专利名称：一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法
技术领域：
本发明涉及4-硝基苄酯衍生物医药中间体的制备方法，尤其一种脂肪酶促合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法。
4-硝基苄基乙酸酯氯盐和4-硝基苄基乙酸酯溴盐是一类重要的生物医药中间体，同时4-硝基苄基乙酸酯氯盐和4-硝基苄基乙酸酯溴盐的衍生物可以用来作为确定蛋白酶中含有酯类催化结构的抑制剂。
4-硝基苄基乙酸酯氯盐和4-硝基苄基乙酸酯溴盐的化学名为Acetic acid，2-chloro-' (4-nitrophenyl)methyl ester 禾卩 Acetic acid, 2-bromo-,(4-nitrophenyl)methyl ester， CAS号为108908-46-9禾卩16869-24-2，化学结
构式为
Pyun, D. K.， Jeong (2001) ， Synlett, vol.l2:P1950-1952， Zhu， K; Wang, YH; Liu, H,et a1.(2009)， (2009), Acta Cryst.. E65:01423-U3143和Zhu, K; Liu, H; Wang, YH， etal. (2009), Acta Cryst.. E65:o1522 -U2006分别报道了 4-硝基苄基乙酸酯氯盐和4-
硝基苄基乙酸酯溴盐的合成。文献报道的合成方法主要为对硝基苄醇与溴乙酰
溴或氯乙酰氯在零摄氏度下，在吡啶和二氯甲垸混合溶剂中反应合成4-硝基苄基
乙酸酯氯盐和4-硝基苄基乙酸酯溴盐。上述方法缺点如下l.反应中要用到极具
刺激性的溴乙酰溴或氯乙酰氯及吡啶，所选择的反应物易挥发且毒性较大；2.用到的原料成本高，不易保存；3.要将温度控制在零摄氏度左右'对温度要求较苛刻，且后处理麻烦，转化率不高。
背景技术：
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发明内容
本发明的目的是改进现有方法操作复杂、反应条件苛刻、产率低、成本高的不足，而提出一种条件温和、操作简便、高效、成本低的一种4-硝基节基乙酸酯卤代盐的制备方法。
本发明的技术方案为 一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法，具体步骤
为
A. 脂肪酶促反应将脂肪酶，4-硝基苄醇、 一卤代乙酸、反应溶剂和吸水
剂按摩尔比为0.1 1:1:1~10:0.5~50:0 300置于反应瓶中，控制温度为5~80°C，反应0.5 72小时，过滤除去脂肪酶得反应液；
B. 产物提纯将萃取剂和步骤A所得的反应液按照体积比1: 2~h 5进行萃取，减压蒸馏后得到4-硝基苄基乙酸酯卤代盐。
其中步骤A中所述一卤代乙酸优选为一溴乙酸或一氯乙酸。优选步骤A中所反应在非水相中进行。
上述的吸水剂至少为无水LiCl、 CuS04、 MgS04、 CaCl2或沸石分子筛中的一种；反应溶剂至少为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正己烷、正戊烷、正辛烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃或二氯甲烷中的任意一种。优选步骤A中反应温度40~50°C;反应时间为24 48小时。优选步骤B中的萃取剂至少为有机溶剂或盐溶液中的一种，其中有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正己垸、正戊烷、正辛烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃或二氯甲烷，盐溶液为氯化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
为了提高4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的初读，在萃取结束后还可以对进行重结晶，重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、正辛烷、水或丙酮中的任意一种或两种，优选石油醚/乙酸乙酯溶液，其中石油醚和乙酸乙酯溶液的
体积比为l: 0~10，优选l: 2.5~5。
步骤A中所述脂肪酶为商用脂肪酶， 一般选择以下公司的产品Novozym 435,丹麦诺维信公司；Porcine pancreatic lipase,美国sigma公司；Candida sp.Lipase、固定化的Candida sp. Lipase,北京新世纪凯泰生物科技公司。
有益效果
原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物仅为水，操作简便，使用的有机溶剂可以循环使用，对环境影响少，后处理简单，产品纯度和收率较高，适合工业化生产。
具体实施方案
下述实施方式能更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。实施例1
4-硝基苄基乙酸酯溴盐的合成
在150ml三角烧瓶中加入4-硝基苄醇1.53g (O.Olmol)， 一溴乙酸2.08g(0.015moD，正辛烷15ml，水域加热到5(TC，平衡20分钟，加入Novozym435(丹麦诺维信公司)0.5g， 5(TC反应24小时，过滤除去脂肪酶得反应液；按碳
酸氢钠水溶液与反应液按体积比1: 3萃取，取有机相减压蒸馏除去溶剂，得到
淡黄色产物4-硝基苄基乙酸酯溴盐，重2.20g，收率80.3%。
实施例2
4-硝基苄基乙酸酯氯盐的合成
在150ml三角烧瓶中加入4-硝基苄醇1.53g (O.Olmol)， 一氯乙酸1.89g(0.02mol)，石油醚30ml，水域加热到45'C，平衡20分钟，加入Novozym435(丹麦诺维信公司)l.Og，活化好的4A分子筛0.8g， 45'C反应12小时，过滤除去脂肪酶；用氯化钠水溶液与反应液按体积比1: 4萃取，取有机相减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色产物4-硝基苄基乙酸酯氯盐，重2.09g，收率91.3%。
实施例3
4-硝基苄基乙酸酯氯盐的合成
在150ml三角烧瓶中加入4-硝基苄醇L53g (O.Olmol)， 一氯乙酸0.945g
(O.Olmol)，甲苯和二甲苯混合溶液20ml (甲苯和二甲苯体积比为h 1)，水域加热到75。C，平衡20分钟，加入Candida sp. Lipase (北京新世纪凯泰生物科技公司)435 1.0g，加入无水MgSO430g， 75。C反应12小时'过滤除去脂肪酶；用氯化钠水溶液与反应液按体积比1: 4萃取，取有机相减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色产物4-硝基苄基乙酸酯氯盐，重1.09g，收率47.6%。实施例4
4-硝基节基乙酸酯氯盐的合成
在150ml三角烧瓶中加入4-硝基苄醇1.53g (O.Olmol)， 一氯乙酸1.89g(0.02mol)，丙酮30ml，水域加热到25'C，平衡20分钟，加入Novozym435 (丹麦诺维信公司)0.8g，加入无水CaCl2 5g， 25。C反应48小时，过滤除去脂肪酶；用氯化钠水溶液和正己烷混合溶液(氯化钠水溶液与正己烷体积比为1: 1)与反应液按体积比l: 5萃取，取有机相减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色产物4-硝基苄基乙酸酯氯盐，重1.54g，收率67.3%。
实施例5
4-硝基节基乙酸酯氯盐的合成
在150ml三角烧瓶中加入4-硝基苄醇1.53g (O.Olmol)， 一氯乙酸1.89g
(0.02mol)， 丁酮30ml，水域加热到25。C，平衡20分钟，加入Novozym 435 0.8g，加入无水CaCl2 5g， 25"反应48小时，过滤除去脂肪酶；用氯化钠水溶液和正己烷混合溶液(氯化钠水溶液与正己垸体积比为1: 1)与反应液按体积比1: 5萃取，取有机相减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色产物4-硝基苄基乙酸酯氯盐，用30ml石油醚/乙酸乙酯混合溶液(石油醚和乙酸乙酯体积比1: 3)溶解后重结晶，得1.28g精制4-硝基苄基乙酸酯氯盐，收率55.9%。
权利要求
1、一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法，具体步骤为A.脂肪酶促反应将脂肪酶、4-硝基苄醇、一卤代乙酸、反应溶剂和吸水剂按摩尔比为0.1～1∶1∶1～10∶0.5～50∶0～300置于反应瓶中，控制温度为5～80℃，反应0.5～72小时，过滤除去脂肪酶得反应液；B.产物提纯将萃取剂和步骤A所得的反应液按照体积比1∶2～1∶5进行萃取，减压蒸馏后得4-硝基苄基乙酸酯卤代盐。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中所述一卤代乙酸为一溴乙 酸或一氯乙酸。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中所述的吸水剂至少为无水 LiCl、 CuS04、 MgS04、 CaCl2或沸石分子筛中的一种；反应溶剂至少为苯、 甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正己烷、正戊烷、正辛垸、 环己烷、石油醚、四氢呋喃或二氯甲烷中的任意一种。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中反应温度40 5(TC;反应 时间为24 48小时。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B中的萃取剂至少为有机溶剂 或盐溶液中的一种,其中有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙 酮、丁酮、正己垸、正戊烷、正辛垸、环己垸、石油醚、四氢呋喃或二氯甲 烷，盐溶液为氯化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
全文摘要
本发明涉及一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法，将脂肪酶，4-硝基苄醇、一卤代乙酸、反应溶剂和吸水剂按摩尔比为0.1～1∶1∶1～10∶0.5～50∶0～300置于反应瓶中，控制温度为5～80℃，反应0.5～72小时，过滤除去脂肪酶得反应液；然后将萃取剂和步骤A所得的反应液按照体积比1∶2～1∶5进行萃取，减压蒸馏后得到4-硝基苄基乙酸酯卤代盐。本发明原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物仅为水，操作简便，使用的有机溶剂可以循环使用，对环境影响少，后处理简单，产品纯度和收率较高，适合工业化生产。
文档编号C12P13/00GK101671702SQ20091018474
公开日2010年3月17日 申请日期2009年8月20日 优先权日2009年8月20日
发明者辉 刘, 凯 朱, 王燕华, 萍 韦, 韩萍芳 申请人:南京工业大学