一种丹红注射液的醇沉工艺改进方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中医药领域，尤其涉及一种丹红注射液的醇沉工艺改进方法。
【背景技术】
[0002] 丹红注射液，该产品由山东丹红制药有限公司独家生产，其国家药品批准文号为： 国药准字Z20026866,由丹参、红花2味中药制备而成，并具有活血化瘀，通脉舒络的功效。 用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风，证见：胸痛，胸闷，心悸，口眼歪斜，言语蹇涩，肢体麻木， 活动不利等症，其在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓方 面具有突出的疗效。
[0003] 对于该丹红注射液我们先申请了公开号CN102233001A的专利，其公开了处方及 制备方法具体为：丹参和红花的处方配比为3:1，并将丹参和红花两味中药加水煎煮提取2 次后，提取液合并浓缩至浸膏，往浸膏中加乙醇至醇浓度在75-80 %之间，冷藏取上清液后 脱乙醇制备脱醇浸膏，再加入一定量乙醇至醇浓度80-85%，冷藏取上清液脱醇至无醇味， 加纯化水，搅拌，煮沸，过滤，滤液浓缩，冷藏，过滤，调pH值，煮沸，脱碳，超滤，灌封，灭菌后 得丹红注射剂。针对现有技术方案中的一次和二次加醇过程均是将浓缩浸膏加入醇沉罐 底，在搅拌下加入乙醇直至终点醇浓度，加醇结束后，搅拌，静置，取上清液冷藏，即得。
[0004] 但是，我们在丹红注射液生产醇沉过程中发现：在浓缩浸膏中加入乙醇进行混合， 此方法不利于乙醇与浓缩浸膏充分接触混合，致使包覆和粘壁现象比较严重，造成有效组 分物质的大量损失，且目前的醇沉过程所用低浓度乙醇浓度偏高均在90%以上，醇沉终点 的醇浓度变化较快，杂质析出过快，致使药液被包裹，药效组分不能充分溶出，致使有效成 分损失严重。然而采用浓度90%以上乙醇进行醇沉，增加了乙醇回收的设备负担及能源损 耗。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种丹红注射液的醇沉工艺改进方法，目的在于提高丹红注射液生产 过程中的醇沉效率，增加醇沉液中各组分物质含量，减少醇沉过程的药效物质的质量损失， 进一步提高丹红注射液内在质量，保证该产品质量可控性和稳定性。
[0006] 本发明采用的丹红注射液的醇沉工艺改进方法，包括如下步骤：取丹参750份、红 花250份；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并后于65°C浓缩至相对密度 为1. 20~1. 30的水提浸膏，醇沉工艺改进方法包括如下的步骤：
[0007] ⑴、取水提浸膏体积比为1.2~1.3倍量的浓度为75%~80%的低浓度乙醇， 缓慢加入水提浸膏，充分搅拌混合后，再次加入浓度为95 %的高浓度乙醇，至含醇含量为 75-76%，静置后上清液浓缩，即得一次醇沉浸膏；
[0008] ⑵、取一次醇沉浸膏体积比为2~3倍量的浓度为88%~92%的低浓度乙醇，缓 慢加入一次醇沉浓缩浸膏，搅拌使乙醇溶液与浸膏充分接触混合后；再次加入浓度为95% 的高浓度乙醇，至含醇含量为85-86% ;静置后上清液浓缩，即得二次醇沉浸膏。
[0009] 优选的，所述醇沉工艺改进方法步骤⑴中水提浸膏体积比为I. 25倍量。
[0010] 优选的，所述醇沉工艺改进方法步骤⑴中低浓度乙醇的浓度为75%。
[0011] 优选的，所述醇沉工艺改进方法步骤⑴中低浓度乙醇的浓度为80%。
[0012] 优选的，所述醇沉工艺改进方法步骤⑵中一次醇沉浸膏体积比为2. 5倍量。
[0013] 优选的，所述醇沉工艺改进方法步骤⑵中低浓度乙醇的浓度为90%。
[0014] 本发明是在原有国家药品监督管理局下发给企业的质量标准记载的丹红注射剂 的技术基础上进行在大量科学研宄的过程中，偶然发现了本发明醇沉工艺的各种关键步骤 和参数与原有的工艺比较，各物质的有效组分得到极大提高，同时保证杂质的去除率，从而 更加有效保证产品的质量，提高产品的稳定性。优化丹红注射液的醇沉工艺参数，进一步提 高丹红注射液内在质量，保证成品的生产过程中质量稳定性。采用本发明的技术，可以降低 醇沉所用低浓度乙醇的浓度，减少乙醇回收的设备负担和能源耗损，并且节约了生产成本。
[0015] (1)原质量标准记载工艺：
[0016] 处方：丹参750g、红花250g ;
[0017] 以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并65°C浓缩至相对密度为 1. 20~1. 30的清膏，加乙醇至含醇量达75~80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C浓缩 至相对密度为1. 20~1. 30的清膏，再加乙醇至含醇量达80~85%，冷藏，取上清液滤过， 加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加纯化水，搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤 液浓缩，冷藏，滤过，滤液用NaOH溶液调节pH值至6. 5~7. 5,煮沸，加活性炭，搅拌，静置， 滤过，滤液经超滤后，加活性炭，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调pH值至6. 5~7. 5,滤过，灌 封，灭菌，即得。
[0018] 本发明的技术改进点一为：调整醇沉工序的加醇顺序，针对现有技术中的醇沉过 程是在醇沉罐中先加入浓缩浸膏，再在搅拌下加入乙醇至含醇量达到工艺要求。而本发明 方案中采用在醇沉罐中预先打入与浓缩浸膏等体积的低浓度乙醇打底，搅拌下再打入浓缩 浸膏，再添加剩余乙醇至含醇量到工艺要求数值，应用该技术方案，醇沉过程的有效物质含 量大大提升，有利于产品的稳定性。
[0019] 本发明技术改进点二为：降低醇沉时所用乙醇的浓度，目前技术所采用的乙醇均 为高浓度乙醇，乙醇浓度在90% -95 %之间，而醇沉终点的含醇量要求在75-85 %之间，醇 沉过程中添加的醇浓度过高，使得药液含醇量增长过快，杂质析出较快而包裹药液，导致有 效物质不能顺利溶出，降低有效物质的含量；而本发明的技术方案则是在罐体负荷允许的 范围内，降低初始添加乙醇浓度，其中第一次醇沉初始乙醇浓度为75-80%，二次醇沉初始 乙醇浓度为88-92% ;减缓醇沉过程中含醇量的增长速率，使得醇沉杂质均匀快速的析出， 最大程度上降低包裹损失，保证有效物质的充分溶出，提高各有效物质的含量。同时降低低 醇浓度，降低了乙醇回收成本。
[0020] 丹红注射液的各有效物质成分含量检测过程包括，取水提浓缩浸膏、一次醇沉上 清液、一次醇沉浓缩浸膏、二次醇沉上清液样品进行液相色谱分析，检测样品中各物质含量 (丹参素钠、原儿茶醛、4-香豆酸、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A、羟基红花黄色素 A);统计醇沉前后的浸膏以及上清液总质量，计算获得各物质成分在过程前后的总质量； 计算过程物质收率（物质收率=醇沉上清液物质总质量/醇沉前浓缩浸膏物质总质量），其 中以丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B以及丹酚酸A的质量之和统计为总酚 酸的总质量。
[0021] 本发明所建立的醇沉工艺及各有效物质含量测定方法，具有重现性良好、稳定性 可靠的特点，具体有以下有益效果如下：
[0022] 参见下表1可知，与原工艺方法相比较，新方法优势在于：与原醇沉方案相比，本 发明的醇沉方法所获得的物质收率大大提高，其中总酚酸收率一次醇沉过程由原先的55% 提升至72%，二次醇沉过程由原先的65%提升至76%，羟基红花黄色素 A收率一次醇沉过 程由原来的40 %提升至56 %，二次醇沉过程由原来的48 %提升至65 %，其他各单项物质如 丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A收率均呈现出不同程度的提升。
[0023] 本发明醇沉新方法中所使用的乙醇浓度更低（原方法中，一次醇沉使用的低浓度 醇浓度为90-93%，二次醇沉使用的乙醇浓度为95% )，对于后续的乙醇精馏回收装置而 言，低浓度的乙醇意味着减少了精馏装置的负荷，降低能耗，节约生产成本；醇沉工序中各 有效物质保留率的提升，降低了后续工序的生产风险，最终提高了产品质量。
[0024]
【主权项】
1. 一种丹红注射液的醇沉工艺改进方法，所述的丹红注射液是由丹参750份、红花 250份；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并后于65°C浓缩至相对密度为 1. 20~1. 30的水提浸膏，其特征在于，所述醇沉工艺改进方法包括如下的步骤： ⑴、取水提浸膏体积比为1. 2~1. 3倍量的浓度为75 %~80 %的低浓度乙醇，缓 慢加入水提浸膏，充分搅拌混合后，再次加入浓度为95 %的高浓度乙醇，至含醇含量为 75-76%，静置后上清液浓缩，即得一次醇沉浸膏； ⑵、取一次醇沉浸膏体积比为2~3倍量的浓度为88%~92 %的低浓度乙醇，缓慢加 入一次醇沉浓缩浸膏，搅拌使乙醇溶液与浸膏充分接触混合后；再次加入浓度为95%的高 浓度乙醇，至含醇含量为85-86% ;静置后上清液浓缩，即得二次醇沉浸膏。
2. 如权利要求1所述的醇沉工艺改进方法，其特征在于，所述步骤⑴中水提浸膏体积 比为1. 25倍量。
3. 如权利要求1所述的醇沉工艺改进方法，其特征在于，所述步骤⑴中低浓度乙醇的 浓度为75%。
4. 如权利要求1所述的醇沉工艺改进方法，其特征在于，所述步骤⑴中低浓度乙醇的 浓度为80%。
5. 如权利要求1所述的醇沉工艺改进方法，其特征在于，所述步骤⑵中一次醇沉浸膏 体积比为2. 5倍量。
6. 如权利要求1所述的醇沉工艺改进方法，其特征在于，所述步骤⑵中低浓度乙醇的 浓度为90%。
【专利摘要】本发明涉及一种丹红注射液的醇沉工艺改进方法，本发明醇沉采用一定体积75％～80％的低浓度乙醇，缓慢加入水提浸膏，充分搅拌混合后，再次加入浓度为95％乙醇，至含醇含量为75-76％，静置后上清液浓缩，即得一次醇沉浸膏；取一定体积浓度为88％～92％的低浓度乙醇，缓慢加入一次醇沉浓缩浸膏，搅匀后；再次加入浓度为95％的高浓度乙醇，至含醇含量为85-86％；静置后上清液浓缩，即得二次醇沉浸膏。本发明优化醇沉工艺参数，提高各有效物质的含量及降低生产成本。
【IPC分类】A61K36-537, A61K9-08
【公开号】CN104666411
【申请号】CN201510061984
【发明人】赵步长, 姜毅, 李美松, 任振丽, 朱立明, 郭晓光, 潘万芳
【申请人】浙江大远智慧制药工程技术有限公司, 山东丹红制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月6日