专利名称：作为抗炎药的永久带电荷的钠和钙通道阻断剂的制作方法
技术领域：
本发明提供治疗神经源性炎症的化合物、方法和药剂盒。
背景技术：
本发明以通过用低分子量药物靶向伤害感受器，同时使对非痛觉神经元或其它类型的细胞的影响最小，治疗神经源性炎症的方法和药剂盒为特征。根据本发明方法，小的亲 水药物分子能够经入口穿过存在于痛觉神经元的受体/通道进入痛觉神经元的细胞内隔室，但更少程度地或完全不能到达其它类型的神经元中或其它类型的组织中。神经源性炎症是感觉神经元的传出(运动)功能介导的炎症状态，其中释放于痛觉神经元(伤害感受器)外围的促炎介质分子既激活多个炎症通路又作用于血管系统以改变血流量和毛细血管通透性。神经源性炎症促成组织损伤、自身免疫性疾病、感染、多个组织暴露于刺激物弓I起的外周炎症并被认为在许多障碍(例如偏头痛、关节炎、鼻炎、胃炎、结肠炎、膀胱炎和晒斑)的发病机理中起重要作用。减轻神经源性炎症的一个途径是阻断伤害感受器的兴奋性，从而预防伤害感受器周围末梢的激活和促炎化学物的释放。局部麻醉剂诸如利多卡因和阿替卡因通过抑制神经元中的电压门控离子通道起作用。局部麻醉剂是能够通过扩散进入或遍及细胞膜进入其在钠通道上的阻断位上的相对的疏水分子。然而，这些麻醉剂阻断钠或钙通道进而阻断全部神经元，而不只是痛觉神经元的兴奋性。因此，给予局部麻醉剂产生不需要的或有害的作用，诸如因低阈压和触摸受体的阻断产生的浑身麻木、因运动轴突的阻断引起的运动缺陷和因自主神经纤维的阻断引起的其它并发症。局部麻醉剂也对心血管和呼吸系统中的平滑肌上的钠通道起作用，产生有害作用。因此，需要能选择性靶向伤害感受器，减轻神经源性炎症的途径。发明概述在第一个方面，本发明的特征是通过给予治疗有效量的在受体被激活时能通过存在于伤害感受器的通道-形成受体进入伤害感受器并抑制存在于伤害感受器的电压门控离子通道的化合物，治疗患者，诸如人的神经源性炎症，其中当应用于所述通道的外胞半单位膜面(extracellular face)时和当所述受体未被激活时,所述化合物基本不抑制所述通道。在某些实施方案中，化合物是电压门控钠通道的抑制剂。举例的这类抑制剂有QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶和泮库溴铵。在其它实施方案中，化合物是选自利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因(bupivicaine)、甲哌卡因(mepivicaine)、妥卡尼、丙胺卡因、双异丙卩比胺、节环烧、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。在其它实施方案中，化合物是钙通道的抑制剂。这类抑制剂包括D-890、CERM 11888、N-甲基-维拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米、十二烷基三甲铵和萜烯化合物(例如，倍半職烯)，以及维拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地尔硫蕈、芬地林、米贝拉地尔或法呢胺(farnesyl amine)的带电荷衍生物(例如，季胺衍生物或鸟苷酸化衍生物)。I丐通道的另外的其它示例性抑制剂可用式(XI-XIV)和在表1、2和3中描述。在其它实施方案中，离子通道抑制剂是(1)-(563)中任一种化合物的带电荷衍生物(例如，季胺珩生物或鸟苷酸化衍生物(guanylated derivative))。本文描述示例性衍生物。可通过给予打开通道的第二种化合物，在给予所述化合物前激活通道-形成受体。作为选择，通道-形成受体可被患者体内内生的化合物激活。本发明还以包括治疗患者的神经源性炎症的组合物和给予患者组合物以治疗神经源性炎症的使用说明插页的药剂盒为特征。组合物包括在受体被激活时能通过存在于伤害感受器的通道-形成受体进入伤害感受器并抑制存在于伤害感受器的电压门控离子通道的化合物，其中当应用于所述通道的外胞半单位膜面时和当所述受体未被激活时，所述化合物基本不抑制所述通道。在某些实施方案中，化合物是电压门控钠通道或钙通道 的抑制剂，诸如本文描述的那些。在某些实施方案中，化合物是QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮库溴铵，或者当存在于所述伤害感受器的内部时，是抑制电压门控钠通道的另一种低分子量的带电荷分子。在其它实施方案中，化合物是D-890.CERM 11888、N-甲基-维拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二烷基三甲铵；维拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地尔硫蕈、芬地林、米贝拉地尔或法呢胺的季胺衍生物；根据式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一项的化合物；或
(1)-(563)中任一种化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。本发明的任何组合物、方法和药剂盒可任选以激活通道-形成受体的第二种化合物为特征。在一个实施方案中，第二种化合物激活选自TRPVl、P2X(2/3) ,TRPAl和TRPM8的通道-形成受体。TRPVl受体的激活剂包括但不限于辣椒素、丁香酚、樟脑、克霉唑、arvanil(N_花生四烯酰香兰素胺)、大麻素(anandamide)、硼酸2_氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、树胶脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE 19550)、OLDA (N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6'-碘代树胶脂毒素(6' -IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物诸如12-过氧羟基二十碳四烯酸、抑制剂半胱氨酸结(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒碱、MSK195 (N_[2_ (3，4- 二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、几1790-[2-(3，4-二甲基苄基)_3_ (新戍酸氧基)丙基]-N' - (4-轻基-3-甲氧基节基)硫服)、轻基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚、SU200 (N- (4-叔丁基苄基)-N' -(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、阿米卡因、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因(Ievobupivacaine)、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)和三甲卡因。TRPVl受体的其它激活剂描述于0' Dell等，Bioorg Med Chem. (2007) 15 :6164-6149 和 Sexton 等，FASEB J (2007) 21 :2695_2703。还有的其它TRPVl激活剂包括黑胡椒化合物(例如，Okumura等，Biosci BiotechnolBiochem. 74(5) :1068-72(2010)和 Riera 等，Br J Pharmacol. 57(8) : 1398-409 (2009))、職类化合物(Iwasaki 等，Life Sci. 85 (1-2)60-69 (2009))、镇(Luebbert 等，PflugersArch. 459 (5) :737-50 (2010))、SA13353 ([I-[2-(1-金刚烷基)乙基]-I-戊基-3-[3-(4-批啶基)丙基]脲];参见，例如，Tsuji 等，Eur J Pharmacol. 627(1-3) :332-9 (2010))、氧化亚油酸代谢物(Patwardhan 等，Proc Natl Acad Sci USA. 106(44) : 18820-4 (2009) )、二烯丙基硫醚(Koizumi 等，Biochem Biophys Res Commun. 382 (3) :545-8(2009))和衍生自山椒素的烧基酸胺(Menozzi-Smarrito 等，J Agric Food Chem. 57 (5) : 1982-9 (2009))。TRPVl受体的另外的其它激活剂还包括如本文描述的辣椒碱和辣椒碱类似物(例如，辣椒素(例如，N-香草基-链烷二烯酰胺、N-香草基-链烷二烯基和N-香草基-顺式-单不饱和链烯酰胺)、辣椒素酯(capsiate)、二氢辣椒素酯、非二氢辣椒素酯(nordihydrocapsiate)和其它辣椒素酯类、辣椒素碱(capsiconiate)、二氢辣椒素碱和其它松柏酯、类辣椒素(capsiconinoid)、树胶脂毒素、亭牙毒素(tinyatoxin)、珠卡赛辛(civamide)、N-苯基甲基链烯酰胺辣椒素衍生物、奥伐尼、N-[ (4-(2-氨基乙氧基)_3_甲氧基苯基)甲基]-9Z-十八烷酰胺、N-油烯基-高香草酰胺、三异戊二烯基酚类(例 如，scutigeral)、姜醇、胡椒碱、姜烯酹、愈创木酹、丁香酹、姜油酮、nuvanil、NE-19550、NE-21610和NE-28345)。其它辣椒素碱，其结构和制备方法描述于美国专利号7，446，226和7，429，673，其通过引用结合于本文。TRPAl受体的激活剂包括但不限于桂皮醛、异硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林(icilin)、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羟基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羟基壬烯醛(nonenal)、对羟基苯甲酸甲酯、芥子油、3'-氨基甲酰基联苯-3-基环己基氨基甲酸酯(URB597)、阿米卡因、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)和三甲卡因。TRPAl受体的其它激活剂描述于Taylor-Clark等，MolPharmacol(2007)PMID :18000030 ；Macpherson 等，Nature(2007)445 :541-545 ；和 Hill等，J. Biol. Chem. (2007)282 :7145_7153。其它 TRPAl 激活剂还包括芬那酯(fenamate)NSAIDS (Hu 等，Pflugers Arch. 459(4) :579-92 (2010))、AP 18 的同族体(Defalco 等，Bioorg Med Chem Lett. 20(1) :276-9 (2010))、催泪瓦斯 CN、CR 和 CS ( Br6ne 等，ToxicolAppl Pharmacol. 231 (2) :150-6 (2008))、烟喊(Talavera 等，Nat Neurosci. 12 (10)1293-9(2009))、四川和 Melegueta 椒(Riera 等，Br J Pharmacol. 157(8)1398-409(2009))、二烯丙基硫醚硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平和尼群地平、L-型钙通道激动剂 BayK8644 (Fajardo 等，通道(Austin) 2 (6) :429-38(2008))和 isovelleral 和水寥二醒(polygodial) (Escalera 等，J. Biol. Chem. 283 (35) :24136_44 (2008))。P2X受体的激活剂包括但不限于ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0-(3-硫代三磷酸酯)。TRPM8受体的激活剂包括但不限于薄荷醇、衣色林、桉树脑、里哪醇、香叶醇和羟基
香茅醛。
在另一个方面，本发明以根据式(XI)的化合物为特征，
权利要求
1.一种治疗患者的神经源性炎症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，其能(i)在所述受体被激活时，通过存在于所述伤害感受器中的通道-形成受体进入伤害感受器，和(ii)抑制存在于所述伤害感受器中的电压门控离子通道，其中当应用于所述通道的外胞半单位膜面时和当所述受体未被激活时，所述化合物基本不抑制所述通道。
2.权利要求I的方法，其中所述的化合物抑制电压门控钠通道。
3.权利要求2的方法，其中所述的化合物是QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮库溴铵，或者当存在于所述伤害感受器的内部时，是抑制电压门控钠通道的另一种低分子量的带电荷分子。
4.权利要求I的方法，其中所述的化合物是选自利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、妥卡尼、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、双异丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生 物。
5.权利要求I的方法，其中所述的化合物抑制钙通道。
6.权利要求5的方法，其中所述的化合物选自 D-890.CERM 11888、N-甲基-维拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二烧基二甲按； 维拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地尔硫草、芬地林、米贝拉地尔或法呢胺的季胺衍生物； 根据式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一种的化合物；和 化合物(45)-(563)中任一种的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。
7.权利要求I的方法，其中所述的化合物是化合物(1)-(563)中任一项的季胺衍生物或其它带电荷珩生物。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述的通道-形成受体在所述给予所述化合物前已经被激活。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其进一步包括给予激活所述通道-形成受体的第二种化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述第二种化合物激活选自TRPVl、P2X(2/3)、TRPAl和TRPM8的通道-形成受体。
11.权利要求10的方法，其中所述的第二种化合物是TRPVl受体的激活剂，所述激活剂选自辣椒素、辣椒碱、丁香酚、arvanil (N_花生四烯酰香兰素胺)、大麻素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、树胶脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE 19550)、OLDA (N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6/ -碘代树胶脂毒素出'_IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物诸如12-过氧羟基二十碳四烯酸、抑制剂半胱氨酸结(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒碱、MSK195(N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、几179 0-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]N' -(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、羟基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚、SU200(N-(4-叔丁基苄基)-N' -(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
12.权利要求10的方法，其中所述的第二种化合物是TRPAl受体的激活剂，所述激活剂选自桂皮醛、异硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羟基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羟基壬烯醛、对羟基苯甲酸甲酯、芥子油和氨基甲酸3'-氨基甲酰基联苯-3-基环己基酯(URB597)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
13.权利要求10的方法，其中所述的第二种化合物是P2X受体的激活剂，所述激活剂选自ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -O- (4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0- (3-硫代三磷酸酯)。
14.权利要求10的方法，其中所述的第二种化合物是TRPM8受体的激活剂，所述激活剂选自薄荷醇、衣色林、桉树脑、里哪醇、香叶醇和羟基香茅醛。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其进一步包括给予一种或多种对乙酰氨基酚、NSAIDs、糖皮质激素类、麻醉剂、三环抗抑郁药、胺转运蛋白抑制剂、抗惊厥药、抗增殖药或免疫调节剂。
16.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述的方法用于治疗哮喘、结膜炎、脓毒病、鼻窦炎、咳嗽、关节炎、结肠炎、接触性皮炎、湿疹、胃炎、膀胱炎、尿道炎、偏头痛、银屑病、鼻炎、酒渣鼻、晒斑、创伤性脑损伤、急性肺损伤、化学战剂、吸入催泪气或吸入污染物。
17.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述的给药包括经注射、吸入或直接接触的关节内、手术、静脉内、肌内、经口、直肠、皮肤、皮下、局部、透皮、舌下、经鼻、阴道、尿道内、囊内、鞘内、硬膜外、粘膜、耳或眼给药。
18.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述组合物被配制成用于随时间推移的控制释放或缓慢释放。
19.一种药剂盒，其包括 a)一种化合物，其能(i)在所述受体被激活时，通过存在于所述伤害感受器中的通道-形成受体进入伤害感受器，和(ii)抑制存在于所述伤害感受器中的电压门控离子通道，其中当应用于所述通道的外胞半单位膜面时和当所述受体未被激活时，所述化合物基本不抑制所述通道；和 b)给予患者治疗神经源性炎症的所述化合物的使用说明。
20.权利要求19的药剂盒，其中所述化合物抑制电压门控钠通道。
21.权利要求20的药剂盒，其中所述的化合物是QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨基吖啶、泮库溴铵，或者当存在于所述伤害感受器的内部时，是抑制电压门控钠通道的另一种低分子量的带电荷分子。
22.权利要求19的药剂盒，其中所述的化合物是选自利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、妥卡尼、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、双异丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林的化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。
23.权利要求19的药剂盒，其中所述的方法抑制钙通道。
24.权利要求19的药剂盒，其中所述的化合物选自 D-890.CERM 11888、N-甲基-维拉帕米、N-甲基戈洛帕米、N-甲基-地伐帕米和十二烧基二甲按； 维拉帕米、戈洛帕米、地伐帕米、地尔硫草、芬地林、米贝拉地尔或法呢胺的季胺衍生 物； 根据式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)和(XIV)中任一项的化合物；和 化合物(1)-(563)的任一化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。
25.权利要求19-24中任一项的药剂盒，其进一步包含 c)激活所述通道-形成受体的第二种化合物。
26.权利要求25的药剂盒，其中所述的第二种化合物激活选自TRPVl、P2X(2/3) ,TRPAl和TRPM8的通道-形成受体。
27.权利要求26的药剂盒，其中所述的第二种化合物是TRPVl受体的激活剂，所述激活剂选自辣椒素、辣椒碱、丁香酚、arvanil (N-花生四烯酰香兰素胺)、大麻素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯(2APB)、AM404、树胶脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE 19550)、OLDA(N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6/ -碘代树胶脂毒素出'_IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂氧合酶衍生物诸如12-过氧羟基二十碳四烯酸、抑制剂半胱氨酸结(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒碱、MSK195(N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、JYL79 (N- [2- (3，4- 二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N' - (4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、羟基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、10-姜烯酚、油烯基姜醇、油烯基姜烯酚和SU200 (N- (4-叔丁基苄基)-N' - (4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
28.权利要求26的药剂盒，其中所述的第二种化合物是TRPAl受体的激活剂，所述激活剂选自桂皮醛、异硫氰酸烯丙酯、二烯丙基二硫醚、衣色林、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、羟基-a -山椒素、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯、4-羟基壬烯醛、对羟基苯甲酸甲酯、芥子油和氨基甲酸3'-氨基甲酰基联苯-3-基环己基酯(URB597)、阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、卡波卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、地布卡因(辛可卡因)、二甲卡因(拉罗卡因)、依替卡因、海克卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因(甲丙卡因)、美布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、丙氧卡因、利索卡因、罗哌卡因、丁卡因(阿美索卡因)或三甲卡因。
29.权利要求26的药剂盒，其中所述的第二种化合物是P2X受体的激活剂，所述激活剂选自ATP、2-甲硫基-ATP、2'和3' -0- (4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5' -0- (3-硫代三磷酸酯)。
30.权利要求26的药剂盒，其中所述的第二种化合物是TRPM8受体的激活剂，所述激活剂选自薄荷醇、衣色林、桉树脑、里哪醇、香叶醇和羟基香茅醛。
31.权利要求19-30中任一项的药剂盒，其进一步包含一种或多种对乙酰氨基酚、NSAIDs、糖皮质激素类、麻醉剂、三环抗抑郁药、胺转运蛋白抑制剂、抗惊厥药、抗增殖药或免疫调节剂。
32.—种根据式(XI)的化合物
33.权利要求32的化合物，其中所述的化合物具有以下结构
34.一种根据式(XII)的化合物
35.权利要求34的化合物，其中所述的化合物具有以下结构
36.一种具有根据以下结构的化合物
37.权利要求36的化合物，其中所述的化合物选自
38.一种具有根据以下结构的化合物
39.权利要求37的化合物，其中所述的化合物是
40.一种药用组合物，其含有权利要求32-39中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
41.一种药用组合物，其含有化合物(1)-(563)的任一化合物的季胺衍生物或其它带电荷衍生物。
42.权利要求40或41的药用组合物，其中所述的组合物为口服给药而配制。
43.权利要求40或41的药用组合物，其中所述的组合物为经鼻给药而配制。
44.权利要求40或41的药用组合物，其中所述的组合物为吸入给药而配制。
全文摘要
本发明提供用于治疗神经源性炎症的化合物、组合物、方法及药剂盒。
文档编号C12N5/16GK102725401SQ201080040830
公开日2012年10月10日 申请日期2010年7月9日 优先权日2009年7月10日
发明者B·P·比恩, C·J·乌尔夫 申请人:儿童医疗中心有限公司, 哈佛大学校长及研究员协会, 综合医院公司