专利名称：有机化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及任选取代的3-氨基-4，5-二氢-(IH或2H)-吡唑并[3，4_d]嘧啶-6 (7H)-酮类及其4-亚氨基或4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亚氨基)_4，5- 二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮类、3-氨基-4-(硫代或亚氨基)_4，5- 二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮类、3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4，5-二氢-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-6 (7H)_酮类，优选下述式(I)化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含它们的药用组合物。可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制剂的所述新化合物在例如治疗涉及多巴胺Dl受体细胞内通路的病症中尤其有意义，此类疾病为例如帕金森病、抑郁症、嗜眠症；认知功能损害例如在精神分裂症中的损害，或可通过孕酮信号通路的增强而缓解的病症，例如妇女性功能障碍。
背景技术：
已鉴定出11个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但仅家族I中的PDE即依赖Ca2+-钙调素的磷酸二酯酶(CaM-PDE)显示介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)两个信号通路。 PDE1A、PDEIB和PDElC为3种已知CaM-PDE基因，它们均在中枢神经系统组织中表达。PDElA 在整个脑中表达，在海马和小脑的CA1-CA3层表达水平较高，而在纹状体中表达水平低。 PDElA还在肺和心脏中表达。PDElB主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，其表达与具有高水平的多巴胺能神经支配的脑区域相关。尽管PDElB主要在中枢神经系统表达，但它可在心脏中检出。PDElC主要在嗅上皮细胞、小脑颗粒细胞(cerebellar granule cell)和纹状体中表达。PDElC还在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过将这些环核苷酸水解为各自失活的5’ - 一磷酸酯 (5’ AMP和5’ GMP)使得细胞内cAMP和cGMP信号减少。CaM-PDE在脑细胞中，尤其是在称为基底神经节和纹状体的脑区域中在介导信号转导中起关键作用。例如，NMDA型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，导致效应器例如依赖钙调素的激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶活化，进一步导致CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。 另一方面，多巴胺Dl受体活化导致核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸进而活化蛋白激酶A (PKA ；依赖cAMP的蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ；依赖 cGMP的蛋白激酶)，这些活化的激酶将下游信号转导通路元件DARPP-32 (多巴胺和cAMP调节的磷酸蛋白)和cAMP效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的DARPP-32进而抑制磷酸蛋白-I(PP-I)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。对于啮齿类动物的研究提示，通过活化多巴胺Dl或孕酮受体诱导cAMP和cGMP 合成可增强与各种生理反应有关的孕酮信号，这些生理反应包括与一些啮齿类动物交配感受性有关的脊柱前凸反应。参见Mani等义化！！⑶(科学)(2000)287 1053，其内容引入本
13文作为参考。因此，CaM-PDE可影响基底神经节(纹状体)中多巴胺调节等细胞内信号通路，此类细胞内信号通路包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、5-羟色胺、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、钠尿肽(例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号通路。磷酸二酯酶(PDE)活性，尤其是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在脑组织中起运动器活性以及学习和记忆调节器的作用。PDEl为调节细胞内信号通路的，优选神经系统中细胞内信号通路的治疗靶标，此类细胞内信号通路包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、 氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、5-羟色胺、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA 受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、钠尿肽(例如ANP、BNP、CNP)、 内啡肽细胞内信号通路和孕酮信号通路。例如，通过阻止cGMP和cAMP降解抑制PDElB应能强化多巴胺Dl激动剂的作用，而通过抑制PDEl活性同样应能抑制多巴胺D2受体信号通路。细胞内钙水平长期升高与许多病症、尤其是神经变性疾病(例如早老性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病)以及导致中风和心肌梗塞的循环系统病症中的细胞死亡有关。因此， PDEl抑制剂具有可用于特征在于减少的多巴胺Dl受体信号活性的疾病的潜力，此类疾病为例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁症、嗜眠症和认知损害。PDEl抑制剂也可用于可通过增强孕酮信号缓解的疾病，例如妇女性功能障碍。因此，需要选择性抑制PDEl活性的化合物，尤其是选择性抑制PDElA和/或PDElB 活性的化合物。
发明内容
本发明提供了任选取代的3-氨基_(任选的4-亚氨基或4-硫代)-4，5_ 二氢-(IH或2H)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)_酮类及其4-亚氨基和4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4,5- 二氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6 (7H)-酮类、3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4，5-二氢-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6 (7H)-酮类或3-氨基-4， 5- 二氢-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮类，优选(任选的1或2和/或5和/或7取代的)-3-氨基_(任选的4-亚氨基或4-硫代)-4，5_ 二氢-(IH或2H)-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-酮类，更优选游离形式或盐形式的式(II)化合物
权利要求
1.游离形式或盐形式的3-氨基-(任选的4-亚氨基或4-硫代)-4，5-二氢-(1H或 2H)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮化合物。
2.权利要求1的化合物，该化合物为游离形式或盐形式的式(II)化合物 R5
3.权利要求1或2的化合物，该化合物为游离形式或盐形式的式(II)化合物，其中(i)Q为 _C( = S)-、-C( = N(R6))-或-C(R14) (R15)-;(ii)I^为H或CV6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R2为Cp6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基或2，2- 二甲基丙基)，其中所述烷基任选被一或多个卤素(例如氟)或羟基取代(例如羟基C^6烷基，例如1-羟基丙-2-基或3-羟基-2-甲基丙基)，(iv)R3与式(I)中吡唑并部分上的氮之一连接，为式(A)基团式㈧
4.权利要求1的化合物，该化合物为游离形式或盐形式的式(I)化合物
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3与式(I)中吡唑并部分上的氮之一连接， 为式㈧基团
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为H或Cp6烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中&为Cp6烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4或&选自H、芳基(例如苯基)和杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基任选被卤素、羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基或另一个芳基取代。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，所述化合物选自下列任一游离形式或盐形式的化合物
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物为游离形式或盐形式的下式化
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物为游离形式或盐形式的下式化
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物为游离形式或盐形式的下式化合物
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物为游离形式或盐形式的下式化合物
14.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-13中任一项的化合物以及与之混合的可药用的稀释剂或整体。
15.治疗或预防以下任一病症的方法帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和药物诱发的运动障碍；抑郁症、注意涣散症、注意涣散多动症、双相情感性精神病、焦虑症、睡眠障碍、嗜眠症、认知损害、痴呆症、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋药戒断症、和/或药物成隐；脑血管病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和/或过敏性鼻炎，和自体免疫和炎性疾病；和/或女性性功能障碍、运动闭经、排卵停止、绝经、绝经症状、甲状腺功能减退、经前期综合征、早产、不育症、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素诱发的子宫内膜增生症或癌症；和/或特征在于在表达PDEl的细胞中低水平的cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信号通路抑制) 和/或减少的多巴胺Dl受体信号活性的任何疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号缓解的任何疾病或病症；所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的游离或药学上可接受的盐形式的权利要求1-13中任一项的化合物或权利要求14的药用组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述病症为帕金森病。
17.权利要求15的方法，其中所述病症为认知损害。
18.权利要求15的方法，其中所述病症为嗜眠症。
19.权利要求18的方法，所述方法还包括给予有需要的患者一种或多种化合物，所述化合物选自中枢神经系统刺激药、莫达非尼、抗抑郁药和Y-羟基丁酸盐/酯。
20.权利要求15的方法，其中所述病症为雌性性功能障碍。
21.权利要求20的方法，所述方法还包括给予有需要的患者一种化合物或多种化合物，所述化合物选自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和黄体酮。
22.治疗青光眼或高眼内压的方法，所述方法包括眼睛局部给予需要此类治疗的患者治疗有效量的权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物。
23.眼睛局部使用的药用组合物，该组合物包含权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物。
24.治疗或预防精神病包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、精神病、妄想症和躁狂例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中躁狂的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物。
25.权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物在制备治疗或预防性治疗以下疾病的药物中的用途帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和药物诱发的运动障碍；抑郁症、注意涣散症、注意涣散多动症、双相情感性精神病、焦虑症、睡眠障碍、嗜眠症、认知损害、痴呆症、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋药戒断症和/或药物成隐；脑血管病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和/或过敏性鼻炎，和自体免疫和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动闭经、排卵停止、绝经、绝经症状、甲状腺功能减退、经前期综合征、早产、不育症、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素诱发的子宫内膜增生症或癌症；和/或特征在于在表达PDEl的细胞中低水平的cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信号通路抑制) 和/或减少的多巴胺Dl受体信号活性的任何疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号缓解的任何疾病或病症。
26.权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物在生产用于治疗或预防青光眼或眼内压升高的药物中的用途。
27.权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物在生产用于治疗或预防精神病的药物中的用途，所述精神病例如精神分裂症、分裂情感性精神障碍、 精神分裂症样精神障碍、精神病、妄想症和躁狂例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中躁狂。
28.药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1-13中任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物以及与之联合或结合在一起的药学上可接受的稀释剂或载体，该药用组合物用于治疗权利要求16-24中任一项的任何疾病或病症。
全文摘要
本发明涉及任选取代的3-氨基-4，5-二氢-(1H或2H)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮类及其4-亚氨基或4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮类、3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮类、3-氨基-4-(硫代或亚氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮类，本发明还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药用组合物。
文档编号A01N43/90GK102223799SQ200980146864
公开日2011年10月19日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月6日
发明者L·P·文诺格勒, P·李 申请人:细胞内治疗公司