用于降低植物的霉菌毒素污染的吡唑甲酸酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及吡唑甲酸酰胺的新的用途、含有这些化合物的组合物和它们在降低植物的霉菌毒素污染的方法中的用途。
【专利说明】用于降低植物的霉菌毒素污染的吡唑甲酸酰胺
[0001]本发明涉及吡唑甲酸酰胺的新的用途、含有这些化合物的组合物和它们在降低植物的霉菌毒素污染的方法中的用途。
[0002]许多真菌都对具有重要经济意义的作物造成严重的危害。而且，由真菌毒素引起的作物污染对于全世界的农业来说都是一个主要问题。
[0003]霉菌毒素，例如黄曲霉毒素(aflatoxins)、赭曲霉毒素(ochratoxins)、棒曲霉素(patulin)、伏马菌素(fumonisins)、玉米赤霉烯酮(zearalenones)和单端孢霉烯族毒素类(trichothecenes)，是毒性的真菌代谢物，常常存在于农产品中，其特征为:它们能够导致人和脊椎动物的健康问题。例如，它们由不同的镰刀菌属(Fusarium)和曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)和链格抱属(Alternaria)物种产生。
[0004]黄曲霉毒素(Aflatoxins)是由生长在若干种作物，尤其是在作物收割前后以及在储存期间的玉蜀黍或玉米上的曲霉属物种产生的。黄曲霉毒素的生物合成涉及从乙酸酯和丙二酸酯开始的复杂的多聚乙酰途径。一种重要的中间体是柄曲菌素(sterigmatocystin)和O-甲基柄曲菌素，它们是黄曲霉毒素的直接前体。黄曲霉毒素的重要产生者是黄曲霉(Aspergillus flavus)、寄生曲霉(Aspergillus parasiticus)的大部分菌株、集峰曲霉(Aspergillus nomius)、Aspergillus bombycis、Aspergillus pseudotamari1、构巢曲霉(Aspergillus ochraceoroseus)、Aspergillus rambell1、Emericella astellata、Emericella venezuelensis、离螺抱属物种(Bipolaris spp.)、毛壳菌属物种(Chaetomiumspp.)、法氏壳属物种(Farrowia spp.)和单链孢属物种(Monocillium spp.),尤其是黄曲霉和寄生曲霉(Plant Breeding(1999), 118，pp 1-16) ?还有其它已知的曲霉属物种(Aspergillus species)。黄曲霉毒素类由超过20种的不同毒素组成,尤其是黄曲霉毒素B1、B2、Gl 和 G2、环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid) (CPA)。
[0005]赫曲霉毒素(Ochratoxins)是由一些曲霉属物种{Aspergillusspecies)和青霉属物种(Penicilium species)，例如赫曲霉Cl ochraceus)、炭黑曲霉(A- carbonari us)或鲜绿青霉Qj.viridicatum)产生的霉菌毒素，赭曲霉毒素(Ochratoxins)的实例是赭曲霉毒素A、B和C。赭曲霉毒素A(Ochratoxin A)是这类真菌毒素中最普遍的和相关的真菌毒素。
[0006] 伏马菌素(Fumonisins)是由生长在若干种作物，主要是作物收割前后以及储存期间的玉米上的镰刀菌属(F.)物种产生的。玉米的疾病(轮枝镰孢穗腐病(Fusariumkernel)、镰刀菌穗枯病(Fusarium ear)和镰孢菌莖腐病(Fusarium stalk rot))由求轮枝镰刀菌 iFusarium reriiciJrJrYoiofe1S)、胶孢镰刀菌{F.、串珠镰孢菌Q7.moniliforme)和层出镰刀菌{F.proliferatum)弓丨起。这些物种的主要霉菌毒素是伏马菌素(fumonisins),其中已经分离十种以上的化学形式。伏马菌素(fumonisins)的实例是FB1、FB2和FB3。此外，玉米的上述镰刀菌属物种还可以产生霉菌毒素:串珠镰刀菌素(moniIiformin)和白僵菌素(beauvericin)。尤其是，求轮枝镰刀菌{Fusariumverticillioides)作为玉米的重要病原体而被提到，这种镰刀菌属物种产生主要的霉菌毒素:B型的伏马菌素(fumonisins)。[0007]单端孢霉烯族毒素类(Trichothecenes)是主要关注的那些霉菌毒素，可以在小粒谷类作物(例如小麦、大麦、黑麦、黑小麦、水稻、高粱和燕麦)的镰刀菌属疾病中发现它们。它们是由镰刀菌属、单端孢属{Trichothecium)和漆斑菌属(Myrothecium)产生的倍半萜烯环氧化霉菌毒素，并且充当真核生物的蛋白质合成的有效抑制剂。
[0008]产生这些单端孢霉烯族毒素类(trichothecene)的一些镰刀菌属物种也感染玉米或玉蜀黍。
[0009]单端孢霉烯族毒素类(trichothecene)霉菌毒素的实例包括:T_2毒素、ΗΤ-2毒素、异木霉醇(isotrichodermol)、DAS、3_ 脱乙酸_赤壳菌素(3_deacetylcalonectrin)、3，15-双脱乙酰丽赤壳菌素(3，15-dideacetylcalonectrin)、脱氧雪腐镰刀菌醇(scirpentriol)、新爺镰孢菌醇(neosolaniol) ;15_乙酰脱氧瓜萎镰菌醇(15-acetyIdeoxynivalenoI)、3_ 乙酸脱氧瓜萎键菌醇(3-acetyIdeoxynivalenoI)、瓜萎镰菌醇(nivalenol)、4-乙酰瓜萎镰菌醇(4_acetylnivalenol)(镰刀菌酮X (fusarenone-X))、4，15- 二乙酸瓜萎键菌醇(4, 15-diacetyInivalenoI)、4，7, 15-乙酰瓜萎镰菌醇(4，7，15-acetylnivalenol)和脱氧瓜萎镰菌醇(deoxynivalenol)(下文的“DON”)和它们的各种乙酰化衍生物。在镰刀菌属引起的赤霉病(Fusarium headblight)中，最常见的单端孢霉烯族毒素类(trichothecene)是DON,其例如由禾谷镰刀菌(fusarium graminearum)和黄色键刀菌(/7.cuImoruni)产生。
[0010]主要由黄色镰刀菌(F.culmorum)、禾谷镰刀菌(F.graminearum)和谷类镰刀菌(F.cerealis)产生的另一种霉菌毒素是玉米赤霉烯酮(zearalenone),其主要是雌激素的真菌代谢物酚类二羟基苯甲酸内酯。
[0011]产生霉菌毒素(例如，伏马菌素和单端孢霉烯族毒素类)的镰刀菌属物种包括:锐顶镰刀菌(F.acuminatum)、克鲁克威尔镰孢(F.crookwellense)、轮枝镰孢菌(F.verticillioides)、黄色镰刀菌(F.culmorum)、燕麦镰刀菌(F.avenaceum)、木贼镰刀菌(F.equiseti)、串珠键抱菌.(F.moniliforme)、禾谷键刀菌(F.graminearum)(玉米赤霉(Gibberella zeae))、砖红镰刀菌(F.1ateritium)、梨孢镰刀菌(F.poae)、接骨木镰刀菌(F.sambucinum)(马铃薯马铃薯干腐病菌(G.pulicaris))、层出镰刀菌(F.proliferatum)、胶抱键刀菌(F.subglutinans)、拟枝抱键刀菌(F.sporotrichioides)及其它镰刀菌属物种。
[0012]与此相反，同样是所谓的镰刀菌属家族的成员的物种雪霉叶枯病菌(Microdochium nivale),已知其不产生任何霉菌毒素。
[0013]在农场动物和人类中，急性和慢性霉菌毒素中毒与被产生单端孢霉烯族毒素类霉菌毒素的镰刀菌属物种污染的小麦、黑麦、大麦、燕麦、水稻和玉蜀黍的摄入有关。在低剂量水平下试验化学纯的单端孢霉烯族毒素，能够使在发霉谷粒中毒的动物中观察到的许多特征(包括贫血和免疫抑制、出血、呕吐和拒食)得到再现。来自人类群体的历史和流行病学数据表明，某些疾病的流行与摄入被产生单端孢霉烯族毒素的镰刀菌属物种侵染的谷物有关。尤其是，被称为饮食中毒性白细胞缺乏症的致命性疾病的爆发(从十九世纪开始就在俄罗斯出现)与摄入被产生单端孢霉烯族毒素T-2毒素的镰刀菌属物种污染的过冬谷物有关。在日本，称为akakab1-byo或赤霉病的类似疾病的爆发与被产生单端孢霉烯族毒素DON的镰刀菌属物种感染的谷物有关。在造成印度和日本的最近人类疾病爆发的毒性谷物样品中检测到单端孢霉烯族毒素。因此，需要用于防止霉菌毒素污染作物的农业方法和具有降低的霉菌毒素污染水平的作物。
[0014]此外，产生霉菌毒素的镰刀菌属物种是破坏性病原体，并且攻击许多植物品种。霉菌毒素的急性植物毒性和它们在植物组织中的存在，也说明这些霉菌毒素对于镰刀菌属(Fusarium)在植物上的发病机理起一定作用。这说明霉菌毒素在病害中起一定作用，因此，降低它们对植物的毒性也可以预防或减轻植物的病害。此外，病害水平降低可以具有其它益处:减轻霉菌毒素对植物的污染，特别是对谷物的污染(其中植物是谷类植物)。
[0015]因此，还需要在收割之前和/或之后和/或在储存期间降低霉菌毒素对植物和植物材料造成的污染。
[0016]WO-A 2008/148570 和 WO-A 2010/000612 描述了 N_[2_(苯基)乙基]-甲酰胺衍生物和它们作为杀真菌剂的用途。JP-2001-342179描述了吡唑-4-甲酸酰胺衍生物和它们作为害虫控制剂的用途。类似的化合物在其它【技术领域】也是已知的化合物，例如，WO-A2003/037274描述了吡唑-酰胺和磺酰胺作为疼痛治疗剂的用途。
[0017]因此，本发明要解决的问题是:提供化合物，通过将它们施用在植物和/或植物材料上，导致所有植物和植物材料的霉菌毒素降低。
[0018]相应地，本发明提供了降低植物和/或任何植物材料和/或植物繁殖材料的霉菌毒素污染的方法，该方法包括:给植物或植物繁殖材料施用有效量的式(I)的化合物和这些化合物的互变异构体/异构体/对映体:
【权利要求】
1.降低植物和/或任何植物材料和/或植物繁殖材料的霉菌毒素污染的方法，该方法包括:给植物或植物繁殖材料施用有效量的式(I)的化合物和这些化合物的互变异构体/异构体/对映体:
2.根据权利要求1的方法，其中R18是氢。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1是CF3、CF2H或CFH2,优选CF2H或CF3,更优选CF2H ;妒是C1-C4-烷基，优选甲基；并且R3是氢或卤素，优选氢或氯或氟；在本发明的一个实施方案中，R1是CF2H ；R2是甲基，并且R3是氢。
4.根据权利要求1-3中的任一项的方法，其中R4是氢或未取代的或被一个或多个取代基R8取代的C1-C6-烷基。
5.根据权利要求1-4中的任一项的方法，其中使用下式的化合物
6.根据权利要求1-4中的任一项的方法，其中使用下式的化合物
7.根据权利要求1-4中的任一项的方法，其中使用下式的化合物
8.根据权利要求1-7中的任一项的方法，其中霉菌毒素是单端孢霉烯族毒素类霉菌毒素。
9.根据权利要求1-7中的任一项的方法，其中霉菌毒素是脱氧瓜萎镰菌醇。
10.根据权利要求1-7中的任一项的化合物用于降低植物和/或任何植物材料和/或植物繁殖材料的霉菌毒素污染的用途。
11.通过根据权利要求1-8中的方法中的任一种处理的植物材料或植物繁殖材料。
【文档编号】A01P3/00GK103476257SQ201180066467
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2011年11月28日 优先权日:2010年12月1日
【发明者】S.霍夫曼, R.迈斯纳, P-Y.科凯龙, P.德博尔德 申请人:拜耳知识产权有限责任公司