. 7,还更优选为至少0. 8,甚至更优 选为至少0. 9,最优选为至少0. 95 ;比值比不同于1，优选为至少约2或更大或约0. 5或更 小，更优选为至少约3或更大或约0. 33或更小，还更优选为至少约4或更大或约0. 25或更 小，甚至更优选为至少约5或更大或约0. 2或更小，最优选为至少约10或更大或约0. 1或 更小；阳性概率比（计算为敏感性八1_特异性））大于1，至少为2,更优选为至少3,还更 优选为至少5,最优选为至少10 ;和或阴性概率比（计算为（1-敏感性）/特异性）小于1， 小于或等于〇. 5,更优选为小于或等于0. 3,最优选为小于或等于0. 1。
[0126] 别的临床标志物可与本发明的肾损伤标记物测定结果相组合。这些包括与肾 状态相关的其它生物标记物。实例包括以下（列举的是常见生物标记物名称，接着是该 生物标记物或其母体的Swiss-Prot登录号）：肌动蛋白（P68133);腺苷脱氨酶结合蛋白 (DPP4，P27487) ;α-1-酸糖蛋白 1(Ρ〇2763) ;α-1-微球蛋白（P02760);白蛋白（P02768); 血管紧张素原酶（肾素，Ρ00797);膜联蛋白Α2(Ρ07355) ;β-葡萄糖醛酸酶（Ρ08236); Β-2-微球蛋白（Ρ61679) ;β-半乳糖苷酶（Ρ16278) ;ΒΜΡ-7(Ρ18075);脑利钠肽（proBNP、 BNP-32、NTproBNP ;P16860);钙结合蛋白 β (S1OO_0，PO4271);碳酸酐酶（Q16790);酪 蛋白激酶2(P68400);铜蓝蛋白（P00450);簇蛋白（P10909);补体C3(P01024);富含半胱 氨酸的蛋白（CYR61，000622);细胞色素 C(P99999);表皮生长因子（EGF，P01133);内皮 素-UP05305);核外体胎球蛋白-A(P02765);脂肪酸结合蛋白，心脏（FABP3，P05413);月旨 肪酸结合蛋白，肝脏（P07148);铁蛋白（轻链，P02793;重链P02794);果糖-1，6-二磷酸 酶（P09467) ;GR〇-a (CXCL1，P09341);生长激素（P01241);肝细胞生长因子（P14210); 胰岛素样生长因子I (P01343);免疫球蛋白G ;免疫球蛋白轻链（Kappa和Lambda);干 扰素 γ (P01308);溶菌酶（P61626);白介素 -I α (P01583);白介素-2 (P60568);白介 素-4 (Ρ60568);白介素-9 (Ρ15248);白介素-12ρ40 (Ρ29460);白介素-13 (Ρ35225);白 介素-16(Q14005) ;L1细胞粘附分子（Ρ32004);乳酸脱氢酶（Ρ00338);亮氨酸氨基肽 酶（P28838);安眠蛋白Α-α亚单元（Q16819);安眠蛋白Α-β亚单元（Q16820);中期 因子（Ρ21741) ;MIP2-a (CXCL2，P19875) ;ΜΜΡ-2(Ρ08253) ;ΜΜΡ-9(Ρ14780);神经生长因 子-1(095631);中性内肽酶（?08473);骨桥蛋白（？10451);肾乳头抗原1〇?^1);肾乳头 抗原2(RPA2);视黄醇结合蛋白（Ρ09455);核糖核酸酶；SlOO钙结合蛋白Α6(Ρ06703);血 清淀粉样P成分（Ρ02743);钠/氢交换子亚型（ΝΗΕ3, Ρ48764);精脒/精胺Nl-乙酰转移 酶（Ρ21673) ;TGF-0 1(PO1137);转铁蛋白（Ρ02787);三叶因子 3(TFF3，Q07654) Joll 样 蛋白4(000206);总蛋白；肾小管间质肾炎抗原（Q9UJW2);尿调蛋白（Tamm-Horsfall蛋 白，P07911)。
[0127] 出于危险分级的目的，脂联素（Q15848);碱性磷酸酶（P05186);氨基肽酶 N(P15144);钙结合蛋白 D28k(P05937);胱抑素 C(P01034) ;F1F0 ATP 酶的 8 亚单元 (P03928) ;γ-谷氨酰转移酶（P19440) ;GSTa(a-谷胱甘肽-S-转移酶，P08263) ;GSTpi (谷 胱甘肽-S-转移酶 P ;GST class-pi ;P09211) ;IGFBP-1(P08833) ;IGFBP-2(P18065); IGFBP-6(P24592);整合膜蛋白 l(Itml，P46977);白介素-6(P05231);白介素-8(P10145); 白介素-18 (Q14116) ;IP-10(10kDa 干扰素-γ-诱导蛋白，P02778) ;IRPR(IFRD1, 000458); 异戊酰基-CoA 脱氢酶（IVD，P26440) ;I-TAC/CXCL11(014625);角蛋白 19(P08727); Kim-I (A型肝炎病毒细胞受体1，043656) ;L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（P50440); L印tin(P41159) ;Lipocalin2(NGAL，P80188) ;MCP-1(P13500) ;MIG(y-干扰素-诱导单 核因子 Q07325) ;MIP-la(P10147) ;MIP-3a(P78556) ;ΜΙΡ-1β (P13236) ;MIP-ld(Q16663); NAG (N-乙酰基-β -D-氨基葡糖苷酶，P54802);有机离子转运蛋白（0CT2, 015244); 保骨素（014788) ;Ρ8蛋白（060356);纤溶酶原激活剂抑制剂I (ΡΑΙ-1，Ρ05121);前 ΑΝΡ(1-98) (Ρ01160);蛋白磷酸酶 1-β (ΡΡΙ-β，Ρ62140) ;Rab ⑶Ι-β (Ρ50395);肾激肽 (Q86U61);整合膜蛋白的RTl.B-l(a)链（Q5Y7A8);可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员 1A(sTNFR-I，P19438);可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(sTNFR-II，P20333);金属 蛋白酶组织抑制剂3(??ΜΡ-3，Ρ35625) ;uPAR(Q03405)可与本发明的肾损伤标记物测定结 果组合。
[0128] 可与本发明的肾损伤标记物测定结果组合的其它临床标志物包括人口统计信息 (例如，体重、性别、年龄、种族）、病史（例如，家族病史、手术类型、预先存在的疾病，如动 脉瘤、充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不 全或败血症）、毒素接触类型（如NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、 血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素）、临 床变量（例如，血压、温度、呼吸率）、危险评分（APACHE评分、PREDICT评分、UA/NSTEMI的 TIMI危险评分、Fra最小值gham危险评分）、尿总蛋白测量值、肾小球滤过率、估计肾小球滤 过率、尿产率、血清或血浆肌酐浓度、肾乳头抗原I(RPAl)测量值、肾乳头抗原2 (RPA2)测量 值、尿肌酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酐与血清或血浆肌酐比、尿比重、尿渗透压、尿 液尿素氮与血浆尿素氮比、血浆BUN与肌酐比和/或按尿钠八尿肌酐/血浆肌酐）计算的 肾衰竭指数。可与肾损伤标记物测定结果组合的其它测量的肾功能在下文和Harrison' s Principles of Internal Medicine,第 17 版，McGraw Hill, New York,第 1741-1830 页 及 Current Medical Diagnosis&Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815页中描述，上述每个参考文献据此以引用的方式全文并入。
[0129] 以这种方式组合测定结果/临床标志物可包括采用多变量逻辑回归、对数线性建 模、神经网络分析、n-of-m分析、决策树分析等。这份清单并不意味着限制性。
[0130] 急性肾衰竭的诊断
[0131] 如上所述，本文中所用的术语"急性肾（或肾脏）损伤"与"急性肾（或肾脏）衰 竭"部分是按血清肌酐较基线值的变化定义的。大多数ARF定义具有共同的要素，包括使 用血清肌酐以及通常的排尿量。患者可表现为肾功能障碍，而没有可供使用的肾功能的基 线量度用于这种比较。在这种情况下，可通过假设患者最初具有正常的GFR来估计血清肌 酐基线值。肾小球滤过率（GFR)是每单位时间自肾（肾脏）小球毛细血管过滤进入波曼 (Bowman's)囊的流体体积。肾小球滤过率（GFR)可通过测量在血液中具有稳定水平且被自 由过滤但不被肾脏再吸收或分泌的任意化学物进行计算。GFR单位一般是ml/最小值：
[0132] GFR =(尿浓度X尿流量）/血浆浓度
[0133] 通过GFR对体表面积的标准化，可假设每I. 73m2大约75 - IOOrnl/最小值的GFR。 因此，所测得的比率是自可计算的血液量得到的尿中物质的量。
[0134] 可采用多种不同的技术来计算或估计肾小球滤过率（GFR或eGFR)。但是，在临床 实践中，使用肌酐清除率来计算GFR。肌酐是由身体自然产生的（肌酐是可见于肌肉中的肌 酸的代谢物）。其可通过肾小球自由过滤，但极少量也由肾小管主动分泌，使得肌酐清除率 比实际GFR高估10-20%。考虑到测量肌酐清除率的容易性，这种误差幅度是可接受的。
[0135] 如果肌酐的尿浓度（U&)、尿流率（V)和肌酐的血浆浓度（Pfr)值是已知的，则可计 算肌酐清除率（CCr)。因尿浓度和尿流率的乘积为肌酐的排泄率，所以也可认为肌酐清除率 是其排泄率（UaXV)除以其血浆浓度。这在数学上通常表示为：
[0136]
[0137] 通常收集24小时的尿液，从早上的空膀胱到第二天早上的膀胱含量，然后进行对 比血液测试：
[0138]
[0139] 为比较身材不同的人之间的结果，CCr通常进行体表面积（BSA)校正，并相比于平 均身材的人表示成ml/最小值/I. 73m2。虽然大多数成年人的BSA接近1. 7 (1. 6-1. 9)，但 极胖或极瘦患者应将其CCr按其实际的BSA进行校正：
[0140]
[0141] 因为随着肾小球滤过率（GFR)的下降，肌酐分泌增加，从而导致血清肌酐升高变 少，所以肌酐清除率测量的精度有限（即使收集完全时）。因此，肌酐排泄比滤过负荷大得 多，导致可能过高地估计GFR(多达两倍差异）。但是，对于临床目的，重要的是确定肾功能 是否稳定或变坏或变好。这通常是通过单独监测血清肌酐确定的。与肌酐清除率类似，在 ARF的非稳定态条件下，血清肌酐并不准确地反映 GFR。然而，血清肌酐较基线的变化程度 将反映 GFR的变化。血清肌酐的测量容易且方便，并且对肾功能是特异性的。
[0142] 为了确定按mL/kg/hr计的排尿量，按小时收集尿液并测量就足够了。在例如仅得 到累积24小时的排尿量而未提供患者体重的情况下，已描述了对RIFLE排尿量标准进行微 小修改。例如，Bagshaw 等，Nephrol. Dial. Transplant. 23:1203 - 1210, 2008 假设患者平 均体重70kg，根据以下确定患者的RIFLE分类：<35mL/h (危险）、〈21mL/h (损伤）或<4mL/ h (衰竭）。
[0143] 选择治疗方案
[0144] -旦获得诊断结果，临床医师可轻易地选择与诊断相适合的治疗方案，例如开始 肾替代疗法、取消递送已知伤肾的化合物、肾移植、延迟或避免已知伤肾的步骤、改变利尿 剂的施用、开始目标指导性治疗等。技术人员可意识到与本文中所述的诊断方法相关讨 论的多种疾病的合适治疗。参见例如，Merck Manual of Diagnosis and Therapy,第17 版.Merck Research Laboratories，Whitehouse Station，NJ, 1999。此外，由于本文中所述 的方法和组合物提供了预后信息，所以本发明的标记物可用于监测治疗过程。例如，预后状 态的改善或恶化可表明特定疗法的有效或无效。
[0145] 技术人员很容易理解，本发明非常适合实现所提到的目标和得到所提到的结果和 优点以及其中所固有的优点。本文中所提供的实施例代表优选的实施方案，它们是示例性 的，并不旨在限制本发明的范围。
[0146] 实施例1 :诰影剂诱发肾病的样本收集
[0147] 此样本收集研究的目的是在接受血管内造影介质之前和之后收集患者的血浆样 本和尿样及临床数据。招募大约250名经受放射照影/血管造影程序（涉及血管内施用碘 化造影介质）的成人。为了进入到该项研究中，每个患者必须满足以下所有的纳入标准，并 且不满足以下所有的排除标准：
[0148] 纳入标准
[0149] 18岁或以上的男性和女性；
[0150] 经受涉及血管内施用造影介质的放射造影/血管造影程序（如CT扫描或冠状动 脉介入治疗）；
[0151] 预期在造影剂施用后住院至少48小时。
[0152] 能够并愿意提供参与研究的书面同意书并遵守所有的研究程序。
[0153] 排除标准
[0154] 接受肾移植者；
[0155] 在造影程序前肾功能急性恶化；
[0156] 已接受透析（急性或慢性）或在招募时急需透析；
[0157] 预期经历大手术（如涉及心肺旁路）或在施用造影剂后48小时内经历造影介质 对肾有进一步伤害的重大危险的别的成像程序；
[0158] 在先前30天内参与了实验疗法的介入性临床研究；
[0159] 已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV)或肝炎病毒。
[0160] 在临第一次施用造影剂前（且在任何前置程序水合后），收集每个患者的m)TA 抗凝血样（IOmL)和尿样（IOmL)。然后在指数对比程序期间最后一次施用造影介质后， 在4(±0. 5)、8(±1)、24(±2)、48(±2)和72(±2)小时收集血样和尿样。通过直接静 脉穿刺或通过其它可用的静脉通路（如现有的股鞘、中央静脉管、外周静脉管或喉癌锁 (hep-lock))收集血液。将这些研究血样在临床地点处理成血衆，冷冻并运送到Astute Medical，Inc.，San Diego，CA。将研究尿样冷冻并运送到 Astute Medical, Inc。
[0161] 在临第一次施用造影剂前（任何前置程序水合后）和最后一次施用造影剂后的 4(±0.5)、8(±1)、24(±2)和48(±2)及72(±2)小时评估血清肌酐（理想地，在获得研究 样本的同时）。此外，就其它的血清和尿肌酐测量、对透析的需求、住院状态和不利的临床结 果（包括死亡）的情况来评价每个患者通过第30天的状态。
[0162] 在施用造影剂前，根据以下评估来确定每个患者的危险性：收缩压<80mm Hg = 5 个点；动脉内气囊栗=5个点；充血性心力衰竭（III-IV级或肺水肿史）=5个点；年龄 >75岁=4个点；血细胞比容水平〈39% (男），〈35% (女）=3个点；糖尿病=3个点； 造影剂体积=1个点每IOOmL ;血清肌酐水平>1. 5g/dL = 4个点或估计GFR 40 - 60mL/最 小值 /I. 73m2= 2 个点，20 - 40mL/ 最小值 /L 73m2= 4 个点，<20mL/ 最小值 /L 73m2= 6 个点。确定的危险性如下：CIN和透析危险：总共5个点或更少=CIN危险-7. 5%，透析危 险-0.04% ;总共6-10个点=CIN危险-14%，透析危险-0· 12% ;总共11-16个点=CIN 危险-26. 1%，透析危险-1.09% ;总共>16个点=CIN危险-57. 3%，透析危险-12. 8%。
[0163] 实施例2 :心脏手术的样本收集
[0164] 此样本收集研究的目的是在经受心血管手术（已知对肾功能具有潜在危害性的 程序）之前和之后收集患者血浆样和尿样及临床数据。招募大约900名经受这种手术的成 人。为进入该项研究中，每个患者需满足以下所有的纳入标准，且不满足以下所有的排除标 准：
[0165] 纳入标准
[0166] 18岁或以上的男性和女性；
[0167] 经受心血管手术；
[0168] 肾替代危险分数的Toronto/Ottawa预测危险指数是至少2 (Wi jeysundera 等，JAMA 297:1801-9,2007);和
[0169] 能够并愿意提供参与研究的书面同意书并遵守所有研究程序。
[0170] 排除标准
[0171] 已知怀孕；
[0172] 先前肾移植；
[0173] 招募前肾功能急性恶化（例如，任何类别的RIFLE标准）；
[0174] 已接受透析（急性或慢性）或招募时急需透析；
[0175] 目前被招募到另一临床研究中或预期在7天的心脏手术（涉及AKI的药物输注或 治疗干预）内将招募到另一临床研究中；
[0176] 已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV)或肝炎病毒。
[0177] 在第一次切割前3小时内（且在任何前置程序水合后），收集每个患者的EDTA 抗凝血样（IOmL)、全血（3mL)和尿样（35mL)。然后在该程序后的3 (±0.5)、6 (±0.5)、 12 (± 1)、24 (±2)和48 (±2)小时收集血样和尿样，若患者仍住院，则然后在第3到7天每 天收集。通过直接静脉穿刺或通过其它可利用的静脉通路（如现有的股鞘、中央静脉管、外 周静脉管或喉癌锁）收集血液。将这些研究血样冷冻并运送到Astute Medical, Inc. ,San Diego, CA。将研究尿样冷冻并运送到Astute Medical, Inc。
[0178] 实施例3 :急件患病患者的样本收集
[0179] 此项研究的目的是收集急性患病患者的样本。将招募大约900名预期在I⑶中至 少48小时的成人。为进入该项研究中，每个患者需满足以下所有的纳入标准，且不满足以 下所有的排除标准：
[0180] 纳入标准
[0181] 18岁或以上的男性和女性；
[0182] 研究群体1 :具有以下至少一种的大约300名患者：
[0183] 休克（SBP〈90mmHg和/或需血管加压支持以维持MAP>60mmHg和/或文献记载的 SBP下降至少40mmHg);和
[0184] 败血病；
[0185] 研究群体2 :具有以下至少一种的大约300名患者：
[0186] 在招募的24小时内，按计算机化医嘱录入（CPOE)服用IV抗生素；
[0187] 在招募的24小时内接触造影剂；
[0188] 腹内压增加，伴急性失偿性心力衰竭；和
[0189] 严重创伤是I⑶住院的主要原因且可能在招募后入住I⑶48小时；
[0190] 研究群体3 :大约300名患者
[0191] 预期住院期间配备急性护理设备（ICU或ED)，具有已知的急性肾损伤的危险因 素（例如，败血症、低血压/休克（休克=收缩BP〈90mmHg和/或需血管加压支持以维持 MAP>60mmHg和/或文献记载的SBP下降MOmmHg)、大创伤、出血或大手术）；和/或预期招 券后入住到I⑶至少24小时。