13,400MHz) S :1.24(s， 9H，3XCH3)，3.87(s，3H，0CH3)，7.01(dd，J = 8.2,2.1Hz，1H，C6H4)，7.07 ~7.20(m，2H， C6H4) ,7. 41 (t, J = 7. 8Hz, 1H, C6H4), 7. 83 (s, 1H, = CH) ,8. 13 (s, 1H, C2H2N33-H), 8. 30 (s, 1H, C2H2N35-H)，11. 99(s，1H，NH)。
[0110] 实施例18
[0111] (2E，5E)-5-(3-氨基亚苄基）-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0113] 10ml 二氯甲烷和 10ml 乙酸溶解 1. Ommol 原料（2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1， 2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}-5-(3-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮，加入适量铁 粉和lml水，常温搅拌反应5h。过滤，水洗，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥，脱溶得黄色固体（2E，5E)-5-(3-氨基亚苄基）-2-{[4-叔丁基-5-(1H-1， 2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮，收率81%，1114.224~2261：。111 NMR(DMS0,400MHz) 8 ： 1. 18 (s, 9H, 3 X CH3), 5. 49 (s, 2H, NH2),6. 69(d, J = 7. 7Hz,lH, C6H4), 6. 81(d, J = 6. 4Hz,2H, C6H4) ,7. 18(t,J = 8. OHz, 1H, C6H4), 7. 57(s,lH, = CH),8. 29(s,lH, C2H2N33-H)，9. 03 (s，1H，C2H2N35-H)，12. 66 (s，1H，NH)。
[0114] 实施例19
[0115] (2E，5E)-5-(4-氨基亚苄基）-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0116]
[0117] 操作方法同实施例18,（2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}-5-(4_硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮为原料，反应5h，得到黄色固体 (2E，5E) -5- (4-氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基] 亚氨基}噻唑啉-4-酮，收率85%，111.口.210~2121：。 111匪1?(0150,4001抱）8:1.20(8， 9H,3XCH3) ,6. 16(s,2H, NH2) ,6. 67 (d, J = 7. 9Hz,2H, C6H4), 7. 39 (d, J = 7. 6Hz,2H, C6H4), 7. 58 (s, 1H, = CH)，8. 29 (s, 1H, C2H2N33-H)，9. 03 (s, 1H, C2H2N35-H)，12. 59 (s, 1H, NH)。
[0118] 实施例20
[0119] (2E，5E) -5- (3-乙酰氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0121] 10ml 乙酸溶解 0. 5mmol 原料（2E，5E)-5-(3-氨基亚苄基）-2-{[4_ 叔丁 基-5_(1H-1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮，滴加0.5mmol乙酰 氯，常温搅拌反应lh。水洗，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干 燥，脱溶得黄色固体（2E，5E) -5- (3-乙酰氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三 唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮，收率64%，m.p. 302~304°CZH NMR(DMS0， 400MHz) S :1. 16 (s，9H，3 XCH3)，2.05 (s，3H，C0CH3)，7.33 (d，J = 6. 1Hz，1H，C6H4)，7.44 (d， J = 6. 5Hz，2H，C6H4)，7. 70 (s，1H，= CH)，8. 20 (s，1H，C6H4)，8. 28 (s，1H，C2H2N33-H)，9. 02 (s， 1H，C2H2N35-H)，10. 12 (s，1H，NHAc)，12. 82 (s，1H，NH)。
[0122] 实施例21
[0123] (2E，5E) -5- (4-乙酰氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2,4-三唑-1-基）噻 唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0124]
[0125] 操作方法同实施例20,（2E，5E)-5-(4-氨基亚苄基）-2-{[4_叔丁基-5_(1H-1， 2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]亚氨基}噻唑啉-4-酮为原料，反应lh，得到黄色固体 (2E，5E) -5- (4-乙酰氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基] 亚氨基}噻唑啉-4-酮，收率68%，111.口.245 ~2471：。111匪1?(0150,4001抱）8:1.19(8， 9H,3XCH 3) ,2. 08(s,3H, C0CH3), 7. 62 (d, J = 8. 4Hz,2H, C6H4), 7. 69 (s, 1H, = CH), 7. 75 (d, J = 7. 7Hz,2H, C6H4) ,8. 29 (s, 1H, C2H2N33-H), 9. 02 (s, 1H, C2H2N35-H), 10. 28 (s, 1H, NHAc), 12. 79(s，1H，NH) 〇
[0126] 实施例22
[0127] 2-{[4-叔丁基-5-(1H-咪唑-1-基）噻唑-2-基]氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0129] 4. 4g(20mmol)4-叔丁基-5_(1H-咪唑-1-基）噻唑-2-胺，50mL 二氯甲烷，搅拌 溶解，加入2. 75g(50mmol)无水碳酸钾，常温搅拌30min，滴加1. 60ml (50mmol)氯乙酰氯，常 温反应2. 5h。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，脱溶，乙醇重结晶得4.4g白色固体3,收率82%，m.p. 175~177°C。
[0130] 0? 9g(3mmol)化合物7,0. 29g(3mmol)硫氰酸钾，20ml乙醇溶解，加热回流反 应5. Oh。冷却，析出固体，抽滤，干燥得0.8g粉色固体4,收率83 %，m.p. 241~243°C。 4 MMR(CDC13, 400MHz) S : 1.20 (s，9H，3 XCH3)，3.90 (s，2H，CH2)，7.09 (s，1H，C2H3N22-H)， 7. 19 (s，1H，C2H3N24-H)，7. 70 (s，1H，C2H3N25-H)，12. 08 (s，1H，NH)。
[0131] 实施例23
[0132] (2￡，5￡)-2-{[4-叔丁基-5-(111-咪唑-1-基）噻唑-2-基]氨基}-5-(3-硝基亚 苄基）噻唑啉-4-酮的制备
[0133]
[0134] 35ml乙酸溶解0. 65g乙酸钠配制pH = 4~5的缓冲溶液，加入2. Ommol中间体 4和4. Ommol 3-硝基苯甲醛，加热回流反应10h。冷却，水洗，过滤，乙醇重结晶得黄色固 体（2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5_(1H-咪唑-1-基）噻唑-2-基]氨基}-5-(3_硝基亚苄 基）噻唑啉-4-酮，收率 75%，m.p. 273 ~275°C。虫 NMR(CDC13,400MHz) S :1. 23，1. 30(s， 9H，3XCH3)，7. ll(s，lH，C2H3N22-H)，7. 19(s，lH，C2H3N24-H)，7.68 ~7.72(m，2H， = CH, C2H3N25-H)，7. 88(m，2H，C6H4)，8. 31(d，J = 8. 5Hz，1H，C6H4)，8. 56(s，1H，C6H4)，12. 13(s，1H， NH) 〇
[0135] 实施例24
[0136] (2E，5E) -5- (3-氨基亚苄基）-2- {[4-叔丁基-5- (1H-咪唑-1-基）噻唑-2-基] 氨基}噻唑啉-4-酮的制备
[0138] 10ml 二氯甲烷和 10ml 乙酸溶解 1. Ommol 原料（2E，5E)-2-{[4-叔丁基-5-(1H-咪 唑-1-基）噻唑-2-基]氨基}-5-(3-硝基亚苄基）噻唑啉-4-酮，加入适量铁粉和lml 水，常温搅拌反应5h。过滤，水洗，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，无水硫 酸钠干燥，脱溶得还原产物：黄色固体黄色固体（2E，5E)-5-(3-氨基亚苄基）-2-{[4-叔丁 基-5_(1H-咪唑-1-基）噻唑-2-基]氨基}噻唑啉-4-酮，收率82%，m.p.223 ~ 225°C。 4 NMR(DMS0,400MHz)S:1.21(s，9H，3XCH3)，5.43(s，2H，NH2)，6.68(d，J = 7.7Hz，lH， C6H4)，6. 81 (s，2H，C2H3N22-H，C6H 4)，7. 15 ~7. 19 (m，2H，C2H3N24-H，C6H 4)，7. 44 ~7. 56 (m，2H， C2H3N25-H，C6H 4)，8. 00 (s，1H，= CH)，11. 98 (s，1H，NH)。
[0139] 按照实施例1~24所述的方法制备（2E，5Z)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨 基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮（1)、（22,52)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚 苄基噻唑啉-4-酮（II )和（2Z，5E)-2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻 唑啉-4-酮（IV )。
[0140]
[0141] 其中，R1选自：氢、（^~(：2烷基、（：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯 代Ci~C 2烷基、溴代C广C 2烷基或碘代C广C 2烷基；X、Y或Z选自：CH或N ;X i、X5选自： 氢、（；~C 2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、 硝基、氨基或NHC0R;X 2、X4选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基 或NHCOR ;X3选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R ;其中 R选自：氢、C 2烷基、C 3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0142] 实施例25
[0143] 2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮抗流感病毒神经 氨酸酶活性
[0144] 1.实验原理
[0145] 化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产 物在360nm照射激发下，可产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶活 性。酶均来自A/PR/8/34(HlNl)病毒毒株。
[0146] 2.实验方法
[0147] 在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神经氨酸酶NA悬浮于反应缓冲液中 (pH6. 5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37°C孵育40分钟后，加反应终止液终止反 应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。根据荧光强 度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
[0148] 3.检测样品：2-[5_(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮 (I、II、III或IV)
[0149]
[0150] 其中，R1选自：氢、（^~(：2烷基、（：3~(：4直链或支链烷基、氟代烷基、氯 代C 2烷基、溴代C广C 2烷基或碘代C广C 2烷基；X、Y或Z选自：CH或N ;X \X5选自： 氢、（；~C 2烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、 硝基、氨基或NHC0R;X 2、X4选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基 或NHCOR ;X3选自：氟、氯、溴、碘、羟基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基或NHC0R ;其中 R选自：氢、C 2烷基、C 3~C 4直链或C 3~C 4支链烷基。
[0151] 4.活性结果
[0152] 优选化合物在反应系统中检测浓度40.0 il g/mL时对神经氨酸酶的抑制率及其 IC5。值列入下表1 :
[0153] 表12-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮对神经氨酸 酶的抑制活性
[0154]
[0156] 2-[5-(氮唑-1-基）噻唑-2-亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮具有良好的抗流 感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
【主权项】
1. 化学结构式I、II、III或IV所示的2-[5-(氮哇-I-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基 喔哇晰-4-丽或其混合物：其中，Ri选自；氨、C 1~C 2烷基、C 3~C追链或支链烷基、氣代C 1~C 2烷基、氯代C 1~ Cz烷基、漠代C 1~C 2烷基或贿代C 1~C 2烷基；X、Y或Z选自；CH或N ;X i、X5选自；氨、C 1~ Cz烷基、C 3~C 4直链或支链烷基、氣、氯、漠、贿、居基、二甲氨基、甲氧基、己氧基、硝基、氨基 或NHCOR ;X2、X4选自；氣、氯、漠、贿、居基、二甲氨基、甲氧基、己氧基、硝基、氨基或NHCOR ;X3 选自：氣、氯、漠、贿、居基、二甲氨基、甲氧基、己氧基、硝基、氨基或NHCOR ;其中R选自；氨、 Cl~〇2烷基、Cs~C追链或Cs~〇4支链烷基；I式所示的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨 基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽为（2E，5Z)-2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基 喔哇晰-4-丽；II式所示的2- [5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 为（2Z，5Z)-2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽；III式所示 的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽为（2E，祀)-2-[5-(氮 哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽；IV式所示的2-[5-(氮哇-1-基） 喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽为（2Z，祀)-2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨 基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽。2. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 选自下列合物： 其中，R哺X I~X 5如权利要求1所述。3. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 选自下列合物：其中，R哺X 1~X 5如权利要求1所述。4. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 选自下列合物：其中，R哺X 1~X 5如权利要求1所述。5. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-I-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 选自下列合物： 其中，R哺X 1~X嘴权利要求1所述。6. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 选自下列化合物：其甲，K?、A、Y现Z观秋不l」罗巧iW还；WH2jn化目；户Nh2、3-lNH2、4-lNH2、Z，4-UNri2)2、 2, 5-(畑2) 2、2, 6-(畑2) 2、3, 4-(畑2) 2、3, 5-(畑2) 2、2, 3, 4-(畑2) 3或 2, 3, 5- (NH 2) 3。7. 权利要求1所述2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽选 自下列化合物：其中，Ri、X、Y或Z如权利要求1所述；n选自；1、2或3 ;(NHCOR)。选自；2-NHC0R、 3- NHC0R、4-NHC0R、2, 4-(NHC0R)2、2, 5-(NHC0R)2、2, 6-(NHC0R)2、3, 4-(NHC0R)2、 3, 5-(NHCOR) 2、2, 3, 4-(NHCOR) 3或 2, 3, S-(NHCOR) 3。8.权利要求1所示结构式I的2-[5-(氮哇-I-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇 晰-4-丽选自；2-{[4-叔了基-5-aH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(2-氣 亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨 基}-5-(3-氣亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔 哇-2-基]亚氨基}-5-(2-氯亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H 哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(3-氯亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基 2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(4-氯亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了 基-5-(1H-1，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(2-漠亚予基）喔哇晰-4-丽、 2-{[4-叔了基-5-(1H-1，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(3-漠亚予基）喔哇 晰-4-丽、2- {[4-叔了基-5- (IH-I，2,4- H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基} -5- (4-漠亚 予基）喔哇晰-4-丽、5-亚予基-2- {[4-叔了基-5- (IH-I，2,4- H哇-1-基）喔哇-2-基] 亚氨基}喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨 基}-5-(2-甲基亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔 哇-2-基]亚氨基}-5-(3-甲基亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2， 4- H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(4-甲基亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了 基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(2-甲氧基亚予基）喔哇晰-4-丽、 2-{[4-叔了基-5-(1H-1，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}-5-(3-甲氧基亚予基） 喔哇晰-4-丽、2- {[4-叔了基-5- (IH-I，2,4- H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基} -5- (3-硝 基亚予基）喔哇晰-4-丽、2-{[4-叔了基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨 基} -5- (4-硝基亚予基）喔哇晰-4-丽、5- (3-氨基亚予基）-2- {[4-叔了基-5- (1H-1，2， 4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}喔哇晰-4-丽、5-(4-氨基亚予基）-2-{[4-叔了 基-5-(lH-l，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}喔哇晰-4-丽、5-(3-己醜氨基亚 予基）-2-{[4-叔了基-5-(1H-1，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚氨基}喔哇晰-4-丽 或5-(4-己醜氨基亚予基）-2-{[4-叔了基-5-(1H-1，2,4-H哇-1-基）喔哇-2-基]亚 氨基}喔哇晰-4-丽。9. 权利要求1所述的2-[5-(氮哇-I-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基喔哇晰-4-丽 的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：式中，Rl、X、Y、Z、Xl~x5如权利要求l所述。 10. 5-(氨基亚予基）-2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]喔哇晰-4-丽和5-(己 醜氨基亚予基）-2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]喔哇晰-4-丽的制备方法，其特征 在于它们的制备反应如下：式中，Rl、X、Y、Z、Xl~x5如权利要求l所述；n选自l、2或3;(N0 2)。选自；2-N0 2、 3- N02、4-N02、2, 4-(N02)2、2, 5-(N02)2、2, 6-(N02)2、3, 4-(N02)2、3, 5-(N02)2、2, 3, 4-(N02)3 或 2,3,5-(N〇2)3;(NH2)n选自；2-NH 2、3-畑2、4-畑2、2, 4-(畑2)2、2, 5-(畑2)2、2, 6-(畑2)2、 3, 4-(畑2)2、3, 5-(畑2)2、2, 3, 4-(畑2)3或 2, 3, 5-(NH 2)3; (NHCOR) n选自：2-NHCOR、3-NHCOR、 4- NHC0R、2, 4- (NHCOR) 2、2, 5- (NHCOR) 2、2, 6- (NHCOR) 2、3, 4- (NHCOR) 2、3, 5- (NHCOR) 2、 2, 3, 4-(NHCOR) 3或 2, 3, S-(NHCOR) 3。11. 权利要求1~8中任一项所述2-[5-(氮哇-1-基）喔哇-2-亚氨基]-5-亚予基 喔哇晰-4-丽在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【文档编号】A61P31/16GK105985332SQ201510069095
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月10日
【发明人】叶姣, 颜晓维, 肖梦武, 胡艾希, 刘艾林, 连雯雯
【申请人】湖南大学