专利名称：使用含三唑的大环内酯治疗抗性疾病的方法
技术领域：
本文中所述的发明涉及治疗抗性疾病，或更具体地，涉及治疗至少部分地由一种或多种抗性生物体引起的疾病。具体而言，本文中所述的发明涉及用含三唑的大环内酯和酮内酯抗生素治疗抗性疾病，或更具体地，治疗至少部分地由一种或多种抗性生物体引起的疾病。
背景技术：
自从发现红霉素A(ERY)以来，大环内酯抗生素(大环内酯)已经成为治疗多种细菌感染的重要的分子种类。此外，对大环内酯的研究已经导致发现了几种新一代的大环内酯抗生素。一组是克拉霉素(CLR)类化合物，其中环结构通过C-6羟基的甲基化被稳定。 另一组是15元环氮杂类似物，阿奇霉素(AZI)是其中众所周知的成员。再一组是3-去糖基-3-氧代类似物，也被称为酮内酯，泰利霉素(TEL)和塞红霉素(CTH)是其中众所周知的成员。然而，如同其它的抗生素类分子(如青霉素、头孢菌素、喹诺酮、万古霉素等)那样， 抗性生物体已经遍及全世界出现。大环内酯的抗性(主要在一些国家，如日本和韩国)已经被归因于在过去15年中AZI和CLR的过度使用。还已经观察到大环内酯抗性还通常与青霉素G抗性一起发生(虽然基因上不关联)。例如，虽然A型链球菌的所有菌株仍然易受β-内酰胺的感染，但大环内酯抗性已经出现，特别是在亚洲和在南欧、中欧和东欧。全世界都遇到了由抗药性A型链球菌引起的感染，并且有时会遇到由这些生物体引起的危及生命的感染。此外，酿脓性链球菌株(尽管保留了它们的内酰胺易感性)正在变得越来越具有大环内酯抗性。据估计在美国有近40 %的链球菌株对青霉素和大环内酯抗生素是抗性的。实际上，据建议将TEL引入到治疗性医疗设备的目的是要解决链球菌中大环内酯抗性的问题。TEL对青霉素和红霉素抗性的肺炎链球菌是有效的，并且不是大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B(MLSb)抗性的诱导物。然而，即使对于针对许多大环内酯抗性的酿脓链球菌基因型有效的TEL来说，抗性物种也已经且不断地涌现。特别地，世界范围内已报道了酮内酯抗性物种，即对TEL，但也可能与CTH是交叉抗性的，且最近的是来自欧洲的酿脓链球菌。此外，TEL对Crm(B)A型链球菌(其是天然TEL抗性的)不是有效的。而且，观察到的TEL毒性限制了这一药物的临床实用性。抗性菌株的迅速出现可能并不奇怪；当仔细检查TEL针对大环内酯抗性的肺炎双球菌的游离AUC/MIC(即使具有低MIC)时，观察到的数目不显著高于25。因此，可预计有很大可能产生抗性。另外，虽然儿科结合疫苗已经大幅度减少了由常见的抗药性肺炎球菌克隆体引起的脑膜炎和菌血症，但已经报道了由具有未包括在疫苗中的血清型(19A)的pan抗性菌株引起的严重性中耳炎病例的爆发。因此，引起社区获得性呼吸道感染的抗药性肺炎双球菌的问题(特别是在儿童中)很可能会随着这一克隆体的传播而恶化。已经报道了几种具体的大环内酯抗性机制，包括基于核糖体甲基化的抗性 (erm(A)、erm⑶)、基于流出物的抗性(mef㈧、mef(E)、mef(I))和起因于rRNA或核糖体蛋白突变(如23S和L4突变)的抗性。因此，对新抗生素和抗菌剂仍有持续的需求。此外，这些新药剂可取的性质是，其产生或诱导抗性的可能性低，并且具有天然抗性的可能性低。
发明内容
本文中意外地发现，含三唑的大环内酯(包括酮内酯)针对许多生物体显示出体外和体内高活性。此外，已发现本文中所述的含三唑的大环内酯针对许多抗性生物体(包括大环内酯及酮内酯抗性生物体)显示出体外和体内高活性。在一个示例性实施例中，本文描述了式(I)的化合物
权利要求
1.治疗有效量的化合物在制备疾病治疗药物中的用途，所述疾病至少部分地由对青霉素、头孢菌素、喹诺酮、大环内酯、万古霉素或其组合中的一种或多种为抗性的生物体引起； 其中所述化合物为下式的化合物
2.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
3.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
4.如权利要求1所述的用途，其中B是亚烯基。
5.如权利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如权利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基。
8.如权利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如权利要求1所述的用途，其中X和Y与所连接的碳合起来形成羰基；且W是F。
10.如权利要求1所述的用途，其中A是CH2,B是(CH2)n，且η是2-4的整数。
11.如权利要求1所述的用途，其中C是芳基或杂芳基。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
13.如权利要求1所述的用途，其中Rltl是氢。
14.如权利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或卤代糖。
15.如权利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是MRSA、VRSA、大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B(MLSb)抗性生物体、MDR肺炎球菌、肺炎链球菌血清型19A、红霉素抗性酿脓链球菌、红霉素抗性葡萄球菌或具有 erm (B)、erm (A)、mef (A)、mef (E)、mef (I)、erm (B) +mef (A)、 L4或23S核糖体蛋白突变或其组合中的至少一种的肺炎链球菌。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是酿脓链球菌。
18.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是肺炎链球菌。
19.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是具有erm(B)、erm (A)、mef (A)、 mef (E)、mef (I)、erm (B)+mef (A)、L4或23S核糖体蛋白突变或其组合中的任何一种或多种的肺炎链球菌。
20.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是具有erm⑶、erm(A)、mef(A)、 erm(B)+mef (A)、L4或23S核糖体蛋白突变或其组合中的至少一种的肺炎链球菌。
21.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是大环内酯抗性的。
22.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是酮内酯抗性的。
23.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是克拉霉素抗性的。
24.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是阿奇霉素抗性的。
25.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是泰利霉素抗性的。
26.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是塞红霉素抗性的。
27.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是淋病奈瑟菌。
28.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是支原体。
29.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是脲原体。
30.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是嗜肺军团菌。
31.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是卡他莫拉菌。
32.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是粪肠球菌。
33.如权利要求1所述的用途，其中所述生物体是衣原体。
34.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗有效量是杀菌的。
35.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗有效量对于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和缓症链球菌中的至少一种是杀菌的。
36.如权利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是约16或更小。
37.如权利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是约8或更小。
38.如权利要求1所述的用途，其中MBC/MIC比例是约4或更小。
39.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物不是PGP底物。
40.一种抗菌组合物，其包含有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂或其组合。
41.一种抑制细菌生长的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或抗菌组合物的步骤。
42.一种杀菌的方法，所述方法包括施用有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物或根据权利要求1至15中任一项所述的抗菌组合物的步骤。
全文摘要
描述了含三唑的大环内酯和酮内酯抗生素、包含它们的治疗组合物和用于治疗由一种或多种抗性生物体引起的疾病的使用方法。
文档编号A01N43/04GK102223794SQ200980146721
公开日2011年10月19日 申请日期2009年10月24日 优先权日2008年10月24日
发明者D·E·佩雷拉, P·B·费尔南德斯 申请人:森普拉制药公司