在两亲性间隔基或两亲性聚合物上包含治疗剂的抗氧化剂、神经保护和抗肿瘤纳米颗粒的制作方法
【专利摘要】本发明涉及在两亲性间隔基或两亲性聚合物上的包含有治疗剂的抗氧化剂、神经保护和抗肿瘤纳米颗粒。还提供了喜树碱的抗氧化剂衍生物和喜树碱类似物、NSAID和他汀类抗氧化剂衍生物的合成方法，通过自发乳化或其纳米沉淀制备在两亲性间隔基或两亲性聚合物上包含治疗剂的抗氧化剂、神经保护和抗肿瘤纳米颗粒以及它们在治疗癌症疾病中的用途。本发明的另一方面是这些神经保护和抗肿瘤的纳米颗粒在制备其它药物制剂和/或药物递送装置中的用途。
【专利说明】在两亲性间隔基或两亲性聚合物上包含治疗剂的抗氧化剂、神经保护和抗肿瘤纳米颗粒
【技术领域】
[0001]本发明涉及在两亲性间隔基或两亲性聚合物上包含治疗剂的抗氧化剂和抗肿瘤纳米颗粒。
【背景技术】
[0002]本文所用的出版物以引用的方式并入，其程度与每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地被说明为以引用的方式并入相同。以下描述包括可用于理解本发明的信息。这不是承认这里提供的任何信息是现有技术或与目前权利要求书保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
[0003]喜树碱的抗肿瘤作用
[0004]喜树碱是一种植物生物碱，其首次是从喜树(Camptotheca acuminate)(紫树科)的木材和树皮中分离的，并显示其通过DNA拓扑异构酶I抑制DNA松弛而具有抗肿瘤作用。然而喜树碱基本上不溶于水，因此已开发了许多衍生物以增加水溶性(Thomas等，Camptothecin: Current perspectives.BIOORG.MED.CHEM., 12, 2004, 1585-1604:Pizzolatο 等，The Camptothecin.THE LANCET, 361，2003，2235-2242)。
[0005]喜树碱由在E-环上具有内酯的五环结构组成，这对分子的抗肿瘤作用至关重要的。已证实药物的主要转化和消除途径包括内酯水解和尿排泄。事实上，给药后30分钟内酯形式的药物50%水解成开 环。其钠盐显示出比喜树碱较低的活性，因为在pH7.4条件下，非活性形式(开环)比内酯活性形式(闭环)占优势。
[0006]非甾体抗炎药物
[0007]非留体抗炎药(NSAIDs)被广泛用于治疗疼痛、发热和炎症。NSAID发挥其抗炎活性的主要机制是抑制环氧合酶衍生的前列腺素的合成，这也引起了不良的副作用，如胃肠(GI)粘膜的刺激和溃疡(Whittle，2003)。有两种类型的COX酶，即C0X-1和COX-2。C0X-1在许多组织中组成型表达，而C0X-2仅表达于炎症部位(S.Kargan等，GASTROENTEROL.，111:445 - 454，1996)。由C0X-1介导产生的前列腺素负责维持胃粘膜的完整性。因此，一般认为GI副作用由NSAID游离羧酸基团引起的刺激和GI道内前列腺素生物合成的阻断的联合作用所引起(Dannhardt和Kiefer, 2001)。除了归因于其对环氧合酶活性的抑制作用的副作用,这些NSAID的酸性部分也有助于在响应于这些药物中观察到的胃肠副作用(Tammara等，1993)。
[0008]流行病学研究已证明，NSAID的子集降低患阿尔茨海默氏病(AD)的风险。AD中NSAID的功效可归因于抗炎活性或抗淀粉样蛋白生成活性。已报道，布洛芬，吲哚美辛和硫化舒林酸独立地降低由于COX活性的高度淀粉样蛋白生成A β 42肽(NATURE，414:212-216(2001))。
[0009]NSAIDs已显示还通过直接作用于内皮细胞来抑制血管生成。
[0010]尽管通过髓过氧化物酶(MPO)-H202/C1_系统产生的炎性氧化剂次氯酸(HOCl)包含宿主防御感染的重要机制，过量产生和细胞外生成的HOCl具有细胞毒性，并且被认为参与众多疾病的发病机理，包括神经变性疾病、动脉粥样硬化、慢性炎症状态和癌症(Malle等，BR J PHARMAC0L2007:1 - 17)。
[0011]次氯酸是一种强氧化剂，它能与许多生物分子反应。在生理浓度的氯离子存在下，H2O2被亚铁血红素酶MPO有效卤代以产生次氯酸，到目前为止是由活化的吞噬细胞产生的最丰富的氧化剂(Krasowska等，BRAIN RES.997:176 - 184(2004))。次氯酸能氯化细胞溶质蛋白和核DNA碱基且在磷脂和脂蛋白中诱导脂质过氧化(SpickettCM., PHARMACOL THERAPEUTICS115:400 - 409 (2007)) ? 重要的是，由 HOCl 引起的对细胞内谷胱甘肽和蛋白质硫醇的损伤是不可逆的，且只能通过再合成来替代(Dalle-Donne等，FREE RADIC BIOL MED32 (9): 927 - 937 (2002))。此外，HOCl可被转化成破坏性的羟基自由基(Candeias 等，FEBS LETT333 (1，2): 151 - 153 (1993))。在含水环境中大多数 NSAID能清除次氯酸，且一些NSAID通过直接与酶的相互作用来抑制MPO (Neve等，EUROPEANJ.PHARMACOL.417:37-43(2001))。
[0012]NSAID的抗癌作用
[0013]许多流行病学研究、临床试验和动物研究已经表明NSAIDs在预防和治疗某些癌症上是有效的。
[0014](Keller等，Chemoprevention strategies using NSAIDs and COX-2inhibitors.CANCER BIOL THER(2003)2:S140 - 9 ；Gupta 等，Colorectal cancer prevention andtreatment by inhibition of cyclooxygenase-2.NAT REV CANCER(2001) 1:11 - 21 ；Umar等,Development of COX inhibitors in cancer prevention and therapy.AM J CLINONCOL(2003)26:S48 - 57 ； Harr is 等，Aspirin，ibuprofen，and other non-steroidalant1-1nflammatory drugs in cancer prevention:a critical review ofnonselectiveC0X-2 blockade [review].0NCOL REP2005; 13:559 - 83)。还已表明，长期使用某些 NSAIDs降低结肠直肠癌、乳腺癌和卵巢癌的风险。Taketo等，Cyclooxygenase-2 inhibitors intumorigenesis.J NATL CANCER IN`ST(1998)90:1529 - 36 ;Sandler等，A randomized trialof aspirin to prevent colorectal adenomas.N ENGL J MED(2003)348:891 - 9 ;Saji 等，Novel sensitizing agents:potential contribution of C0X_2inhibitor for endocrinetherapy of breast cancer.BREAST CANCER(2004) 11:129 - 33。
[0015]NSAIDs表现的抗肿瘤作用的分子机制还不太清楚且是需要加强研究的问题。NSAID的化学预防和抗肿瘤发生的作用部分归因于通过抑制C0X-2的细胞凋亡的诱导。Lin 等，The role of cyclooxygenase-2inhibition for the prevention and treatmentof prostate carcinoma (在预防和治疗前列腺癌中C0X-2抑制作用).CLIN PROSTATECANCER(2003) 2:119 - 26 ；Mann 等，Cyclooxygenase-2 and gastrointestinal cancer.CANCER J(2004) 10:145 - 52 ;Basler 等，Nonsteroidal ant1-1nflammatory drugs andcyclooxygenase-2 selective inhibitors for prostate cancer chemoprevention.J UR0L2004;171:S59 - 62;discussion S62 - 53 ；Sabichi 等，C0X_2inhibitors andother nonsteroidal ant1-1nflammatory drugs in genitourinary cancer.SEMIN0NC0L2004;31:36 - 44。
[0016]各种研究已表明C0X-2-依赖性机制也可被涉及，因为NSAID的细胞凋亡诱导并不总是与其抑制C0X-2的能力相关。Chuang等，C0X_2inhibition isneither necessary nor sufficient for celecoxib to suppress tumor cellproliferation and focus formation in vitro (COX-2 抑制对塞来考西体外的抑制肿瘤细胞分化和病灶形成既非必要也不是足够的).MOL CANCER(2008) 7:38 ；Marx 等，J.Cancer research;Ant1-1nflammatories inhibit cancer growth—buthow?SCIENCE2001;291:581 - 2 ；Elder 等，Induction of apoptotic cell death inhuman colorectal carcinoma cell lines by a cyclooxygenase-2(COX-2) -selective nonsteroidal ant1-1nflammatory drug:1ndependence from C0X-2proteinexpression (通过环氧化酶_2 (COX-2)选择性非类固醇类抗炎药诱导人类结肠直肠癌细胞株的凋亡细胞坏死:独立于C0X-2蛋白表达).CARCINOGENESIS (2001) 22:17 - 25 ；Jiang 等，Subtraction hybridization identifies a novel melanoma differentiationassociated gene, mda-7, modulated during human melanoma differentiation, growthand progression(消减杂交鉴定一种新的黑素瘤分化相关基因,mda-7,其调节人类黑素瘤分化、生长和进展).0NC0GENE (1995) 11:2477 - 86。
_7] α-硫辛酸的抗氧化作用
[0018]含有二硫戊环部分的分子由于其抗氧化性质而被广泛研究。在其分子中具有二硫戊环的α-硫辛酸(硫辛酸、1，2-二硫戊环-3-戊酸)是广泛分布的天然物质，它最初是作为生长因子被发现的。生理学上，它作为α-酮羧酸(例如丙酮酸)氧化脱羧反应的辅酶和作为抗氧化剂，并且它能够再生维生素C、维生素Ε、谷胱甘肽、辅酶Q10。在病理条件下，硫辛酸用于治疗糖尿病性多发性神经病、肝硬化和金属中毒。
[0019]
【权利要求】
1.一种纳米球,其包含: 生育酚和 共轭到亲水性间隔基、疏水性间隔基、两亲性间隔基或两亲性聚合物的治疗剂或成像剂。
2.一种治疗有需要受试者的癌症的方法，其包括: 提供权利要求1所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球用以治疗所述癌症。
3.—种检测或诊断有需要受试者的癌症的方法，其包括: 提供权利要求1所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像以检测或诊断所述癌症。
4.根据权利要求1所述的纳米球,其还包含: 含有抗氧化剂α -硫辛酸的疏水性化合物，其具有式A-1a的结构:
5.根据权利要求4所述的纳米球，其中式Ia中所述的二硫戊环部分是α-硫辛酸，并由式A-1Ia表示:
6.一种治疗有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求4所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球以治疗所述癌症。
7.—种检测或诊断有需要受试者的癌症的方法，其包括: 提供权利要求4所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像用以检测或诊断所述癌症。
8.根据权利要求1所述的纳米球,其还包含: 疏水性非留体抗炎药(NSAID)衍生物，其具有式B-1的结构:
9.一种治疗有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求8所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球用以治疗所述癌症。
10.一种检测或诊断有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求8所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像用以检测或诊断所述癌症。
11.根据权利要求1所述的纳米球，其还包含: 非甾体抗炎药(NSAID)的疏水性抗氧化剂和抗炎衍生物，其具有式B-1I的结构:
12.根据权利要求11所述的纳米球，其中所述NSAID的疏水性抗氧化剂和抗炎衍生物是式B-1I1:
13.一种治疗有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求11所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球用以治疗所述癌症。
14.一种检测诊断有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求11所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像用以检测或诊断所述癌症。
15.根据权利要求1所述的纳米球,其还包含: 他汀内酯衍生物，其具有式D-1、D-11、D-1I1、D-1V、D-V或D-VI的结构:
16.根据权利要求15所述的纳米球，其中所述他汀内酯衍生物选自由以下化合物组成的组:
17.一种对有需要的受试者降低胆固醇水平、降低心血管疾病的 可能性，或治疗心血管疾病的方法，其包括: 提供权利要求15所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球用以降低所述胆固醇水平、降低心血管疾病的可能性，或治疗心血管疾病。
18.—种检测或诊断有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求15所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像用以检测或诊断所述癌症。
19.根据权利要求1所述的纳米球,其还包含: 喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物。
20.根据权利要求19所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物是
21.根据权利要求20所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物是:
22.根据权利要求21所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物选自由下列组成的组:
23.根据权利要求20所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物是:
24.根据权利要求23所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物是式C-XI
25.根据权利要求23所述的纳米球，其中所述喜树碱抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物抗氧化剂衍生物选自由以下化合物组成的组:
26.根据权利要求23所述的纳米球，其中所述喜树碱的抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物的抗氧化剂衍生物是式C-XVII1:
27.根据权利要求26所述的纳米球，其中所述喜树碱抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物抗氧化剂衍生物选自由以下化合物组成的组:
28.根据权利要求19所述的纳米球，其中所述喜树碱抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物抗氧化剂衍生物是通过共轭α-硫辛酸和喜树碱或通过与琥珀酸酐或戊二酸酐反应而修饰的喜树碱类似物而制备的化合物，其中所述喜树碱类似物由式C-1表示
29.根据权利要求19所述的纳米球，其中所述喜树碱抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物抗氧化剂衍生物选自由以下化合物组成的组:
30.根据权利要求19所述的纳米球，其中所述喜树碱抗氧化剂衍生物和/或喜树碱类似物抗氧化剂衍生物选自由以下化合物组成的组:
31.一种治疗有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求19所述的纳米球；和 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球用以治疗所述癌症。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
33.一种检测或诊断有需要的受试者癌症的方法，其包括: 提供权利要求19所述的纳米球； 给所述受试者施用治疗有效量的所述纳米球；和 对所述受试者成像用以诊断所述癌症。
34.根据权利要求1所述的纳米球,其中所述治疗剂选自由化疗剂、他汀类、非留体类抗炎药(NSAID)、促红细胞生成素、肽、反义核酸、DNA、RNA、蛋白及其组合组成的组。
35.根据权利要求1所述的纳米球，其中所述治疗剂选自由紫杉醇、多柔比星、替莫唑胺、5-氟尿嘧啶、喜树碱及其组合组成的组。
36.根据权利要求1所述的纳米球，其中所述成像剂选自由由荧光染料、对抗在癌症中过表达的蛋白质的抗体及其组合组成的组。
【文档编号】A01N43/26GK103841961SQ201280046637
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年7月27日 优先权日:2011年7月28日
【发明者】约翰·俞, 李凤燮 申请人:雪松-西奈医学中心