专利名称：一种复方兽用抗寄生虫药的制作方法
技术领域：
本发明涉及兽用抗寄生虫药，更具体地说是由阿维菌素(AVM)或伊维菌素(IVM)与丙硫苯咪唑(ABDZ)复配而成的口服粉剂、胶囊、片剂、糊剂(或膏剂)、悬浮剂、乳剂、注射用乳剂和油质注射剂的复方抗寄生虫制剂。
80代初美国Merck公司成功地将阿维菌素和伊隹菌素两种物质开发为兽用抗寄生虫药，对于广泛寄生于动物的体内线虫和体外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆等)有较强的驱杀作用，但它们不具有驱杀体内绦虫和吸虫的功效。(William C.Campbell,Ivermectin and Abamectin,1989,Springer-Verlag,New York Inc·,P215-229)。
猪、牛、羊、鸡等家畜家禽大多数同时感染有线虫、吸虫、绦虫和外寄生虫，因此，在饲养期间，为了保证畜禽健康正常生长，必须采用驱蠕虫药和驱外寄生虫药多次驱虫。迄今为止，尚没有一种单方抗寄生虫药物可同时驱杀线虫、吸虫、绦虫和外寄生虫。
本发明的目是克服已有技术存在的问题，提供一种一次用药可同时驱杀动物体内线虫、吸虫、绦虫和外寄生虫的复方抗寄生虫药。
本发明的主要技术方案由AVM或IVM和丙硫苯咪唑(Albendazole)复配成包括口服粉剂、胶囊、片剂、糊剂、悬浮剂、乳剂、注射用乳剂和油质注射剂剂型。
本发明由AVM或IVM和丙硫苯咪唑复配制得的抗寄生虫药复方制剂中AVM或IVM与丙硫苯咪唑之比为1∶10-100，以1∶40-60最佳。各种制剂的具体组成及含量(以各种制剂量为100％计)如下一．口服粉剂本发明的口服粉剂的组成及含量AVM或IVM0.01-2％、丙硫苯咪唑0.5-99％、抗氧化剂0.01-0.1％，其余为填充剂。
所述的AVM是阿佛曼霉素(Streptonyces avermitilis)的发酵产物，是由八个结构非常相似的同系物组成的混合物，一般多用B1a、B1b的混合物，它可以采用已有技术分离；所述的IVM是阿维菌素的加氧还原产物(William C,Campball,“Ivermectin and Abamectin”,Springer-Verlag,New York Inc.,1989,P287-310)。
所述的丙硫苯咪唑是市售产品，它是广泛应用的一种抗蠕虫药物，对动物体内寄生的线虫、吸虫和绦虫均有驱杀作用，但对动物广泛寄生的外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆等)及其幼虫无效(阎继业主编，《畜禽药物手册》，第二版，1997，金盾出版社)。
所述的抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚，它们都是市售产品。所述的填充剂包括CaCO3、豆饼粉。
二．口服胶囊本发明的口服胶囊组分含量每粒中含AVM或IVM0.5-10mg、丙硫苯咪唑10-500mg，其余为填充物。
所述的填充物包括淀粉、CaCO3。
三．口服片剂本发明的口服片剂的组分含量每片中含AVM或IVM0.5-20mg、丙硫苯咪唑10-750mg，其余为赋形剂。
所述的赋形剂包括淀粉、糊精、硬酯酸镁。
四．口服糊剂本发明的口服糊剂的组分含量AVM或IVM0.01-2.5％、丙硫苯咪唑0.25-80％、磷酸氢钙0-30％、CaCO30-20％、甘油10-30％、水10-20％、羧甲基纤维素钠0.5-1.5％。
五．口服悬浮剂本发明的口服悬浮剂的组分含量AVM或IVM0.01-2％、丙硫苯咪唑0.5-60％、稳定剂0.1-3％、防腐剂0.5-2％，其余为水。
所述的稳定剂包括羧甲基纤维素钠、黄原胶。
所述的防腐剂包括苯甲醇。
六．口服乳剂本发明的口服乳剂的组分含量AVM或IVM0.01-1.5％、丙硫苯咪唑0.5-30％、冰乙酸2-30％、三乙醇胺适量、表面活性剂0.5-10％、丙三醇5-20％、乙醇5-20％、稳定剂0.1-20％、防腐剂0.5-2％，其余为水。
所述的表面活性剂包括吐温-80。
所述的稳定剂包括羧甲纤维素钠、黄原胶。
所述的防腐剂包括苯甲醇。
所述的三乙醇胺用于调节乳剂的PH值。
七．注射用乳剂本发明的注射乳剂的组分含量AVM或IVM0.05-1.5％、丙硫苯咪唑2-25％、冰乙酸2-20％、三乙醇胺适量、表面活性剂0.5-10％、丙三醇5-50％、乙醇5-50％，其余为水。
所述表面活性剂包括吐温-80。
所述的三乙醇胺用于调节乳剂的PH值。
八．注射用油质注射剂本发明的油质注射剂组分含量AVM或IVM0.05-1.0％、丙硫苯咪唑2-10％、油酸乙酯0-10％、其余为芝麻油。
本发明的八种制剂是按常规的方法制备和使用。
本发明的主要优点和效果本发明采用AVM或IVM与丙硫苯咪唑配制成的复方制剂可同时驱杀线虫、吸虫、绦虫和体外寄生虫，从而减少了用药次数，降低生产成本和用药成本，在使用上极大地方便农民和兽医工作者，是目前现有的其它抗蠕虫药物和抗体外寄生虫药所不及的，具有广阔的市场前景。
下面通过实例进一步说明本发明的特点。
实例1本实例制备含阿维菌素0.02％与丙硫苯咪唑0.6％(W/W)的口服复方粉剂。
称取0.022kg纯度为90％的阿维菌素、二丁基羟基甲苯(BHT)0.1kg，置于溶解罐中，加入500ml药用乙醇溶解后，喷淋于0.63kg的丙硫苯咪唑(纯度95％)上，进一步拌匀，再加100kg玉米淀粉于配料罐中搅拌混匀即得阿维菌素含量为0.02％、丙硫苯咪唑含量为0.6％的口服复方粉剂。
用途与用量驱杀牛、羊寄生蠕虫和外寄生虫，每1kg体重服用本粉剂1g，驱杀猪的外寄生虫，每1kg体重服用本粉剂1.5g。
实例2本实例制备含伊维菌素1.9％、丙硫苯咪唑95％的口服复方粉剂。
称取2.11kg纯度为90％的伊维菌素、叔丁基对羟基茴香醚0.02kg，置于溶解罐中，加入500ml药用乙醇溶解后，之后喷淋于97.9kg的丙硫苯咪唑(纯度为95％)上，进一步拌匀，再加入CaCO3至100kg，于配料罐中搅拌混匀即得伊维菌素含量为1.9％丙硫苯咪唑含量为95％的口服复方粉剂。
用途与用量驱杀牛、羊寄生蠕虫和外寄生虫，每95kg体重服用本品1g，驱杀猪的外寄生虫，每95kg体重服用本品1.5g。
实例3本实例是制备每粒含阿维菌素0.5mg，丙硫苯咪唑50mg的口服胶囊。称取纯度为90％的阿维菌素0.55kg，置于溶解罐中，加入10升乙酯乙酯溶解，之后与50kg丙硫苯咪唑混匀，再加入CaCO3至200kg，混匀，真空干燥分装，每粒装量为200mg。
用途与用量驱杀牛、羊寄生蠕虫和外寄生虫，每2.5kg体重服用本胶囊1粒，驱杀猪体内外寄生虫，每5kg体重服用本胶囊3粒。
实例4本实例是制备每粒含IVM9mg、丙硫苯咪唑480mg的口服胶囊。
称取纯度为90％的伊维菌素9.9kg，于溶解罐中，加入10升乙酸乙酯溶解，之后与480kg丙硫苯咪唑混匀，再加淀粉至500kg，混匀，真空干燥、分装，每粒装量为500mg。
用途与用量驱杀牛、羊寄生蠕虫和外寄生虫，每45kg体重服用本胶囊1粒，驱杀猪体内外寄生虫，每90kg体重服用本胶囊3粒。
实例5本实例是制备每片含伊维菌素1mg，丙硫苯咪唑30mg的口服片剂。
称取纯度为92％的伊维菌素0.11kg，置于溶解罐中，加入乙醇5升溶解，之后喷淋到20kg淀粉上，于搅拌罐中搅拌均匀，之后加入3kg丙硫苯咪唑、10kg糊精、2kg硬脂酸镁，搅拌混匀，造粒，压片，每片重350mg(含伊维菌素1mg、丙硫苯咪唑30mg)。
用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，5kg体重用1片。
实例6本实例是制备每片含IVM15mg、丙硫苯咪唑700mg的口服片剂。
称取纯度为92％的伊维菌素15.6kg，置于溶解罐中，加入乙醇20升溶解，之后喷淋到70kg淀粉上，于搅拌罐中搅拌均匀，之后加入700kg丙硫苯咪唑、20kg糊精、10kg硬脂酸镁，搅拌混匀，造粒，压片，每片重800mg(含伊维菌素15mg、丙硫苯咪唑750mg)用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，75kg体重用1片。
实例7本实例是制备含阿维菌素0.1％，丙硫苯咪唑5.0％的口服糊剂。
称取0.11kg92％的阿维菌素加入1升乙醇，加热溶解，加入甘油30升，混匀，加入5.3kg丙硫苯咪唑，再加入30kg磷酸氢钙和20kg碳酸钙，加入含1.5kg羧甲基纤维素的水溶液100升，搅拌均匀，用胶体磨研磨之后即得口服糊剂。
用途和用量驱杀羊内寄生蠕虫和体外寄生虫，5kg体重服用1g。
实例8本实例是制备含伊维菌素2.5％，丙硫苯咪唑75％的口服糊剂。
取2.7kg92％的伊维菌素国入3升乙醇，加热溶解，加入甘油10升，混匀，加入75kg丙硫苯咪唑，再加入2kg磷酸，加入含0.5kg羧甲基纤维的水溶液至100升，搅拌均匀，用胶体磨研磨之后即得口服糊剂。
用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，25kg体重用0.2g。
实例9本实例是制备含阿维菌素0.02％，丙硫苯咪唑1％的口服悬浮剂。
称取0.022kg阿维菌素(纯度90％)加入0.5升乙醇溶解，加入20升1,2-丙二醇，0.05升苯甲醇，1kg丙硫苯咪唑，加0.3％黄原胶液补至100升，搅拌混匀即可。
用途和用量驱杀羊内寄生蠕虫和体外寄生虫，1kg体重服用1ml。
实例10本实例是制备含IVM1.8％、丙硫苯咪唑60％的口服悬浮剂。
取2.0kg伊维菌素(纯度90％)加入1升乙醇溶解，加入20升1,2-丙二醇，1升苯甲醇，60kg丙硫苯咪唑，加2.5％羧甲基纤维素钠液补至100升，搅拌混匀，即可。
用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，90kg体重用1ml。
实例11本实例是制备含阿维菌素0.05％、丙硫苯咪唑2.5％的口服乳剂。
取0.055公斤伊维菌素(纯度为90％)于溶解罐中，加入2升醇溶解之，得溶液A。另取2.55公斤丙硫苯咪唑用28升冰乙酸溶解后，加入三乙醇胺将PH调至4-5，之后加入吐温-80 2kg，混匀，再加入7kg丙三醇，和2kg苯甲醇，得溶液B，将A液与B液混合之后用0.3％黄原胶液补至100升。
用途与用量驱杀羊内寄生蠕虫和体外寄生虫，10kg体重服用4ml。
实例12本实例是制备含伊维菌素1.5％、丙硫苯咪唑30％的口服乳剂。
取1.66公斤伊维菌素(纯度为90％)于溶解罐中，加入18升乙醇溶解之，得溶液A。另取31.5公斤(纯度为95％)的丙硫苯咪唑用5升冰乙酸溶解后，加入三乙醇腕将pH调至4-5，之后加入吐温-80 8公斤，混匀，再加入18kg丙三醇和0.5kg苯甲醇，得溶液B，将A液与B液混合之后用2％羧甲基纤维素钠液补至100升。
用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，75kg体重用1ml。
实例13本实例是制备含阿维菌素0.1％、丙硫苯咪唑5.0％的注射用乳剂。
取0.11公斤阿维菌素(纯度为90％)于溶解罐中，加入5升乙醇溶解之，得溶液A。另取5.5公斤丙硫苯咪唑用18升冰乙酸溶解后，加入三乙醇胺将PH调到4-5，之后加入吐温-80 8公斤，混匀，再加入45kg丙三醇得溶液B，将A液与B液混合之后用0.3％黄原胶液补至100升。
用途与用量驱杀羊内寄生蠕虫和体外寄生虫，10kg体重注射2ml该乳剂。
实例14本实例是制备含伊维菌素1.2％、丙硫苯咪唑24％的注射用乳剂。
取1.33公斤伊维菌素(纯度为90％)于溶解罐中，加入48升乙醇溶解之，得溶液A。另取25.3公斤(纯度为95％)丙硫苯咪唑用4升冰乙酸溶解后，加入三乙醇胺将pH调到4-5，之后加入吐温-802公斤，混匀，再加入8kg丙三醇，得溶液B，将A液与B液混合之后用2％羧甲基纤维素钠液补至100升。
用途和用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，60kg体重用1ml。
实例15本实例是制备阿维菌素0.1％、丙硫苯咪唑5％的注射用油质注射剂。
取5.5公斤丙硫苯咪唑加入40升芝麻油于砂磨机中研磨至丙硫苯咪唑颗粒小于5μm得丙硫苯咪唑油悬液。另取0.11公斤阿维菌素(纯度为90％)用2升油酸乙酯溶解，之后加入30升芝麻油混匀，将该油溶液与丙硫苯咪唑油悬液混合，再加入芝麻油至100升即可。
用途与用量驱杀羊内寄生蠕虫和体外寄生虫，5kg体重注射1ml。
实例16本实例是制备含伊维菌素1.0％、丙硫苯咪唑10％的注射用油质注射剂。
取10.5公斤丙硫苯咪唑(纯度为95％)加入40升芝麻油于砂磨机中研磨至丙硫苯咪唑颗粒小于5μm得丙硫苯咪唑油悬液。另取1.11公斤伊维菌素(纯度为90％)用10升油酸乙酯溶解，之后加入30升芝麻油混匀，将该油溶液与丙硫苯咪唑油悬液混合，再加入芝麻油到100升即。
用途与用量驱杀羊内寄生虫(蠕虫)和体外寄生虫，50kg体重用1ml。
实例17本实例对本发明中的复配制剂与阿维菌素、伊维菌素和丙硫苯咪唑单剂作药效方面的比较。选取健康实验动物，随机分组后分别按线虫、绦虫和吸虫的常规方法计数并分别计算驱虫率。
表1．各制剂对绵羊体内蠕虫和体外螨虫的效果
<p>注阿福丁粉剂为市售的阿维菌素粉剂(北京农业大学新技术开发总公司生产)。伊福丁胶囊为市售的阿维菌素胶囊(北京农业大学新技术开发总公司生产)。丙硫苯咪唑片剂为市售产品(甘肃武天马制药厂生产)。
由本实例的结果可见，阿维菌素或伊维菌素与丙硫苯咪唑复配成复方制剂后，可同时驱杀体内线虫、吸虫、绦虫和体外螨虫，而阿维菌素、伊维菌素单剂对绦虫、吸虫无效，丙硫苯咪唑对体外螨无效，说明复配后扩大了杀虫谱，这样就减少用药次数，降低生产成本和使用成本。
权利要求
1．一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫药，其特征在于是由含有阿维菌素或伊维菌素和丙硫苯咪唑组分复配成口服粉剂、口服胶囊、口服片剂、口服糊剂、口服悬浮剂、口服乳剂、注射用乳剂和油质注射液的制剂，制剂中的阿维菌素或伊维菌素与丙硫苯咪唑重量比为1∶10-100。
2．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的口服粉剂的组分和含量(以粉剂重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.01-2％、丙硫苯咪唑0.5-99％、抗氧化剂0.01-0.1％其余为填充剂，所述的抗氧剂包括二丁基羟基甲苯，所述的填充剂包括CaCO3、淀粉、豆饼粉。
3．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述口服胶囊的组分和含量每粒胶囊含阿维菌素或伊维菌素0.5-10mg、丙硫苯咪唑10-500mg，其余为填充物，所述的填充物包括淀粉、caco3。
4．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的口服片剂的组分和含量每片中阿维菌素或伊维菌素0.5-20mg、丙硫苯咪唑10-750mg，其余为赋形剂，所述的赋形剂包括淀粉、糊精、硬脂酸镁。
5．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的口服糊剂的组分和含量(以糊剂重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.01-2.5％、丙硫苯咪唑0.25-80％、磷酸氢钙0-30％、caco30-20％、甘油10-30％、羧甲基纤维素钠0.5-1.5％、水10-20％。
6．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的口服悬浮剂的组分和含量(以悬浮剂重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.01-2％、丙硫苯咪唑0.5-60％、稳定剂0.1-3％、防腐剂0.5-2％，其余为水，所述的稳定剂包括羧甲基纤维素钠、黄原胶，所述的防腐剂包括苯甲醇。
7．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的口服乳剂的组分和含量(以乳剂重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.01-1.5％、丙硫苯咪唑0.5-30％、冰乙酸2-30％、表面活性剂0.5-10％、丙三醇5-20％、乙醇5-20％、稳定剂0.1-20％、防腐剂0.5-2％、用于调节PH的三乙醇胺适量，其余为水，所述的表面活性剂包括吐温-80，所述的稳定剂包括羧甲基纤维素钠、黄原胶，所述的防腐剂包括苯甲醇。
8．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的注射用乳剂的组分及含量(以乳剂重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.05-1.5％、丙硫苯咪唑2-25％、冰乙酸2-20％、表面活性剂0.5-10％、丙三醇5-50％、乙醇5-50％、调节PH用的三乙醇胺适量，其余为水，所述的表面活性剂包括吐温-80。
9．按照权利要求1所述的抗寄生虫药，其特征在于所述的油质注射液的组分和含量(以注射液重量为100计)阿维菌素或伊维菌素0.05-1.0％、丙硫苯咪唑2-10％、油酸乙酯0-10％，其余为芝麻油。
全文摘要
本发明是一种复方兽用抗寄生虫药,其特点是阿维菌素或伊维菌素与丙硫苯咪唑配制成复方抗寄生虫兽药制剂,包括口服粉剂、口服胶囊、口服片剂、口服糊剂、口服悬浮剂、口服乳剂、注射用乳剂、油质注射剂。本发明的抗寄生虫药不仅对动物体内线虫和体外寄生虫有极强的驱杀作用,而且对绦虫和吸虫效果也很好,扩大了杀虫谱,减少给动物驱虫次数降低了使用成本。
文档编号A01N45/00GK1214909SQ9810834
公开日1999年4月28日 申请日期1998年5月14日 优先权日1998年5月14日
发明者王玉万, 戴晓曦, 潘贞德 申请人:王玉万, 戴晓曦, 潘贞德