多微粒l-薄荷醇制剂及相关方法
【专利摘要】本发明提供了一种将L-薄荷醇用作活性成分的肠溶包衣多微粒制剂。在一个实施例中，多微粒制剂包括胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒。微粒包括以L-薄荷醇作为有效成分的核。向核提供的L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料。肠溶包衣包覆在核上方。肠溶包衣可以在基本上为中性pH的环境中在约2小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇。本发明的其他方面包括制造和使用多微粒制剂的方法。
【专利说明】多微粒L-薄荷醇制剂及相关方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年2月11日提交的题目为“Multiparticulate Formulationsand Related Methods”的美国临时专利申请第61/441，716号的优先权,其全部内容结合于此作为参考，并且本申请也要求于2011年5月16日提交的题目为“MultiparticulateFormulations and Related Methods”的美国临时专利申请第61/486，523号的优先权,其全部内容结合于此作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于将高纯度的L-薄荷醇输送到肠部的多微粒制剂，具体而言，涉及肠溶包衣的高纯度L-多微粒制剂(formulation)及相关方法。
【背景技术】
[0004]在相当长的一段时间里，精油由于具有生物活性而被使用。现在，一些精油被用作药物。例如，植物辣薄荷或野薄荷是薄荷油的两种主要来源。薄荷油可以有效治疗诸如肠易激综合征(IBS)的肠胃失调的症状。这些症状包括疼痛、不适、肿胀、便秘和/或腹泻。临床试验显示，通过在包裹邻苯二甲酸乙酸纤维素肠溶性聚合物或其他肠溶型包覆聚合物的单位胶囊(single unit capsules)中使用薄荷油可以显著缓解与IBS相关的症状。
[0005]为了在IBS的治疗中产生最大效能并避免相关的并发症，薄荷油可以定向地(locally)输送到肠部，而不被输送到胃部。如果在穿过幽门括约肌进入肠部之前从制剂中释放薄荷油，则其可以刺激消化道内的黏膜。释放的薄荷油直接进入胃部会导致胃灼热(胃部刺激)和胃食管反流病。因此，由于薄荷油通常采用口服给药，优选应将其制备成肠溶包衣。
[0006]用于治疗肠易激综合征的肠溶包衣单位胶囊包括现有的薄荷油。然而，即使肠溶包衣单位胶囊可以在胶囊进入肠部之前延缓薄荷油单位的释放，但是这种治疗IBS的方法仍具有许多缺点。这些缺点包括在胃部薄荷油从胶囊中的过早释放，导致胃灼热。而且，胶囊的意外咀嚼会导致肠溶包衣过早破裂并将精油释放到胃中。使用薄荷油的现有制剂，需要大剂量以达到薄荷油在体内的有效浓度。例如，每个上述胶囊需包含约200mg薄荷油并需每天服用3次，每次在餐前30min至60min服用。在一些情况下，可以将剂量增加为每天服用3次，每次服用2粒胶囊。
[0007]肠溶包衣薄荷油是典型的单位制剂。然而，在单位制剂中，有几个原因使肠部吸收的薄荷油的剂量不同。首先，由于肠溶包衣的粘膜附着性，单位的肠溶胶囊制剂可能附着在食道上，并因此，不能在期望的时间内进入到胃部。由于单位的尺寸过大而不能通过胃部幽门瓣的收缩，类似于肠溶包衣单位片剂的单位肠溶包衣胶囊，已经显示出并未从单位制剂中释放出有效组分。由于明胶(或羟丙基甲基纤维素)密封包衣朝向较薄外侧肠溶衣的的溶胀而产生应力，所以胶囊的肠溶衣也可能过早破裂或破碎。与胃内容物相比，包括薄荷油的胶囊具有较低的比重，并且包括薄荷油的胶囊倾向于漂浮而不是沉淀然后穿过位于胃部与下部肠道之间的幽门收缩。
[0008]在排空进入小肠之前，与食物一起服用的非崩解片或胶囊可以在胃部停留很长时间(10小时至15小时)。无论是否与食物一起服用，直径小于3mm的小微粒更有规律地在胃中排空。在进食状态下，将肠溶包衣硬明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊可能暴露于胃部环境中10小时至15小时的时候，这将导致肠溶包衣破裂且硬明胶(或羟丙基甲基纤维素)密封包衣溶解，从而导致薄荷油释放到胃中并引起胃灼热或胃刺激。
[0009]即使当单位肠溶包衣胶囊完整及时地穿过幽门，当胶囊到达小肠时包衣溶解并将丸状精油释放到肠部中。这种剂量倾泻的情况，有效成分释放并在肠道的一个部分中具有很高的局部暴露，由于其妨碍均匀且稳定地将薄荷油泄漏到胃肠腔(G.1.lumen)中，这种方法也不是所期望的。这种高局部泄漏至胃肠腔的一个部分的方法实际上可能加重IBS的症状。
[0010]胃中食物的量也显著地影响单位制剂。单位剂量的胃排空率是不稳定且无法预测的。在单位肠溶包衣片剂或胶囊排空进入小肠之前，与食物一起服用的单位肠溶包衣片剂或胶囊可以在胃中停留多个小时。因此，关于活性成分的生物可用浓度，单位制剂表现出个体内和个体间的差异性。根据管理指南，肠溶包衣单位胶囊绝不能与多单位肠溶包衣剂型具有生物等效性。美国专利申请第4，687，667号公开了一种包括薄荷油的单位肠溶制剂，除与本申请不一致的范围外，其全部内容结合于此作为参考。
[0011]包含肠溶包衣薄荷油的现有有效地延缓释放的单位剂型具有另一种缺陷。当肠溶层崩解时，倾倒其主要的活性成分L-薄荷醇。L-薄荷醇的终末半衰期为1.34小时。因此，L-薄荷醇的全身暴露量(sistemic exp osure)限制在约4小时,从而需要相应的频率(通常为每天三次)以减轻IBS的症状。由于无法预期的吸收和在胃中较长的滞留时间，因此不期望使用单位非崩解缓释剂型。
【发明内容】
[0012]根据本发明的一个方面，提供了一种具有肠溶包衣的使用高纯度L-薄荷醇的L-薄荷醇多微粒制剂。
[0013]在一个实施例中，多微粒制剂包括具有胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒。微粒包括包含作为活性成分的L-薄荷醇的核。提供给核的L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料，诸如包括液态或L-薄荷醇结晶的纯化L-薄荷醇。肠溶包衣包覆在核上。肠溶包衣可以在基本为中性pH的环境中在约2个小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇。
[0014]在另一实施例中，以重量百分比计，核包括约30%至70%的L-薄荷醇、约25%至约60%的微晶纤维素、约0.5%至约4%的羟丙甲纤维素、约1%至约3%的聚山梨酸酯80、约2%至约15%的胶状二氧化硅、约4%至约6%的交联羧甲基纤维素纳以及约0.5%至4%的抗坏血酸。包括轻丙甲纤维素的次级包衣(sub-coating)位于核上。肠溶包衣位于次级包衣上。并且，微粒的平均直径不大于3mm。
[0015]本发明还提供了制造多微粒制剂的方法。本发明的制造L-多微粒制剂的示例性方法包括制备包括作为活性成分的晶态L-薄荷醇的多个核，干燥所述核，使用肠溶包衣包覆核，该肠溶包衣可以在基本上为中性pH的环境中在约2个小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇；干燥肠溶包衣包覆的核。在特别优选的实施例中，核与肠溶包衣包覆的核的温度保持30°C以下。
[0016]可以根据附图和一些实施例的以下描述更好的理解本发明的现有或其他客体、方面和优势。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1是本发明的多微粒剂型的不同样本在0.1HCl溶液(酸性阶段)和随后在基本上pH=6.8的缓冲液(缓冲阶段)中的溶解图。
【具体实施方式】
[0018]在上述
【发明内容】
、一些实施例的详细描述和参考附图中，参考本发明的特定部件(包括方法步骤)。应该理解，在本说明书中本发明所公开的内容包括所有此类特定部件的可能组合。例如，在可能的范围内也可以使用在本发明的特定方面或实施例的上下文中所公开的特定部件，和/或与在本发明的其他特定方面及实施例的上下文中的特定部件的组合，以及通常在本发明中的特定的部件。
[0019]术语“包括”在本文中用于表示其他可选的成分、步骤等。当参考包括两个以上限定步骤的方法时，步骤可以以任·意顺序或同时(除非文中排除了这种可能)进行，且方法可以包括在任何定义步骤之前、在两个定义步骤之间、或在所有定义步骤之后进行的一个或多个步骤(除非文中排除了这种可能性)。
[0020]在这部分中，将参考附图对本发明进行更全面的描述，其中，示出了本发明的优选实施例，然而，本发明可以体现在多种不同形式中且不应解释为限制于通过本文所示的实施例。当然，提供这些实施例以便将本发明彻底地且完全地公开，并将向本领域普通技术人员表达本发明的范围。
[0021]在控制平滑肌收缩中，可以通过薄荷油的主要生物活性成分L-薄荷醇替代薄荷油的效果。来源于辣薄荷的薄荷油仅含有最多50%的薄荷醇，而野薄荷仅含有约70%至80%的薄荷醇。薄荷油中的其他成分包括可以引起不期望的副作用或降低L-薄荷醇效力的薄荷酮、长叶薄荷酮、薄荷呋喃和柠檬(limone)。与主要为液体的薄荷油相比，L-薄荷醇可以是液体或晶体粉末的形式。发明人有利地开发了一种独特的成分的组合以及用于提供包括高纯度液体或固体L-薄荷醇的肠溶包衣多微粒制剂的加工方法。
[0022]根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗诸如肠胃不适和肠易激综合征的肠胃失调的包括固态L-薄荷醇的多微粒制剂。由于在病人服用时，不期望的薄荷酮、长叶薄荷酮、薄荷呋喃和柠檬没有与L-薄荷醇共同给药，从而可以防止可能会产生的不期望的副作用或L-薄荷醇的效力降低，因此与典型的薄荷油制剂相比，本发明提供的制剂是有利的。
[0023]此外，由于期望L-薄荷醇在肠部释放而不在胃部释放，该制剂提供了在胃部释放降低以及在基本上为中性PH (诸如肠部中的pH值)的环境中释放提高。在优选实施例中，该制剂在置于基本为中性PH的环境下，约2小时内即可释放至少约80%的L-薄荷醇。本文中所使用的基本为中性PH的环境表示环境具有的pH值为约7，包括但不限于pH值介于约6.5和约7.5之间，也包括肠部的pH环境。在另一优选实施例中，制剂使得当置于0.1NHCl溶液中，在约两小时内释放不大于约10%的L-薄荷醇，然后在基本中性pH的环境中，约45min内释放不少于约85%的L-薄荷醇，这符合USP711肠溶性保护规范。
[0024]本发明的固态L-薄荷醇多微粒制剂提供了可以向病人给药的有利的L-薄荷醇口服运输载体。本发明的多微粒制剂包括多个独立的微粒，微粒优选球形且优选地被配置为装入胶囊或封包型口服给药剂型。
[0025]本发明还提供了一种制造多微粒制剂的独特方法，其中，控制形成工艺的温度且选择防止L-薄荷醇显著挥发或降解的肠溶包衣材料，从而使本发明的制剂包括由诸如纯化的液态或固态L-左旋薄荷醇，优选等于或大于80%纯度的高纯度L-薄荷醇源提供的L-薄荷醇。
[0026]实例部分所提供的数据显示发明人成功地生产了高纯度肠溶包衣多微粒L-薄荷醇组合物，其溶出曲线与USP711规范相一致。与现有市场销售的薄荷油制剂相比，本发明的制剂延长了作用时间，使剂量更加可靠，并且减少了由不期望的L-薄荷醇的衍生物或降解物产生的缺点。
[0027]本发明的多微粒包括多个优选为球形的微粒。每个微粒的大小适于穿过舒张状态下的幽门括约肌。微粒的直径优选介于约0.1mm至约3mm的范围内，更优选介于Imm至2.5mm的范围内。
[0028]微粒优选包括球形核，核上具有肠溶包衣。微粒也可以任选地具有位于核与肠溶包衣之间的次级包衣。在优选实施例中，次级包衣包括羟丙基甲基纤维素，也称为“HPMC”或“羟丙甲纤维素”。微粒也可以包括一种或多种位于肠溶包衣上的诸如密封包衣或着色包衣的额外包衣。在优选实施例中，次级包衣是羟丙甲纤维素E5。次级包衣优选为肠溶包衣的约1%至5% (重量百分比)。
[0029]核包括诸如固态L-薄荷醇的高纯度L-薄荷醇的主要活性成分。固态L-薄荷醇在室温下为晶体材料，其在标准大气压下的熔点为约42°C至45°C，并且固态L-薄荷醇可以在稍高于室温的条件下进行升华 。核也可以包括抗氧化剂，其可以保持L-薄荷醇的纯度以防止L-薄荷醇氧化为不期望的衍生物。抗氧化剂的实例，包括但不限于，生育酚(维生素E)、BHT (丁基羟基甲苯)、BHA (丁基羟基茴香醚)以及抗坏血酸。核也可以包括一种或多种非活性成分。
[0030]术语“固态L-薄荷醇”表示L-薄荷醇自身为固态形式，优选其自身为晶态形式。在晶态形式中，L-薄荷醇基本上不含不期望的杂质。尽管并不总是必要的，但优选地L-薄荷醇的原材料表现为视觉可见的L-薄荷醇晶体，然后将其磨碎成多晶粉末。在开发本发明的制剂的过程中，发明人发现微粉化L-薄荷醇可以产生较好的结果。尽管并未打算通过理论进行限制，但可以认为微粉化的L-薄荷醇产生更大的L-薄荷醇的表面积，从而改善L-薄荷醇的水溶性。但是，优选地，微粉化L-薄荷醇，不会将L-薄荷醇的温度升高到足以降解L-薄荷醇分子、导致L-薄荷醇融化或导致L-薄荷醇升华的温度。生产微粉化L-薄荷醇晶体的合适技术包括喷射研磨。核中的L-薄荷醇的优选浓度介于肠溶包衣微粒整体重量的约30%至约70% (重量百分比)。
[0031]核也可以包括一种或多种填充剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂、加工助剂或崩解齐U。例如，提供了用于执行这些功能的合适的材料。合适的填充剂包括适合药用的的填充齐U。在一个实施例中，填充剂为微晶纤维素。合适的粘合剂包括适合药用的粘合剂。在优选实施例中，粘合剂为诸如纤维素醚的纤维素水溶性聚合物。由于L-薄荷醇为非高水溶性的，因此包括作为增溶剂的表面活性剂是有利的。优选的增溶剂为聚山梨酸酯80或十二烷基硫酸钠(“SLS”)。研究发现，增溶剂增加了湿润性，并因此增加了 L-薄荷醇从微粒中释放的速率和程度。聚山梨酸酯80也增加了血浆中L-薄荷醇的吸收。合适的加工助剂包括诸如用于在加工过程中改善核材料的流动性的适合药用的加工助剂。在优选实施例中，加工助剂为胶态二氧化硅。合适的崩解剂包括适合药用的崩解剂。在优选实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素纳。
[0032]用于核的优选组成包括:占约30%至70%重量百分比的微粉化L-薄荷醇；占约2%至15%重量百分比的加工助剂；占约25%至60%重量百分比的填充剂；占约4%至6%重量百分比的崩解剂；占约0.5%至4%重量百分比的粘合剂；约占1%至3%的增溶剂；以及约占0.5%至4%重量百分比的抗氧化剂。其中，％重量百分比为相对于肠溶包衣微粒总重量的重
量百分比。
[0033]表I不出了用于核的两种不例性实施例的成分的列表。在表I中，％w/w基于未包覆的核。对于核I，L-薄荷醇具有95%重量百分比的L-薄荷醇以及5%重量百分比的Cab-O-Sil M5P (二氧化娃)，并且使用菲兹研磨设备(Fitz Mill equipment)进行研磨。对于核2，L-薄荷醇具有95%重量百分比的L-薄荷醇以及5%重量百分比的Cab-O-Sil M5P(二氧化娃)，并且使用喷射粉碎机设备(Jet Pulverizer equipment)进行研磨。％表示在混合物中L-薄荷醇的理论量。核I使用微晶纤维素PhlOl作为填充剂，而核2使用微晶纤维素Phl02作为填充剂。微晶纤维素PhlOl与微晶纤维素Phl02的化学性质相同而仅粒径尺寸不同。
[0034]肠溶包衣包覆在未包覆的核上或包覆在次级包衣上(如果存在次级包衣)。优选地，包覆肠溶包衣使其包括约5%至35%重量百分比的肠溶包衣微粒。优选的肠溶包衣材料为诸如甲基丙烯酸基共聚物的甲基丙烯酸基材料。合适的甲基丙烯酸基共聚物的实例包括丙烯酸树脂L30D-55或Kollicoat MAE30DP。这类材料可以与诸如增塑剂的其他材料进行组合以形成肠溶包衣溶 液。在典型实施例中，肠溶包衣溶液包括约20%至40%重量百分比的水、约0.5%至1.5%重量百分比的增塑剂、约5%至15%重量百分比的抗粘剂以及约40%至70%的共聚物。例如，合适的增塑剂为柠檬酸三乙酯，且合适的抗粘附剂为PlasACRYL T20。
[0035]尽管并不总是必要的，但优选地，将肠溶包衣材料包覆到核上而不会使核加热至超过约30°C。这是特别困难的，因为考虑到通常在流化床包衣机在足够的入口温度下包覆肠溶包衣，从而会导致产品温度为约38°C至42°C。不幸的是，这种高温会导致L-薄荷醇趋于降解和升华。这使得很难产生符合或接近期望USP711肠溶规范的高纯度、固态L-薄荷醇制剂。发明人发现由于可以在较低温度下可靠地包覆于核并在肠溶包衣和下面的材料之间形成良好的聚结，因此丙烯酸树脂L30D-55或Kollicoat MAE30DP均为合适的材料。并未打算通过理论进行限制，这可能由于这些甲基丙烯酸基的共聚物的玻璃化转变温度Tg约为26°C且取决于所使用的增塑剂。这些甲基丙烯酸共聚物基肠溶包衣材料不需要pH敏感造孔剂以在中性pH值或接近中性pH值溶解。
[0036]表2提供了肠溶包衣微粒的示例性实施例中的成分列表。这一实例中的核为核
2。％重量百分比基于肠溶包衣微粒的重量。
[0037]根据本发明的另一方面，现将描述制造多微粒制剂的方法。典型的制备核的方法包括:通过湿法制粒将核材料制成湿粉团(wet mass)，挤压湿粉团以形成挤出物，将挤出物剪切为多个核块，并将核块滚制成圆球。如果液体溶液中含有抗氧化剂，可以将液态抗氧化剂溶液喷入湿粉团中。优选地，使用卡尔费舍尔(Karl Fischer)方法将球形化的核块干燥至<3% (溶剂含量)。然后，使用肠溶包衣材料包覆球形化的核块。通常在流化床包衣机中包覆肠溶包衣。随后将肠溶包衣微粒干燥至< 3% (卡尔费舍尔)。然后可以将干燥的肠溶包衣多微粒制成诸如胶囊或片剂的合适的药用剂型。典型的优选胶囊包括约250mg的微粒。但是可以根据期望的剂量进行调整。
[0038]发明人发现如果不严格控制工艺参数，L-薄荷醇在工艺过程中可能会升华、氧化或降解。例如，对L-薄荷醇进行造粒的机械应力可以导致其加热，从而引起升华、氧化和/或降解。但是，使用用于对L-薄荷醇进行造粒的诸如喷射研磨的技术使发明人制造出其中保持了原L-薄荷醇的完整性和数量的核。除与造粒有关的问题外，干燥核块及包覆肠溶包衣也可以不利的加热L-薄荷醇。优选地，全部工艺步骤中将制剂的温度保持在30°C以下，并且更优选地，在25°C以下。
[0039]优选地，将本发明的多微粒制剂制成人或动物病体的口服剂型并确保在服用之后的数小时后病体可以接收到有效量的高纯度L-薄荷醇。有效量为足够影响体内疾病或过程(process)的量。在优选实施例中，多微粒制剂的剂量提供约IOmg至200mg的L-薄荷醇，或更优选为约90mg至IlOmg的L-薄荷醇。当需要治疗胃肠道的急性炎症时，可以以多微粒制剂的剂量零星地给药，或者给药以作为用于治疗肠道易激综合征的长期治疗的一部分。病体可以是人或动物病体。
[0040]因此，根据本发明的另一方面，提供了一种治疗肠胃失调的方法，该方法包括将本发明的多微粒制剂给药至病体(人或动物)。
[0041]实例
[0042]在这一部中将描述本发明的一些优选实施例的实例。实例并不用于以任何方式限制本发明的范围。
[0043]实例1:多微粒制剂的制备
[0044]实验细节
[0045]用于制造本文所述的制剂的设备包括:上皿天平、手动筛(12、14、16、18、秤盘、70目筛)、Rotap旋转分选筛、IKA搅拌器、KitchenAid (厨宝)食品加工机(预研磨)、具有0.065’’筛的菲兹研磨机、喷射研磨机、Key International高剪切搅拌器、Glatt GPCC-3流化床干燥机、具有V ’底喷流化床(wurster)的Glatt GPCC-3流化床干燥机、卡尔费舍尔湿度分析仪以及滚圆机(spheronizer)。
[0046]核I的制备
[0047]如表I所示，利用以下设定按照上文中的描述制备核I。湿法制粒设置为:桨叶转速为300rpm、切碎机转速为3450rpm、湿法制粉团时间为80秒至90秒、最大桨叶功率为5.5amps至6.2amps。挤压设置为:桨叶转速为25rpm、给料机速度为30rpm、筛直径为
1.2mm。将挤出物填装至转速为500rpm的滚圆机。在17°C至23°C的温度之间，在45cfm的空气流下干燥核I微粒60分钟至75分钟。
`[0048]核2的制备
[0049]如图1所示，利用以下设置按照上文中的描述制备核2。湿法制粒设置为桨叶转速为640rpm、切碎机转速为9450rpm、最大桨叶功率为6amps至7amps。挤压设置为:桨叶转速为25rpm、给料机速度为30rpm、筛直径为1.2mm。将挤出物填装至转速为900rpm至925rpm的滚圆机。在17°C至23°C的温度之间，在45cfm的空气流下干燥核2微粒60分钟至75分钟。
[0050]次级包衣的包覆
[0051]根据尺寸将核I和核2微粒分离。选择符合14至18筛孔尺寸的部分用于次级包衣。将核放置在流化床干燥机中，并在室温条件下将次级包衣以10%羟丙甲纤维素(羟丙甲纤维素E5)水溶液的形式喷射到核上。
[0052]肠溶包衣溶液的制备
[0053]对分别包括丙烯酸树脂L30D-55和Kollicoat MAE30DP的两种肠溶包衣进行测定。在流化床包衣机(具有7’’底喷流化床)中将肠溶包衣以液态溶液的形式包覆于核上。表3和表4分别示出了在丙烯酸树脂包衣(肠溶包衣溶液A)以及Kollicoat包衣(肠溶包体溶液B)中使用的成分。
[0054]使用下列参数将肠溶包衣溶液A包覆于核上:入口温度保持在22.7°C和23°C之间；出口温度保持在27°C和30°C之间；气流保持在20cfm和22cfm之间；喷射速率保持在
4.15g/min和4.4g/min之间；制品温度保持在19°C和22°C之间。
[0055]使用下列参数将肠溶包衣溶液B包覆于核上:入口温度保持在22.7°C和23°C之间；出口温度保持在28°C和30°C之间；气流保持在20cfm和22cfm之间；喷射速率保持在约4.25g/min ;制品温度保持在19°C和22°C之间。
[0056]实例2:对制备的 多微粒制剂的测定
[0057]对制备的多微粒剂型进行测定以确定它们是否达到或接近期望的USP711肠溶规范。为达到USP711肠溶规范，应在2小时内在0.1N HCl溶液(“酸性阶段”)中释放小于10%的活性成分。随后，应在45分钟内在pH值为6.8的缓冲液(“缓冲阶段”)中释放不少于85%的活性成分。
[0058]表5和表6中的数据表明丙烯酸树脂和Kollicoat包衣均可以成功地被晶态L-薄荷醇使用以形成肠溶包衣L-薄荷醇多微粒制剂，从而达到或接近USP711肠溶规范。在表5和表6中，批鉴定(batch identification)表示所使用的核、核上的包衣和用于具体制剂的制剂编号。在包覆特定的肠溶包衣之前，将3%重量百分比的羟丙甲纤维素次级包衣包覆于所有核上。
[0059]在酸性阶段中，将样本在0.1N HCl溶液中放置2个小时。随后将样本从酸性阶段中取出并在缓冲阶段中放置规定的小时数。数字表述在规定的小时数中L-薄荷醇释放的百分比。
[0060]图1为包括包覆Kollicoat包衣的核的多个多微粒制剂的溶出曲线图。改变相对于微粒重量的Kollicoat包衣的重量百分比以确定在何种重量百分比下可以得到最优选的结果。图1十分清楚地示出了与未包覆的核相比，肠溶包衣微粒的溶出曲线得到了显著地改善。肠溶包衣多微粒的数据接近S型，在酸性阶段中的最初的两个小时内缓慢的增加，并在之后的两个小时中从进入缓冲阶段开始骤然增加。当Kollicoat肠溶包衣为微粒重量的约18%的重量百分比时，在酸性阶段中释放小于10%的L-薄荷醇，并在进入缓冲阶段的两个小时中释放接近100%的L-薄荷醇。[0061]以上结合示出了本发明优选实施例的参考附图对本发明进行了描述。除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术或科学术语均表示在本发明所对应的领域及本发明提交的时间中通常理解的相同的意思。尽管可以使用与本文所描述的方法或材料类似或等同的不同的方法或材料，但已经描述了最合适的方法和材料。本领域普通技术人员应该理解所使用和描述的的方法和材料仅为实例，且其并非是仅有的适用于本发明的方法和材料。
[0062]本文所提到的任何公开、专利申请、专利和其他参考文件的全部内容结合与此作为参考以将其作为本说明书的一部分。但是，一旦发生冲突，包括任何定义的本说明书进行控制。
[0063]本说明书的前文已经公开了本发明典型的优选的实施例，并且尽管采用了特定的术语，但在本说明书中术语仅用于描述的意义且并不用于限制的目的。已经通过一些细节对本发明进行了描述，但很明显，可以在的上述说明书中所描述的以及所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内进行各种修改和改变。
[0064]表I核的两种示例性实施例的成分
[0065]
【权利要求】
1.一种L-薄荷醇多微粒制剂，包括在胃部环境中释放降低而在中性pH环境中释放提高的多个微粒，其中，所述微粒包括: 核，包括作为活性成分的所述L-薄荷醇,提供给所述核的所述L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料； 肠溶包衣，包覆在所述核上，所述肠溶包衣在基本为中性pH的环境中在约2个小时内有效地释放至少约80%的所述L-薄荷醇。
2.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述L-薄荷醇为晶态。
3.根据权利要求2所述的多微粒制剂，其中，晶态的所述L-薄荷醇表现为微粒化的颗粒。
4.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述核进一步包括使所述L-薄荷醇有效增溶的增溶剂。
5.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述核进一步包括有效防止所述L-薄荷醇氧化的抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的多微粒制剂，其中，所述抗氧化剂为抗坏血酸
7.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述核包括重量百分比为约30%至约70%的所述L-薄荷醇。
8.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述肠溶包衣包括玻璃化转变温度Tg至多为约30°C的聚合材料。
9.根据权利要求1所 述的多微粒制剂，其中，所述肠溶包衣包括甲基丙烯酸基共聚物。
10.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述肠溶包衣在置于0.1N HCl溶液中在约2小时内有效地释放不超过10%的所述L-薄荷醇，随后在基本为中性pH的环境中在约45分钟内释放不少于约85%的所述L-薄荷醇。
11.根据权利要求1所述的多微粒制剂，其中，所述多微粒制剂被制成可以向病体口服给药的药用剂型。
12.—种多微粒组合物，包括多个球形微粒，所述微粒包括:核，以重量百分比计，包括约30%至70%的L-薄荷醇，提供给所述核的所述L-薄荷醇为L-薄荷醇纯度至少是80%的材料，以重量百分比计，所述核进一步包括约25%至约60%的微晶纤维素、约0.5%至约4%的羟丙甲纤维素、约1%至约3%的聚山梨酸酯80、约2%至约15%的胶状二氧化硅、约4%至约6%的交联羧甲基纤维素纳以及约0.5%至4%的抗坏血酸；次级包衣，包括羟丙甲纤维素，包所述核上；以及肠溶包衣，包在所述次级包衣上； 其中，所述微粒的平均直径不大于3mm。
13.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述L-薄荷醇为晶态。
14.根据权利要求13所述的多微粒组合物，其中，所述L-薄荷醇是微粉化的。
15.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述L-薄荷醇以重量百分比计约为50%。
16.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述次级包衣以重量百分比计约为1%至约5%。
17.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述肠溶包衣以重量百分比计约为10% 至约 35%。
18.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述肠溶包衣包括甲基丙烯酸基共聚物。
19.根据权利要求12所述的多微粒组合物，其中，所述肠溶包衣在置于基本为中性pH的环境中在约2个小时内有效释放至少约80%的所述L-薄荷醇。
20.一种制造包括在胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒的L-薄荷醇多微粒制剂的方法，所述方法包括: 制备包括作为活性成分的晶态L-薄荷醇的多个核； 干燥所述核； 使用肠溶包衣包覆所述核，所述肠溶包衣在置于基本为中性PH的环境中在约2个小时内有效地释放至少约80%的L-薄荷醇；以及 干燥所述肠溶 包衣包覆的所述核。
21.根据权利要求20所述的方法，进一步包括:所述核与所述肠溶包衣包覆的所述核的温度保持在30°C以下。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述温度介于约19°C和约22°C之间。
23.根据权利要求20所述的方法，进一步包括:将所述微粒设置到可以向病体口服给药的剂型中。
24.一种治疗胃肠失调的方法，所述方法包括将权利要求1所述的多微粒制剂给药到病体。
【文档编号】A01N25/34GK103442727SQ201280008613
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年2月7日 优先权日:2011年2月11日
【发明者】赛义德·M·沙阿, 丹尼尔·哈森, 萨拉·哈森 申请人:Zx制药有限责任公司