使用同步辐射检测多晶型物的方法【专利摘要】本发明描述了使用由同步加速器源产生的X-射线检测多晶型物的方法。特别地，该方法能够检测以少量存在于以占优势量存在的多晶形化合物混合物中的特定多晶型物。该方法提供了对多晶型物混合物强有力的分辨并且特别适用于制药领域。【专利说明】使用同步辐射检测多晶型物的方法[0001]本发明涉及使用同步辐射检测多晶型物的方法。特别地，本发明涉及通过使用来自同步加速器源的X-射线辐射检测多晶形化合物混合物中特定多晶型物的方法。本发明还涉及用于实施这种方法的仪器。[0002]本发明的方法适用于不同化学领域且特别用于制药领域。它可以用于活性药物成分(APIs)和配制的药物产品例如片剂、混悬液、乳剂、霜剂、软膏剂等。该方法还可以用于其他领域，其中多态现象和溶剂化物-多态现象是重要的，例如食品、色素、化妆品、农业化学品、炸药等。[0003]本文所用的术语“活性药物成分”与“药物物质”可互换使用。[0004]本文所用的“多晶形化合物”或“多晶型物”是指具有一种以上固体形式的化合物。例如，多晶形化合物可以具有其晶体结构的不同形式或基于水化作用/溶剂化作用的不同形式或可以具有晶型和无定形形式。无定形形式由混乱的分子排列组成且不具有可辨别的晶格。由于仅一种多晶型物在特定温度和压力下是热力学稳定的，所以所有其他多晶型物潜在地能够被转化成稳定的多晶型物。一些多晶型物转化是快速的和可逆的，而另一些不是。[0005]化合物的形式可以对生物活性具有影响。相同的化学化合物可能具有不同的特性，这取决于该化合物是何种形式(例如无定形或结晶)。例如，不同的固体形式具有不同的溶解度。因此，化学化合物的不同的固体形式，包括不同的晶型，对特定的应用可以具有或大或小的功效。鉴定最佳固体形式在制药领域和其他领域例如食品、营养制品、农业化学品、色素、炸药等中是重要的。[0006]在制药领域，重要的是找到显示适合的物理和化学特性的化学化合物的形式。一种形式可以比其他形式更稳定或具有使得它优于其他形式的其他特性。期望的特性可以是更好的生物利用度、更好的溶解性或更好的吸收特性。[0007]制备方法和/或纯化方法的目的通常在于得到最佳多晶型的化学化合物。然而，可能形成不显示期望的特性的一种或多种多晶型物。[0008]由于药物物质的多晶型对药物产品性能而言可能是决定性的，所以不同多晶型可以被分类为药物物质中的杂质。这种多晶型由此被视为期望的药物物质的污染物。[0009]药物固体的多晶型物可以具有不同的化学和物理特性，例如化学反应性、对空气和光的稳定性、表观溶解度、溶出速率、光学和电学特性。这些特性可能对药物物质的加工性和药物产品的质量/性能具有直接影响，例如稳定性、溶出特性和生物利用度和加工问题，例如结块、静电、堆密度、可压缩性、片剂硬度和裂痕。[0010]管理部门可以拒绝批准参考上市药的普通药，条件是申请中包含显示药物物质与参考上市药"相同的"不充分信息。普通药物产品中的药物物质一般被视为与参考上市药中的药物物质相同，只要它满足相同的鉴定标准。因为药物产品性能取决于产品配方，所以提出的普通药物产品中的药物物质无需与参考上市药中的药物物质具有相同的物理形式(粒度、形状或多晶型)。然而，由于多晶型物可以在涉及稳定性和生物利用度的物理和固态化学(反应性)属性方面显示一定差异，所以必须使产品研发和管理评审过程关注这一问题。需要这种详察以确保通过设计和控制配制和加工条件适当地解决多晶型物的差异(如果存在)，从而确保产品在指定贮存期限内的物理和化学稳定性以及生物利用度/生物等效性。[0011]研发检测和/或测定药物物质的多晶型物纯度的方法由此是制药工业中的一项重要任务。[0012]US6,750，064B2公开了物质、特别是药物质的可能的固体形式的筛选方法。讨论了几种分析方法，包括X-射线衍射分析。[0013]X-射线衍射图案提供了分析物质的不同晶型或无定形形式的强有力工具。X-射线衍射分析由此广泛应用于药物物质中的指纹多晶型物。然而，常规的X-射线源的分辩率和强度限制了X-射线衍射分析，并且当一种多晶型物的衍射峰与另一种多晶型物的峰重叠，特别是如果后者以较大量存在时，可能不允许鉴定和/或确定混合物中的少量多晶型物或鉴定和/或确定存在多晶型物。[0014]尽管粉末X-射线衍射是测定多晶型物和对存在于混合物中的形式定量的最有用和广泛使用的分析方法，但是检测限测定在混合物分析中变成关键性的，特别是在检测相对于另一种以较大量存在的指定相的少量的灵敏度方面。归因于新峰出现、另外的肩峰或峰位位移的X-射线粉末图案中的少量改变通常暗示存在新的多晶型物，但数据中的不确定性来源于不足的分辨率和灵敏度。[0015]W001/82659A1公开了使用同步加速器X-射线源对多晶型物进行的高流通量筛选的方法。这类对比文件中所述的方法的目的在于从少量材料中得到大量粉末衍射图案，作为对已经通过特定合成方法生产潜在的药物候选物的多晶型进行指纹鉴定的部分尝试。特别地，设计所述方法以允许快速的速率，在该速率下，可以从检测器中读取数据，以可以使用小样品大小和短照射时间，从而能够每天对数以千计的样品进行高流通量分析。因此，得到的衍射数据无需具有足以分辨样品化合物的晶体结构的质量。[0016]VarastehM.等人在“QuantitativedeterminationofpolymorphicimpuritybyX-raypowderdiffractometryinanOROS逾formulation”，InternationalJournalofPharmaceutics,第366卷(2009)74-81中公开了通过几种分析方法包括常规的X-射线粉末衍射法(XRD)测定AlzaGras?:递药系统中的多晶型物A和B。作者举出还研发了同步辐射方法以对基本上无定形的药物中的结晶性进行定量。尽管这种同步辐射方法未详细讨论，但是据报道未涉及检测或测定多晶型物，甚至更少涉及检测/测定包含同一化合物的大量另一种多晶型物的产品中的少量多晶型物。[0017]BrettCooperV.等人在“QuantificationofcrystallineformsinactivepharmaceuticalingredientsandtabletsbyX-raydiffraction，，，JournalofPharmacyandPharmacology,第55卷(2003);1323-1329中公开了通过常规XRD表征在研发中的API的多晶型物。[0018]W002/052919A2公开了寻找固体形式和通过使用来自同步加速器源的X-射线根据其形式筛选样品的方法。该方法的目的在于获得化合物的最可能的固体形式，目的在于筛选和研究这种形式。为了这一目的，该方法教导了从样品中结晶或固化化合物，其中该化合物不是直接在适合于X-射线分析的毛细管或其他容器中的固体形式。实施例描述了将所研究的有机化合物溶液导入毛细管，然后蒸发溶剂，以形成几种晶型。该方法未涉及检测包含大量同一化合物的另一种多晶型物的产品中少量多晶型物的问题。[0019]因此，引述参考文献中所述方法仍然存在几个缺陷或它们未解决的问题。[0020]此外，这些方法中无一考虑到:[0021](i)射线对样品可能的作用，它可能损害样品、导致数据质量变差和改变样品的多晶型性质；[0022](ii)样品的形式(例如粉末、片剂、霜剂、混悬液)如何确定/要求不同的测定策略，以将因样品空间延伸造成的分辨率和/或精确度损伤减小到最低限度和将数据质量最大化；[0023](iii)对同步辐射内在的和不同于常规来源的较小的束流发散度对数据分辨率和灵敏度作出何种贡献，由此减小在衍射峰上发散的角度，提高信噪比和减少可能的峰重叠。[0024]目前已经发现，考虑这些因素是强制性的，以确保正确地检测以少量存在或显示与样品中存在的其他多晶型物重叠的X-射线衍射图案的多晶型物。[0025]因此，需要探索在检测多晶形化合物混合物中的特定多晶型物中更灵敏的方法。[0026]此外，需要探索在检测特定多晶型物中更灵敏的方法，其有效、可靠且商业上有活力。[0027]本发明通过提供检测在一种或多种占优势的多晶型存在下的多晶形化合物的不占优势的多晶型的存在和/或测定其存在量满足了这一需求，该方法的特征在于包含下列步骤:[0028](A)提供样品，其包含所述多晶形化合物，该化合物为粉末形式或成形的固体形式或以下形式:其中使用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物；[0029](B)提供来自标准强度与散射角的关系图中所述化合物的所述不占优势的多晶型的标记峰位置上的XRD分析的参比信息，所述标准强度与散射角的关系图与所述一种或多种占优势的多晶型的峰相关；[0030](C)提供来自同步加速器源的同步辐射光束，所述同步辐射具有0.5—3.0人范围的波长；[0031](D)使所述样品暴露于所述光束，其中所述光束在样品上具有Iμ2—Icm2的斑点大小，所述斑点大小通过使用狭缝或针孔选择；[0032](E)检查通过使样品暴露于同步辐射导致的可能的损害程度；[0033](F)使用X-线检测器采集衍射射线的强度和散射方向，同时任选地旋转所述样品；以探测光束命中的样品体积的不同取向；[0034](G)使所述样品相对于所述光束运动一次或多次，以使所述样品的不同区域暴露于所述光束，并且平衡可能的样品不均匀性，并且对所述样品的不同区域重复步骤(F)；[0035](H)处理由所述检测器采集的所述射线的强度和散射方向的数据，以生成报道散射的X-射线强度与散射角关系的至少一种图；[0036](I)筛选所述图，以检测在散射角处所述化合物的所述不占优势的多晶型的一种或多种标记峰，在散射角处所述一种或多种占优势的多晶型不具有衍射峰；和[0037](J)任选地处理相当于所述一种或多种标记峰的数据，以对所述化合物的所述不占优势的多晶型相对于占优势的晶型定量。[0038]本发明的方法特别有利于检测多晶形有机化合物、更具体地是药物物质的不占优势的多晶型的存在和/或测定其存在量。[0039]本发明的方法特别涉及检测和/或测定包含其他多晶型物和可能的其他组分或成分的混合物中的多晶型物。[0040]在本说明书中，术语“检测多晶型物”是指从定性的观点来看鉴定这种多晶型物，而术语“测定多晶型物”是指对混合物或组合物中的这种多晶型物进行定量。[0041]在本说明书中，术语“不占优势的多晶型”或“不占优势的多晶型物”是指存在于混合物或组合物中的多晶型物的量低于不同多晶型物的量，而术语“占优势的多晶型”或“占优势的多晶型物”是指存在于混合物或组合物中的多晶型物的量高于混合物或组合物中任意其他多晶型物的量。[0042]尽管本发明不限于混合物中不占优势的多晶型物的特定量，但是药物产品的多晶型物混合物中不占优势的多晶型物可以少或极少。例如，可以低于5%或低于0.5%乃至低于0.005%重量。[0043]本发明还满足了如下需求，即提供检测在一种或多种占优势的多晶型的存在下不存在多晶形化合物的不占优势的多晶型的方法。[0044]在粉末的X-射线衍射分析中，从少量药物分子中观察到的信号通常弱。X-射线源极端强是增加信号强度和检测限所需的。[0045]同步辐射在带电粒子以接近光速的速度沿弯曲轨迹行进时生成。曲率由磁场产生。粒子速度和这些场强度决定了产生的电磁辐射的光谱分布。一般而言，可得到从短波长X-射线例如〈0.Ιχ?ο,--(=0.lA)直到紫外线(例如200nm=2,0001)范围内的光谱。与X-射线常规来源相反，同步加速器源提供更高的辐射功率(主要针对包含少量或极少量占优势的和不占优势的多晶型物的样品)、选择不同特定波长的可能性(对于减少样品吸收、样品荧光、衍射背景信号、样品损耗所必不可少的)、更小的发散(对于增加信噪比和邻近峰的分辨率所必不可少的)和充分确定的极化状态。[0046]如上所述，本发明的方法基于使用同步辐射的X-射线衍射分析并且能够检测样品中极少量的多晶型物，甚至杂质水平的量，例如0.005%。[0047]本发明的方法可以对包含基本上仅包含含有一种或多种多晶型的化合物的样品或对配制的产品或组合物的样品即包含含有一种或多种多晶型的化合物和其他组分或成分的样品实施。[0048]本发明的方法可以对于疏松粉末或压制粉末或样品或成形的样品例如片剂等或对于用液体混悬、分散或混合的固体多晶形化合物的制剂实施。这种制剂的实例是混悬液、乳剂、霜剂、凝胶、软膏剂等。[0049]本发明的方法还可以在不从其包装中取出所分析的产品的情况下进行(例如药物产品及其泡罩包)。[0050]本发明的方法可以对还包含赋形剂和其他成分的样品实施(例如药物产品的片剂)。[0051]所用的高能辐射需要适当操控和/或处理样品。需要使用同步辐射的前期试验以发现因辐射导致的样品可能的损害或改变(例如分解、脱水、多晶型变换)。[0052]X-射线衍射图绘制随衍射角(2Θ)变化的散射的X-射线强度⑴。因为每种晶体材料具有特征性结构，所以它以独特的表征图案衍射X-射线。因此，不同的晶体结构显示不同的X-射线衍射图案，其可以对每种结构进行指纹鉴定。对每种化合物和/或多晶型物，标记峰以指定衍射角存在且记录和储存作为参比数据。[0053]作为实施本发明方法的预备步骤的组成部分，采集和贮存所研究的多晶型物的适合的参比X-射线衍射图案。[0054]此外，通过波长校准和空间参数校准检查X-射线检测系统的适当的功能，所述空间参数确定检测器相对于所分析的样品位置的位置。标准参比系统用于两种校准。[0055]本发明方法的步骤(A)在于提供样品，其包含所分析的多晶形化合物，该化合物为粉末形式或成形的固体形式或以下形式:其中使用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物。正如上述所公开的，“成形的形式”是指这样一种形式，其中样品具有在正常环境条件下维持的足够稳定的形状，例如片剂或胶囊的形状。如果样品是粉末、混悬液、乳剂、凝胶、霜剂、软膏剂等，则将其放入适当大小的适合的石英/Kapton/硼硅酸盐(或类似的适合的材料)的毛细管或其他支持物/容器，用于X-射线分析。还可以使用研磨的或微粉化的样品。如果样品是成形的样品，例如片剂，则照此使用。如上所述，可以将样品保留在包含它的包装或泡罩包中。在这种情况下，仅在类似实验条件下采集仅泡罩包-或其他类似容器的X-射线衍射图案，并且用作样品分析的参比物。[0056]由于设计该方法是为了检测包含大量另一种多晶型物的样品中存在或不存在少量多晶型物，所以所分析的样品通常是化合物或混合物，其中期望的多晶形化合物可以与少量不期望的多晶型物相伴。例如，这种情况可能在期望的多晶形化合物(“占优势的多晶型”)的生产过程产生作为副产物或杂质的不期望的多晶形化合物(“不占优势的多晶型”)的条件下发生。[0057]该方法的步骤(B)在于提供来自强度与散射角的关系图中化合物的不占优势的多晶型的标记峰位置上的XRD分析的参比信息，所述的强度与散射角的关系图与所述一种或多种占优势的多晶型的峰相关。这是指所研究的每种多晶型物或成分的X-射线衍射图案可以作为参比数据得到，并且提供给实施该方法的分析者或提供给按照程序工作以实施该方法的自动化系统。[0058]该方法的步骤(C)在于提供来自同步加速器源的同步辐射光束。来自同步加速器源的X-射线束具有0.5-3.0人范围的波长，选择它是为了考虑到最大清晰度、样品吸收、辐射损害、样品荧光。优选地，所述同步辐射具有0.8-1.5A范围的波长。[0059]尽管同步辐射不象与常规X-射线源一样易于得到，但是在欧洲、美国和其他具有先进R&D设施的国家可得到几种同步辐射源。[0060]该方法的步骤(D)包括使样品暴露于同步辐射光束，其中所述辐射光束在所述样品的斑点大小为1μ2—1cm2，所述斑点大小通过使用狭缝或针孔选择。优选地，样品的斑点大小为ΙΟΟμ2—0.1cm2。[0061]在如下描述中，使样品暴露于X-射线束的步骤称作“测定”或“测量”或“采样”，不过，严格地讲，测定还包括采集数据及其处理成最终的衍射图案。使所分析的样品通常暴露于同步辐射，其优选具有0.8—1.5人范围的波长，且优选在样品上具有200μm—300μm的可变直径的斑点大小，以评估样品的衍射能力和选择适合的采集参数。[0062]所选择的参数包括、但不限于:[0063]-期望的最小和最大角分辨率；[0064]-暴露时间，以不超过检测器的动态范围，但仍然得到来自衍射峰包括较弱的峰的足够信号；[0065]-光束大小，考虑到因样品过度展开导致的衍射峰增宽，以测定尽可能多的样品和增加衍射峰强度；[0066]-所用的波长，以使样品中X-射线吸收最小化并且使使用样品的衍射最大化。波长的选择应将来自样品的可能的荧光的任何贡献最小化并且能够将其取消，因为它可以降低得到的数据的质量。它还影响期望的最小和最大分辨率以及检测器与样品之间的距离。此外，波长的选择决定了散射背景的水平和由此的数据质量。[0067]-样品-检测器距离。它必须大体上确保衍射峰可分辨的可能性。这种参数的变异还影响最小和最大角分辨率。[0068]-射线拦阻物的位置，以由检测器上射线拦阻物产生的阴影最小化，从而改善采集数据的最小散射角，并且将因X-射线与空气相互作用导致的检测器记录的背景减小到最低限度。射线拦阻物的最佳位置改善了数据的信噪比。[0069]该方法的步骤(E)包括检查通过使样品暴露于同步辐射导致的可能的损害程度；使样品上的所选择的面积暴露于X-射线束不同的时间间隔。将时间间隔选作选择的暴露时间的部分(步骤D)，以监测使用所选择参数的单一测量过程中可能的辐射损害。还监测较长的间隔以在延长暴露后突出显示可能的辐射损害。在这些时间间隔过程中，记录X-射线衍射图案并且使它们之间的相关性用于评价辐射损害的量。这提供了无损害的评估的最佳暴露时间。如果必要，由此改变选择的暴露时间(步骤D)。[0070]当选择最佳参数时，使它们在该方法执行过程中保持恒定，以避免可能影响数据可比性的任何变异。[0071]该方法的步骤(F)包括使用X-线检测器采集衍射射线的强度和散射方向，所述X-线检测器使具有所选择的特征的X射线束定向于样品上。在测定过程中，使样品相对于X-射线束围绕一个或多个轴运动，以平衡由光束命中的样品体积中晶体取向的不均匀性。评价和选择X-射线暴露过程中这种运动的广度和程度(一般是旋转，参见图1，作为使用毛细管的实例)。[0072]用区域X-线检测器记录散射(或衍射)的射线。通过检测器得到的影像由矩阵组成，其大小取决于检测器的类型和型号，其中矩阵的每个要素记录涉及在一定空间方向上衍射的X-射线的量。矩阵的值包含在适当的文件格式中，通常是由计算机系统展示的适合的影像。[0073]任选地，点或线检测器可以用于得到衍射强度和散射方向。[0074]该方法的步骤(G)包含使所分析的样品相对于同步辐射光束运动一次或多次。这使得所述样品的不同区域暴露于辐射并且平衡可能的样品不均匀性。由此在样品的不同部分中，以手动或自动方式对每种样品实施几次测量，以改善数据的统计性。这样的测量一般在毛细管中进行，条件是样品是疏松的结晶粉末或以下形式:其中用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物。所述测量直接对样品进行，只要它是如上述所定义的“成形的形式”(例如片剂)。对样品采集的测量值总数照此能够匹配建立的统计学置信度。通常对每种样品进行至少10次测量。[0075]作为整体的测试样品的量取决于测量的次数、光束大小和样品承载物例如毛细管或简单的片剂承载物中样品的填充密度。[0076]就毛细管中包含的样品而言，使其保持在暴露于X-射线过程中旋转，通常沿其主轴，如图1中所示和步骤(F)中所述。在这种情况中，步骤(G)中所述的测量沿轴长进行。相反，就制剂或片剂而言，由于样品的空间伸展可能产生衍射峰增宽，且然后使最终图案的质量变差，所以在其中样品的厚度较小之处进行测量。在圆片片剂的情况中，测量由此通常在最大圆周附近进行，如图2中所示，不过，要确保也在片剂内部采样，以比较数据。[0077]该方法的步骤(H)包括处理由检测器采集的射线数据，以生成至少一种强度散射的与散射角关系的图。[0078]代表从样品中衍射的X-射线强度的影像可以以不同方式出现，这取决于样品的结晶度及其衍射功率。如果样品是结晶粉末或混合了无定形材料的结晶粉末，则影像的外观一般具有大致上均匀的大量同心环，这取决于构成粉末的各晶体的大小。辐射状分布显示在不同形状的背景上重叠的峰，这归因于不产生衍射峰的样品的无定形成分、X-射线与样品承载物(例如毛细管)和样品及存在于检测器间存在的空气中的分子之间的相互作用。[0079]衍射图案的对称性能够循环整合峰，结果如下:[0080]-每个峰的信噪比改善；[0081]-因各晶体的优先取向导致的沿每一圆周的不均匀性消除/减小。[0082]上述整合通过使用适合的程序进行(例如Fit2d,AreaDiffractionMachine),其关键参数是检测器与样品和入射的X-射线束相比的距离、波长、位置和方向(角度)，它们由来自参比样品的初始测量值得到。[0083]整合的结果由此是如下功能:图示离起始影像对称中心(表示为角度2Θ)的放射距离与信号高度即强度的关系。[0084]为了使数据与使用常规来源得到的那些数据比较更容易，还重新调节了角度峰位上的水平轴，这归因于根据布拉格定律使用的不同波长(入)。[0085]在本说明书中，术语“强度与散射角的关系图”和“整合的衍射图案”可互换使用。[0086]通过考虑空气的贡献和样品承载物(例如毛细管)的贡献增强整合的衍射图案中包含的信息。这一结果通过获取空毛细管的一种或多种影像、同时保持其余参数不变而实现。由此可以得到如上所述整合并且从预先的影像中扣除的影像，以至于这些后者仅作为样品的代表，即其结晶成分(产生峰)及其无定形成分(产生背景线)的代表。[0087]还可以使用数学或经验方法得到背景线。[0088]可以通过进行如上所述的几次测量提高对衍射峰得到的数据(例如其位置及其强度)质量，由此得到几种衍射图案。然后通过将每种图案与其他图案比较(在整合和扣除背景后)评价数据质量。通过计算每对图案之间的相关度(cc)对测量值的可重复度即一致性进行定量。使用如下关系式，其中X和I代表每对衍射图案:[0089]【权利要求】1.检测在一种或多种占优势的多晶型存在下的多晶形化合物的不占优势的多晶型的存在和/或测定其存在量的方法，其特征在于包含下列步骤:(A)提供样品，其包含所述多晶形化合物，该化合物为粉末形式或成形的固体形式或以下形式:其中使用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物；(B)提供来自标准强度与散射角的关系图中所述化合物的所述不占优势的多晶型的标记峰位置上的XRD分析的参比信息，所述标准强度与散射角的关系图与所述一种或多种占优势的多晶型的峰相关；(C)提供来自同步加速器源的同步辐射光束，所述同步辐射具有0.5—3.0A范围的波长;(D)使所述样品暴露于所述光束，其中所述光束在样品上具有1μ2—1cm2的斑点大小，所述斑点大小通过使用狭缝或针孔选择；(E)检查通过使样品暴露于同步辐射导致的可能的损害程度；(F)使用X-线检测器采集衍射射线的强度和散射方向，同时任选地旋转所述样品以探测光束命中的样品体积的不同取向；(G)使所述样品相对于所述光束运动一次或多次，以使所述样品的不同区域暴露于所述光束，并且平衡可能的样品不均匀性，并且对样品的不同区域重复步骤(F)；(H)处理由所述检测器采集的所述射线的强度和散射的方向数据，以生成报道散射的X-射线强度与散射角关系的至少一种图；(I)筛选所述图，以检测在散射角处所述化合物的所述不占优势的多晶型的一种或多种标记峰，在散射角处所述一种或多种占优势的多晶型不具有衍射峰；(J)任选地处理相当于所述一种或多种标记峰的数据，以对所述化合物的所述不占优势的多晶型相对于占优势的晶型定量。2.权利要求1的方法，其特征在于所述同步辐射具有0.8—1.5A范围的波长。3.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于所述同步辐射在样品处具有ΙΟΟμ2—0.1cm2的斑点大小。4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于所述同步辐射在样品处具有200-300μm的斑点大小。5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于所述样品是粉末形式或以下形式:其中用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物且其包含在样品承载物支持的毛细管中，该样品承载物围绕所述毛细管的纵轴旋转，以将所述样品的不同区域暴露于所述辐射，由此平衡所述样品的可能的不均匀性。6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于所述样品为成形的形式，且暴露于同步辐射的所述光束的样品的所述不同区域相当于所述样品的部分，在所述部分中该样品的厚度较小。7.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤(H)包含:a.生成多种强度与散射角关系的图；b.将每张图与另外的图进行比较；C.通过根据下列关系式计算每对图之间的相关度(CC)对测量值的可重复度进行定量8.上述权利要求任一项的方法，其特征在于所述步骤(1)包含筛选具有权利要求7的协调度的所述图。9.上述权利要求任一项的方法，其特征在于所述步骤(J)包含使用至少两种具有已知多晶型物含量相关性的样品中的标记峰信号，将其计算为标记峰面积，并且确定相关的校准线，以测定具有未知所述多晶型物含量的样品的多晶型物含量。【文档编号】G01N23/20GK103534584SQ201280023330【公开日】2014年1月22日申请日期:2012年5月16日优先权日:2011年5月17日【发明者】R·伯莱斯赛洛,L·科塔尔卡,A·斯马尼奥托,M·弗泽尼,M·波伦塔鲁惕,G·拜斯,J·里科尔特普莱塞尔申请人:Zach系统股份公司