专利名称：一种医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法
技术领域：
本发明涉及了一种医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层及其制备方法。
背景技术：
钛及其合金由于具有良好的强度、韧性、硬度、生物相容性以及抗腐蚀能力被广 泛用于整形外科以及牙科的替代材料，但是其金属植入体的生物惰性和低生物活性限制 其应用。生物玻璃和生物陶瓷常由于具有较好的生物活性被用作第二代生物材料，但其 力学性能较差，难以满足人体的要求，因此对钛基板表面进行生物化学改性获得了很大 的关注。骨细胞在分子尺度上是由HA(羟基磷灰石)晶体和胶原纤维组成，HA能促进 骨整合因为HA与骨的结合强度大于钛与骨的结合，体外实验证明胶原能通过促进细胞 攀附的方式，富集了骨组织形成所需要的细胞和生长因素，能有效促进骨组织的生长， 因此在钛基板表面组装一层HA/胶原涂层能集合各种材料的优势(C. V. M. Rodrigues, P. Serricella, A. B. R. Linhares, R. M. Guerdes, R. Borojevic, M. A. Rossi，Μ. Ε. L Duarte, Μ. Farina, Biomaterials 24/27 (2003)4987. R. G. Lebaron, K.Α.Athanasiou, Tissue Engineering6/2 (2006) 85.C.V.Μ.Rodrigues，P. Serricella，Α.B.R.Linhares， Biomaterials 24/27(2003)4987. S. D. Miao，W. J. Weng，Z. L. Li，K. Cheng，P. Y. Du，G. Shen, G. R. Han, Journal of Materials Science-Materials in Medicine 20/1 (2009) 13)。近 年来，电化学沉积法对钛基板表面改性以其简便高效得到了很广的应用。如中国专利 CN1316274采用电解沉积的方法在金属表面制备HA涂层，中国专利CN1740400A采用电解沉 积的方法在金属表面制备纳米有序钙磷化合物/胶原复合涂层。电化学沉积过程涉及了多 相的共沉积，是一个复杂的过程，至今仍无理想的沉积模型。电化学过程的参数对胶原的矿 化程度、涂层的厚度形貌、磷酸钙的晶相以及涂层与基板的结合强度有很大的影响。尤其是 后者，若结合强度不高则在植入体植入受体过程中与受体之间的摩擦会造成涂层的脱落， 从而无法发挥涂层的作用。结合强度由涂层与基板的结合强度以及梯度涂层各层间的相互 结合强度决定。矿化胶原层通过磷酸钙与胶原结合，将矿化磷酸钙层和未矿化胶原层连接 起来，矿化胶原层的厚度和矿化强度对结合强度有很大影响。通过加入有机交联剂，加强胶 原分子间的交联作用，增加未矿化胶原层的强度，也是提高涂层强度的一个重要因素。在生 物活性上，胶原纤维的矿化程度高，胶原发挥其生物活性的位点相对就比较少，因此胶原的 矿化程度也应在合理的范围内，理想结构是涂层表面胶原矿化程度较低在初期能加速细胞 的吸附，随着胶原的降解，矿化程度高的胶原逐渐发挥作用，胶原降解后涂层中的磷酸钙功 能层发挥增加基板与骨的结合的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结合强度高、制备工艺简单的医用钛植入体表面组装 矿化胶原梯度涂层的方法。本发明提供的医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，从钛基板往上依次是完全矿化磷酸钙层、矿化胶原层和未矿化纯胶原层，其制备过程包括以下步骤1)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混 酸溶液中HF的浓度为2 3M，HNO3的浓度为3. 5 4. 5M，腐蚀1 5分钟后，再在浓度为 5M的NaOH溶液中50°C保温24小时，取出后用去离子水或浓度为IM的HCl溶液超声波清 洗1 5分钟，最后在500 600°C下热处理1 3小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基 板；2)将含钙化合物溶于水中，配制成钙浓度为IOmM IOOmM的含钙水溶液，将含磷 化合物溶于水中，配制成磷浓度为50mM 200mM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶 液搅拌混合，得到A溶液；3)将胶原溶于浓度为0. 005M的醋酸溶液，形成浓度为0. 5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液搅拌混合，配制成钙浓度为2mM 20mM、磷浓度为3mM 30mM、胶原浓度为0. 1 0. 6mg/ml的电解液，将电解液的pH调节至 4. 2 5. 1。5)将经步骤1)处理的钛基板和钼板放入电解液中，以钛基板为阴极、钼板为阳极 进行电化学沉积，电沉积温度为20°C 50°C，阴极与阳极之间距离1 3cm ；电化学沉积的方式有以下两种a)线性变压电化学沉积最大沉积电压为3 10V，电压变化率为0. 05 0. 2V/ min，沉积时间30 60min ；b)分段变压电化学沉积第一时间段电压1 3V，沉积10 20min，第二时间段 电压2 4V，沉积10 20min，第三时间段电压3 5V，沉积20 40min ；6)沉积结束后，取出钛基板用水清洗，干燥。本发明中，所说的含钙化合物可以是是硝酸钙或氯化钙，含磷化合物可以是磷酸
二氢铵或磷酸二氢钠。通过上述变压沉积，以电压变化调控胶原自组装过程，调控矿化程度的梯度分布， 组装在钛基板表面的涂层由基板往上依次是完全矿化磷酸钙层、矿化胶原层、未矿化纯胶 原层。矿化磷酸钙包括羟基磷灰石、磷酸八钙或磷酸氢钙等钙磷酸盐。矿化胶原是指胶原 纤维与钙磷离子结合后形成的一种表面包覆有钙磷矿物的结构。完全矿化磷酸钙层、矿化胶原层和未矿化纯胶原层的厚度由沉积过程中电压的 变化决定，通常完全矿化磷酸钙层的厚度在0. 5 2μπι之间，矿化胶原层的厚度在10 50 μ m之间，未矿化纯胶原层厚度在1 5 μ m之间。为了增加未矿化纯胶原层厚度，可以在电解液中加入浓度为0. 1 ImM的有机交 联剂。所说的有机交联剂可以是戊二醛或3-二甲氨基丙基-乙基碳二亚胺。本发明的矿化胶原梯度涂层可以通过控制电化学沉积参数调节矿化胶原的矿化 程度，涂层的厚度，矿化磷酸钙的晶相等来调控其生物活性和与钛基板的结合强度。涂层分 布均勻，通过中间矿化胶原层与纯胶原层和完全矿化磷酸钙层的键合作用，涂层具有较强 的抗拉强度，为15 30MPa。该涂层在结构和组成上与自然骨相似，具有良好的生物相容 性和生物响应性，与钛基板表面有较高结合强度，能有效的用于临床应用，加速早期治愈速 度，增加长期稳定性。
图1是表面具有多孔氧化层的钛板。图2是未矿化胶原层的SEM照片。图3是矿化胶原层的SEM照片。图4是完全矿化磷酸钙层的SEM照片。
具体实施例方式以下结合具体实例来说明本发明。实施例11)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混 酸溶液中HF的浓度为2. 7M，HNO3的浓度为3. 9M，腐蚀2分钟后，再在浓度为5M的NaOH溶 液中50°C保温24小时，取出后用浓度为IM的HCl溶液超声波清洗3分钟，最后在600°C下 热处理2小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基板(见图1)；2)将硝酸钙溶于水中，配制成钙浓度为40mM的含钙水溶液，将磷酸二氢铵溶于水 中，配制成磷浓度为SOmM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶液搅拌混合，得到A溶 液；3)将胶原溶于浓度为0. 005M的醋酸溶液，形成浓度为0. 5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液搅拌混合，配制成钙浓度为4mM、磷浓 度为8mM、胶原浓度为0. 4mg/ml的电解液，将电解液的pH调节至4. 4。5)将经步骤1)处理的钛基板和钼板放入电解液中，以钛基板为阴极、钼板为阳极 进行电化学沉积，电沉积温度为37°C，阴极与阳极之间距离2cm ；采用分段变压电化学沉积第一时间段电压2. 5V，沉积lOmin，第二时间段电压 2. 8V，沉积20min，第三时间段电压3V，沉积30min ；6)沉积结束后，取出钛基板用水清洗，干燥，在钛基板表面获得矿化胶原梯度涂 层。涂层与基板结合强度25. 5MPa，完全矿化磷酸钙层(见图2)厚度1. 2 μ m，矿化胶原层 (见图3)的厚度22 μ m,未矿化纯胶原层(见图4)厚度1 μ m。实施例21)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混 酸溶液中HF的浓度为2. 2M，HNO3的浓度为4. 1M，腐蚀3分钟后，再在浓度为5M的NaOH溶 液中50°C保温24小时，取出后用浓度为IM的HCl溶液超声波清洗2分钟，最后在600°C下 热处理2小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基板；2)将氯化钙溶于水中，配制成钙浓度为60mM的含钙水溶液，将磷酸二氢钠溶于水 中，配制成磷浓度为120mM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶液搅拌混合，得到A溶 液；3)将胶原溶于浓度为0. 005M的醋酸溶液，形成浓度为0. 5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液搅拌混合，配制成钙浓度为6mM、磷浓 度为12mM、胶原浓度为0. 4mg/ml的电解液，将电解液的pH调节至4. 5。5)将经步骤1)处理的钛基板和钼板放入电解液中，以钛基板为阴极、钼板为阳极
5进行电化学沉积，电沉积温度为25°C，阴极与阳极之间距离2cm ；采用线性变压电化学沉积最大沉积电压为3. 2V，电压变化率为0. lV/min,沉积 时间60min ；6)沉积结束后，取出基板用水清洗，干燥，在钛基板表面获得矿化胶原梯度涂层。 涂层与基板结合强度18MPa，完全矿化磷酸钙层厚度0. 8 μ m，矿化胶原层的厚度30 μ m，未 矿化纯胶原层厚度1.5μπι。实施例31)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混 酸溶液中HF的浓度为2. 5Μ，HNO3的浓度为4. 5Μ，腐蚀2分钟后，再在浓度为5Μ的NaOH溶 液中50°C保温24小时，取出后用浓度为IM的HCl溶液超声波清洗5分钟，最后在600°C下 热处理2小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基板；2)将硝酸钙溶于水中，配制成钙浓度为SOmM的含钙水溶液，将磷酸二氢铵溶于水 中，配制成磷浓度为160mM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶液搅拌混合，得到A溶 液；3)将胶原溶于浓度为0. 005M的醋酸溶液，形成浓度为0. 5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液以及0. 5M戊二醛溶液搅拌混合，配制 成钙浓度为8mM、磷浓度为16mM、胶原浓度为0. 4mg/ml、戊二醛浓度为ImM的电解液，将电解 液的PH调节至4. 3。5)将经步骤1)处理的钛基板和钼板放入电解液中，以钛基板为阴极、钼板为阳极 进行电化学沉积，电沉积温度为30°C，阴极与阳极之间距离2cm ；采用分段变压电化学沉积第一时间段电压2. 8V，沉积15min，第二时间段电压 3V，沉积15min，第三时间段电压3. 2V，沉积30min ；6)沉积结束后，取出钛基板用水清洗，干燥，在钛基板表面获得矿化胶原梯度涂 层。涂层与基板结合强度28. 4MPa，完全矿化磷酸钙层厚度1. 5 μ m，矿化胶原层的厚度 35 μ m,未矿化纯胶原层厚度2 μ m。实施例41)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混 酸溶液中HF的浓度为2. 9M，HNO3的浓度为3. 7M，腐蚀2分钟后，再在浓度为5M的NaOH溶 液中50°C保温24小时，取出后用浓度为IM的HCl溶液超声波清洗3分钟，最后在600°C下 热处理2小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基板；2)将硝酸钙溶于水中，配制成钙浓度为40mM的含钙水溶液，将磷酸二氢铵溶于水 中，配制成磷浓度为SOmM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶液搅拌混合，得到A溶 液；3)将胶原溶于浓度为0. 005M的醋酸溶液，形成浓度为0. 5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液以及0. 5M3- 二甲氨基丙基-乙基碳 二亚胺溶液搅拌混合，配制成钙浓度为4mM、磷浓度为8mM、胶原浓度为0. 4mg/ml、3_二甲氨 基丙基_乙基碳二亚胺浓度为ImM的电解液，将电解液的pH调节至4. 4。5)将经步骤1)处理的钛基板和钼板放入电解液中，以钛基板为阴极、钼板为阳极 进行电化学沉积，电沉积温度为30°C，阴极与阳极之间距离2cm ；
采用线性变压电化学沉积最大沉积电压为3V，电压变化率为0. lV/min，沉积时 间 60min ；6)沉积结束后，取出钛基板用水清洗，干燥，在钛基板表面获得矿化胶原梯度涂 层。涂层与基板结合强度27. IMPa，完全矿化磷酸钙层厚度1. 1 μ m，矿化胶原层的厚度 29 μ m,未矿化纯胶原层厚度1. 5 μ m。
权利要求
一种医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，从钛基板往上依次是完全矿化磷酸钙层、矿化胶原层和未矿化纯胶原层，其制备过程包括以下步骤1)将钛基板依次在水和乙醇中超声波清洗，然后用HF和HNO3的混酸溶液腐蚀，混酸溶液中HF的浓度为2～3M，HNO3的浓度为3.5～4.5M，腐蚀1～5分钟后，再在浓度为5M的NaOH溶液中50℃保温24小时，取出后用去离子水或浓度为1M的HCl溶液超声波清洗1～5分钟，最后在500～600℃下热处理1～3小时，得到表面具有多孔氧化层的钛基板；2)将含钙化合物溶于水中，配制成钙浓度为10mM～100mM的含钙水溶液，将含磷化合物溶于水中，配制成磷浓度为50mM～200mM的含磷水溶液，将含钙水溶液和含磷水溶液搅拌混合，得到A溶液；3)将胶原溶于浓度为0.005M的醋酸溶液，形成浓度为0.5mg/ml的胶原溶液；4)将步骤2)的A溶液和步骤3)的胶原溶液搅拌混合，配制成钙浓度为2mM～20mM、磷浓度为3mM～30mM、胶原浓度为0.1～0.6mg/ml的电解液，将电解液的pH调节至4.2～5.1。5)将经步骤1)处理的钛基板和铂板放入电解液中，以钛基板为阴极、铂板为阳极进行电化学沉积，电沉积温度为20℃～50℃，阴极与阳极之间距离1～3cm；电化学沉积的方式有以下两种a)线性变压电化学沉积最大沉积电压为3～10V，电压变化率为0.05～0.2V/min，沉积时间30～60min；b)分段变压电化学沉积第一时间段电压1～3V，沉积10～20min，第二时间段电压2～4V，沉积10～20min，第三时间段电压3～5V，沉积20～40min；6)沉积结束后，取出钛基板用水清洗，干燥。
2.根据权利要求1所述的医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，其特征是 含钙化合物是硝酸钙或氯化钙，含磷化合物是磷酸二氢铵或磷酸二氢钠。
3.根据权利要求1所述的医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，其特征是 在电解液中加入浓度为0. 1 ImM的有机交联剂。
4.根据权利要求3所述的医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，其特征是 有机交联剂是戊二醛或3- 二甲氨基丙基-乙基碳二亚胺。
全文摘要
本发明涉及医用钛植入体表面组装矿化胶原梯度涂层的方法，采用电化学共沉积法，利用电压、电解液组成对胶原在电解液中原位矿化自组装的影响，从钛基板往上依次组装完全矿化磷酸钙层、矿化胶原层和未矿化纯胶原层，与自然骨的成分和结构类似，具有良好的生物相容性和生物响应性，可以加速植入处骨组织整合，减少治疗时间。涂层与钛基板具有较强的结合力，可减少植入过程中由于摩擦应力等造成的涂层脱落，适用于临床应用。
文档编号C25D9/08GK101984144SQ20101051655
公开日2011年3月9日 申请日期2010年10月22日 优先权日2010年10月22日
发明者宋晨路, 屠俊君, 张溪文, 徐刚, 杜丕一, 汪建勋, 沈鸽, 程逵, 翁文剑, 赵高凌, 韩高荣 申请人:浙江大学