使用来自电化学分析物测量中的恢复脉冲的信息的方法以及合并所述方法的设备、装置 ...的制作方法
【专利说明】使用来自电化学分析物测量中的恢复脉冲的信息的方法以 及合并所述方法的设备、装置和系统
[0001] 对相关申请的交叉引用 本专利申请要求享有2013年3月15日提交的美国临时专利申请No. 61/798, 383的优 先权，其通过引用并入本文，如同以其全部内容阐述。
技术领域
[0002] 本公开总体涉及数学和医学，并且更具体地，其涉及基于来自具有至少一个直流 电（DC)块的测试序列的响应信息来电化学测量液体样本中的分析物的方法，其中DC块包 括具有至少一个恢复脉冲的脉冲序列。
【背景技术】
[0003] 诸如自监视血液葡萄糖（SMBG)系统、临床血液葡萄糖监视系统和实验室血液葡萄 糖监视系统之类的许多分析物测量系统基于与诸如葡萄糖之类的分析物的反应所产生的 电活性物种的安培计量、库仑计量、电位计量、电压计量或其它电学测量或者分析物基质的 直接性质的测量。这些方法的组合还可以用于计算分析物浓度。
[0004] 在SMBG系统中，电化学测量通常通过将生物传感器插入到手持仪表中并且将诸 如血液之类的液体样本的液滴引入到包括所定义的样本空间、经干燥的化学试剂和电极系 统的生物传感器上而执行。当检测到样本时，仪表然后执行电学测量，并且数学算法用于将 结果转换成可靠的葡萄糖浓度。
[0005] 例如，在一些安培计量测量中，将测试序列应用于具有感兴趣的分析物的样本，其 中序列具有不同频率处的AC电位后跟有更长的固定DC电位。随着分析物被还原或氧化， 监视去往所应用的测试序列的响应电流。结果得到的DC电流展现出指数衰减，如科特尔 (Cottrell)方程所描述的那样。随着衰减的斜率减小且逼近关于时间的恒定改变率，电流 的幅度可以被用于量化分析物。AC电流在很大程度上独立于分析物且更密切地涉及诸如血 细胞比容（Hct)和温度之类的其它变量。
[0006] 然而，电流衰减的幅度、速率和形状可能受许多变量影响，这些变量包括但不限于 试剂厚度、试剂的润湿、样本扩散的速率、Hct和温度以及某些干扰的存在。这些干扰物或 混杂变量可能导致与诸如葡萄糖之类的分析物成比例的DC电流的所观察到的幅度的增加 或减小，从而导致从"真实"葡萄糖浓度的偏离。组合AC和DC电流响应信息以生成"真实" 葡萄糖值的努力要么极其复杂要么在很大程度上已不令人满意。
[0007] 当前方法和系统提供了关于便利性的一些优点；然而，仍旧存在对于甚至在存在 混杂变量的情况下电化学测量液体样本中的分析物的可替换方法的需要。
【发明内容】
[0008] 鉴于以上指出的缺点，本公开描述了电化学测量诸如体液之类的液体样本中的分 析物的方法。该方法基于以下发明概念，其包括应用包括具有激励脉冲和恢复脉冲的至少 一个DC块的测试序列并且然后使用从至少一个恢复脉冲导出的信息来校正和/或补偿温 度对分析物浓度的效应。例如，诸如恢复脉冲的电流响应、形状和/或幅度之类的信息可以 用于确定温度对分析物浓度的效应。因此，存在通过恢复电流响应编码的唯一信息内容，特 别地关于温度，其提供值且可以用于进一步细化分析物测试系统的精度和性能。本发明概 念因此在与测量液体样本中的分析物浓度(或值）的已知方法相比时提供某些优点、效果、 特征和目的。
[0009] 在一方面中，提供了一种用于测量、确定、计算或以其它方式预测已经被应用到电 化学生物传感器的液体样本中的分析物浓度的电化学分析方法。该方法可以包括以下步 骤：向液体样本提供至少一个DC块的测试序列以及测量对此的响应信息，其中测试块被设 计成引出关于温度效应的具体信息，其中DC块包括至少一个恢复脉冲，并且其中在DC块期 间维持电化学生物传感器的电极系统的闭合电路条件。
[0010] 至少一个DC块是连续的脉冲激励波形（S卩，遍及闭合电路中的DC块应用和控制电 位)，其与采用激励脉冲之间的开路的一些脉冲安培计量方法相对。DC块包括多个短持续 时间激励脉冲和恢复脉冲，其被优化以用于检测诸如葡萄糖之类的分析物，该优化关于脉 冲持续时间、激励脉冲和恢复脉冲之间的斜坡转变、在每一个脉冲期间测量的电流响应的 数目，并且其中在每一个脉冲电流响应中进行测量。DC块可以是闭合电路中在大约OmV至 大约+450mV之间交替的电位处的从至少一个（1)脉冲至大约十个（10)脉冲。每一个脉冲 可以被应用达大约50msec至大约500msec。而且，斜坡速率可以从大约10mV/msec至大约 50mV/msec〇
[0011] 此外，该方法可以包括下述步骤：使用来自至少一个（1)恢复脉冲的响应信息来 构造多变量分析(MVA)以构建用于温度的偏最小二乘（PLS)回归模型以便校正和/或补偿 温度对分析物浓度的效应。
[0012] -个PLS回归模型可以使用来自至少一个（1)激励脉冲和至少一个（1)恢复脉冲 的响应信息，其中该模型基于Hct、温度和分析物浓度的全协变量数据集。可替换地，PLS回 归模型基于温度和分析物浓度的部分协变量数据集。
[0013] 在一些实例中，PLS回归模型还可以使用来自AC块的响应信息以进一步校正和/ 或补偿温度对分析物浓度的效应。因此，测试序列还可以包括至少一个AC块。
[0014] 关于AC块，其可以是顺序地或并行地同时应用的多个低振幅信号。在一些实例 中，AC块包括至少两个不同低振幅信号。例如，AC块可以包括诸如例如大约10kHz或大 约20kHz后跟有大约1kHz或大约2kHz之类的两个（2)频率处的两个（2)段。在其它实例 中，AC块包括多个低振幅信号。例如，AC块可以具有诸如例如大约10kHz、大约20kHz、大约 10kHz、大约2kHz和大约1kHz之类的四个（4)频率处的五个（5)段。可替换地，AC块可以 具有诸如例如大约20kHz、大约10kHz、大约2kHz和大约1kHz之类的四个（4)频率处的四 个（4)段。可替换地，AC块可以具有同时应用在大约10kHz、大约20kHz、大约10kHz、大约 2kHz和大约1kHz处的四个（4)频率。仍旧可替换地，AC块可以具有同时应用所期望的低 振幅AC信号的多频激励波形。
[0015] 在一些实例中，AC块被应用达大约500msec至大约1. 5sec。在其它实例中，AC块 被应用达大约100msec至大约300msec〇
[0016] 在一些实例中，测试序列还可以包括第二DC块。在其它实例中，测试序列包括AC 块和第二DC块二者。
[0017] 鉴于前文，提供了结合体液分析使用的设备、装置和系统，其合并了本文所公开的 一个或多个测量方法。这些设备、装置和系统可以用于确定包括但不限于氨基酸、抗体、细 菌、碳水化合物、药物、脂质、标记物、核酸、肽、蛋白质、毒素、病毒和其它分析物以及其组合 的分析物的浓度。在某些实例中，分析物是葡萄糖。
[0018] 本发明概念的这些和其它优点、效果、特征和目的将从随后的描述中变得更好理 解。在该描述中，对形成其部分且其中通过图示而非限制的方式示出本发明概念的实施例 的附图做出参考。
【附图说明】
[0019] 当考虑到以下详细描述时，除以上阐述的那些外的优点、效果、特征和目的将变得 更加容易显而易见。这样的详细描述对以下附图做出参考，在附图中： 图1示出包括仪表和生物传感器的示例性分析物测量系统。
[0020] 图2A-B示出可由分析物测量设备、装置或系统采用的示例性测试序列。
[0021] 图3示出可由分析物测量设备、装置或系统采用的另一示例性测试序列。
[0022] 图4是示出针对PLS模型的实际导纳值（y轴)相对于所预测的导纳值（X轴）的变 化的曲线图。
[0023] 图5是示出针对通过目标葡萄糖水平着色的多个协变量数据集观察的DC电流响 应的曲线图，其中y轴是以nA为单位的电流响应，X轴为时间序列中的DC电流值的编号， 并且圆圈的DC电流对应于具有最高VIP得分的X变量。
[0024] 图6是示出针对另一PLS模型的实际导纳值（y轴）相对于所预测的导纳值（X轴） 的变化的曲线图。
[0025] 图7是示出针对通过目标葡萄糖水平着色的多个协变量数据集观察的DC电流响 应的曲线图，其中y轴是以nA为单位的电流响应，X轴为时间序列中的DC电流值的编号， 并且圆圈的DC电流对应于具有最高VIP得分的X变量。
[0026] 图8是示出针对另一PLS模型的实际导纳值（y轴）相对于所预测的导纳值（X轴） 的变化的曲线图。
[0027] 图9是示出针对通过目标葡萄糖水平着色的多个协变量数据集观察的DC电流响 应的曲线图，其中y轴是以nA为单位的电流响应，X轴为时间序列中的DC电流值的编号， 并且圆圈的DC电流对应于具有最高VIP得分的X变量。
[0028]虽然本发明概念容许各种修改和可替换形式，但是在附图中通过示例的方式示出 其示例性实施例并且在本文中对其进行详细描述。然而，应当理解的是，随后的示例性实施 例的描述不意图将本发明概念限制到所公开的特定形式，而是相反，意图在于覆盖落在如 以上实施例和以下权利要求所限定的其精神和范围内的所有优点、效果、特征和目的。因此 应当对以上实施例和以下权利要求做出参考以用于解释本发明概念的范围。照此，应当指 出的是，本文所描述的实施例可以具有在解决其它问题时有用的优点、效果、特征和目的。
【具体实施方式】
[0029] 现在将在下文中参考附图更加全面地描述方法、设备、装置和系统，在附图中示出 本发明概念的一些但非全部实施例。实际上，该方法、设备、装置和系统可以以许多不同的 形式体现且不应当解释为限于本文所阐述的实施例；而是，提供这些实施例使得本公开将 满足适用的法律要求。
[0030]同样地，本文所描述的方法、设备、装置和系统的许多修改和其它实施例将出现在 受益于在前述描述和相关联的附图中呈现的教导的本公开所属领域的技术人员的脑海里。 因此，要理解的是，该方法、设备、装置和系统不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它 实施例意图被包括在随附权利要求的范围内。尽管本文采用具体术语，但是它们仅在一般 且描述性的意义上使用而不用于限制的目的。
[0031] 除非以其它方式限定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域 技术人员通常所理解的相同含义。尽管在该方法、设备、装置和系统的实践或测试中可以使 用类似于或等同于本文所描述的那些的任何方法和材料，但是本文描述优选方法和材料。
[0032] 而且，通过不定冠词"一"或"一个"对元件的引用不排除存在多于一个元件的可 能性，除非上下文清楚地要求存在一个且仅一个元件。不定冠词"一"或"一个"因此通常 意味着"至少一个"。
[0033] 概述 本文公开了使用从至少一个DC恢复脉冲导出的响应信息来甚至在存在温度变化的情 况下以可靠的方式提供分析物浓度的分析物测量方法。这些测量方法还可以用于减小诸如 温度之类的混杂变量的效应，从而提供更"真实"的分析物浓度。
[0034] 本文所公开的测量方法很大程度上利用安培计量法；然而，设想到该方法可以与 其它电化学测量方法(例如库仑计量、电位计量或电压计量）一起使用。关于示例性电化 学测量方法的附加细节被公开在例如美国专利号4, 008, 448; 4, 225, 410; 4, 233, 029; 4,323,536; 4,891,319; 4,919,770; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,053,199; 5,108,564; 5,120,420; 5,122,24