专利名称：喹噁林－1,4－二氧化物衍生物及合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成及应用领域。
近年来，国外上市的兽用抗菌药，如德国拜耳公司(Bayer)研制的“奥拉喹多”(Olaquindox)，美国辉瑞公司(Pfizer)研制的“美喹多司”(Mequidox)等，都具有-定的抗菌活性、一定的促生长作用和预防猪血痢等其它一些消化道疾病功效。且均由于毒性较高，在临床治疗中受到一定的限制，且由于奥拉喹多在禽类临床使用中出现中毒，特别对于幼禽中毒不断发生。
本发明的目的是鉴于人畜共用抗菌药可引起耐药菌株的产生，对新药品种使用寿命的保护不利，并影响人的疾病防治和人体健康而研究的一种兽用广谱抗菌药。它是通过对喹噁啉-1,4-二氧化类药物分子、定量构效关系的研究，在其母核的苯环上引入活性取代基和母核二位上取代基的改变，使该类化合物的抗菌谱拓展，毒性降低，抗菌活性显著增加，并且对支原体、衣原体等其它一些病原微生物有明显的抑制作用。
本发明主题化合物可以通式Ⅰ表示
其中R1为酮基、酯基、羧基酰胺基、肟基、腙或芳香取代酮基；R2、R3为氢、卤素、氨基、硝基、亚硝基等含氮取代基或杂环取代基，且R2、R3不同时为氢；R4为氢、低级烷烃、烷氧基或芳香取代基；该化合物衍生物用作抗菌及促生长药物。
通式Ⅰ的衍生物可用下列方法进行制备方法AA(ⅰ)、取代邻硝基苯胺与合适的氧化剂，如重铬酸钾、高锰酸钾、高氯酸、过氧化氢、次氯酸等反应，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中邻硝苯胺取代物以通式Ⅲ表示
Ⅲ式中R2、R3具有通式Ⅰ中R2、R3所具有的意义。该反应是在合适的溶剂，如醇类、1,4-二氧六环、氯仿中反应，反应最好在碱性环境下进行，温度由零到溶剂回流温度，搅拌1-12小时。
A(ⅱ)、取代苯并呋咱与含亚甲基化合物反应得到的化合物，以通式Ⅰ表示
其中亚甲基化合物包括含亚甲基的酮、醛、酰胺、肟或芳香取代的酮肟。
反应是在合适的溶剂如含亚甲基液体化合物(即是溶剂，又是反应物)合适的催化剂下进行，如三甲胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、氢氧化钠及某些有机酸中反应，温度在室温到溶剂回流温度，时间为1-48小时。
方法BB(ⅰ)、苯并呋咱在合适的溶剂如醇、醚、1,4-二氧六环、氯仿中与含“活性取代集团”的化合物反应，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
反应温度从室温到溶剂回流温度，搅拌1-24小时。其中“活性取代集团”为通式Ⅰ中R2、R3具有的意义。
B(ⅱ)、取代苯并呋咱执行A(ⅱ)反应。
方法CC(ⅰ)、使2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物与含“活性取代集团”的化合物反应，得取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物，其中“活性取代集团”具有通式Ⅰ中R2、R3所具有的意义。
C(ⅱ)、取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物与“亲核试剂”反应，如取代氨基、羟基、尿素、水合肼、硫脲反应，反应最好在碱性如三甲胺、三乙胺、吡啶或其混合物中进行，最适温度可在室温至溶剂的回流温度间变化，搅拌1-48小时，其中“亲核试剂”具有通式Ⅰ中R2、R3具有的意义。
按照本发明所述的衍生物制备方法，在下列实施例中给出，下面的实施例是以说明的方式简单给出的，但不应以任何方式限制本发明的范围。
方法A实施例1、6-氯-3-甲基-2-乙酰基喹噁啉-1,4-二氧化物1.1、4-氯-2-硝基苯胺34.5 g(0.20ml)加入100ml乙醇，50ml甲醇，加热溶解，在其中加入少量氢氧化钠，使成碱性，加入氧化剂重铬酸钾，直至颜色由红变黄，产生黄色沉淀，需要时间1-4小时，过滤，氮气流干燥，得27.3g，产率80％，熔点146℃。
1.2、将1.1中产生的6-氯苯并呋咱加入50ml乙酰丙酮加入3gNaOH，有产热现象，温度立刻升高，搅拌24小时，有黄色结晶析出，过滤，氮气流干燥，醇或氯仿重结晶得21g，产率52％，熔点165℃。
实施例2、6-氯-3-甲基-2-乙氧羰基喹噁啉-1,4-二氧化物2.1、4-氯-2-硝基苯胺34.5g(0.20ml)，进行实施例1中1.1反应，得氯代苯并呋咱。
2.2、氯代苯并呋咱加入50ml乙酰乙酸乙酯及NaOH使成碱性，加热至沸腾，搅拌48小时，有黄色结晶产生，过滤，氮气流干燥，醇或氯仿重结晶得21.2g，产率47％，熔点159℃。
方法B实施例3、6-哌嗪-喹噁啉-1,4-二氧化物
3.1、苯并呋咱热溶干甲醇乙醇混合液中，加入哌嗪，搅拌24小时，有黄色结晶析出，过滤干燥。
3.2、6-哌嗪-喹噁啉-1,4-二氧化物进行A(ⅱ)反应得6-哌嗪-2-乙酰基喹噁啉-1,4-二氧化物。
实施例4根据实施例3，按照方法B可以合成下列一组化合物R1R2R3R4
-H -CH3
-H -CH3
-H -CH3
-F -CH3
-F -CH3
-H -CH3
-H -CH3
-F -CH3
-F -CH3
方法C实施例57-氟-6-氯-3-甲基-2-甲基甲酰肟基喹噁啉-1,4-二氧化物5.1、3-氟-4-氯-2-硝基苯胺28.8g(0.2mol)热溶于100ml乙醇和50ml甲醇，加碱使成碱性，再加入KMnO4，颜色立即变红，直到颜色变黄，有黄色结晶产生，加水反应在20℃以下，搅拌8小时，过滤、干燥，乙醇重结晶得3-氟-4-氯苯并呋咱30.6g，产率81％。
5.2、3-氟-4-氯苯并呋咱加入乙酰丙酮溶解加入吡啶，搅拌48小时，有黄色结晶产生，过滤、干燥、乙醇重结晶，得7-氟-6-氯-3-甲基-2-乙酰喹噁啉-1,4-二氧化物，将其加入盐酸羟胺，在酸性或碱性环境中搅拌20小时，温度控制在室温，有结晶析出，过滤、干燥、乙醚重结晶，得7-氟-6-氯-3-甲基-2-甲基甲酰肟基喹噁啉-1,4-二氧化物。
实施例6根据实施例5，按照方法C，可合成下列一组化合物R1R2R3R4
-CL-H-CH3
-CL-H-H
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3
-CL-H-CH3药理活性1、抗菌活性在实验室，采用二倍稀释法，对畜禽主要病原菌，作体外抑菌实验表明喹噁啉-1,4-二氧化物新衍生物的抗菌谱广，毒性较低，其抗菌谱，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，尤其对体内外革兰氏阴性菌有极强的抗菌活性，对于控制消化道和呼吸道感染效果良好，并且对其它一些病原微生物也具良好抑制作用。
2、促生长作用临床实验表明，该类化合物具有促进动物生长，提高饲料转化率，提高饲喂效果的作用。
权利要求
1.一种喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物，其特征在于它们以通式Ⅰ表示
其中R1为酮基、酯基、羧基，酰胺基，肟基、腙或芳香取代酮基；R2、R3为氢、卤素、氨基、硝基、亚硝基等含氮取代基或杂环取代基，且R2、R1不同时为氢；R4为氢，低级烷烃、烷氧基或芳香取代基；该衍生物用作抗菌及促生长药物。
2.一种喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的合成方法，其特征在于它包括方法A:(ⅰ)、取代邻硝苯胺与氧化剂反应，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中邻硝苯胺取代物以通式Ⅲ表示
Ⅲ式中R2、R3为氢、卤素、氨基、硝基、亚硝基等含氮取代基或杂环取代基，且R2、R3不同时为氢；(ⅱ)、使通式Ⅱ取代苯并呋咱与含“亚甲基化合物”反应，得到化合物以通式Ⅰ表示
其中“亚甲基化合物”包括含亚甲基的酮、醛、酸、酰胺、肟或芳香取代的酮肟；方法B(ⅰ)、使苯并呋咱与含“活性取代基团”的化合物反应，得到取代苯并呋咱，以通式Ⅱ表示
其中“活性取代集团”具有权利要求1中R2、R3所具有的意义；(ⅱ)使通式Ⅱ取代苯并呋咱与含“亚甲基化合物”反应，得到化合物以通式Ⅰ表示
其中“亚甲基化合物”包括含亚甲基的酮、醛、酸、酰胺、肟或芳香取代的酮肟；方法C(ⅰ)、使2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物与含“活性取代集团”的化合物反应其中“活性取代集团”具有权利要求1中R2、R3所具有的意义；(ⅱ)、使取代2-甲酰喹噁啉-1,4-二氧化物与“亲核试剂”反应其中“亲核试剂”包含权利要求1中R1所具有的取代基的化合物。
全文摘要
本发明涉及药物合成及应用,它是以通式Ⅰ表示的喹噁啉衍生物及合成方法,其中通式Ⅰ中R
文档编号C07D241/00GK1224717SQ98105030
公开日1999年8月4日 申请日期1998年1月24日 优先权日1998年1月24日
发明者薛飞群, 赵荣材, 王玉春, 徐忠赞, 李剑勇, 柳军席, 李金善, 严相林, 杜小丽, 张继瑜, 苗小楼 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所