专利名称：非水性预乳液组合物及制备包含植物甾醇的饮料的方法
技术领域：
本发明提供制备包含添加剂的食品和饮料的组合物和方法，所述添加剂例如营养制品、药品和补充剂(supplement),例如包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸和其它脂肪酸在内的必需脂肪酸类；包括植物留醇在内的植物化学物质；其它油类；以及包括辅酶QlO在内的辅酶；以及其它油系添加剂。
背景技术：
非极性化合物不易溶于水溶液，例如水或其它极性溶剂。许多非极性化合物被用于供人类摄取的组合物中，例如药品、营养制品和/或膳食补充剂。用于这样的组合物中的非极性化合物的实例是维生素类和矿物质、脂肪酸类以及其它非极性化合物、非极性活性剂和非极性活性成分。由于非极性化合物的水溶性差，通常很难将其用于供人类食用的产品(例如补充齐U、食品和饮料)中。可用的包含非极性化合物的组合物(特别是包含非极性化合物的水性组合物)以及配制这样的组合物的方法是有限的。例如，在水性溶液中(例如在乳液中)提供非极性化合物的方法和组合物是有限的。因此，仍然需要开发包含非极性化合物的替代组合物以及制备所述组合物的方法。因此，本文的目的是提供包含非极性化合物(例如非极性活性成分)的组合物(包括固体组合物的和半固体组合物及水性组合物)以及制备所述组合物的方法。
发明内容
本发明提供包含非极性化合物的初始组合物(预乳液组合物)。通常，所述初始组合物是非水性预乳液组合物。还提供利用这样的初始组合物来制备其中稀释有所述初始组合物的其它组合物(例如饮料及其它水性液体)的方法。还提供液体稀释组合物，其包含饮料或其它水性液体以及经稀释的预乳液组合物。所述预乳液组合物可用于制备包含有效量的添加剂(例如非极性化合物)的分散体，例如饮料。所述分散体(例如液体稀释组合物)可用于提供有效量的非极性化合物(包括非极性活性成分)，例如营养制品、药品和补充剂，例如包括多不饱和脂肪酸(例如ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸及其它脂肪酸)在内的必需脂肪酸类；包括植物留醇在内的植物化学物质；其它油类；以及包括辅酶QlO在内的辅酶；以及其它油系添加剂。在所得稀释组合物中的量有效地对饮食进行补充。本文提供的组合物是和/或可用于产生不存在相分离及其它变化(例如形成颗粒、形成结晶和/或环形成)的稳定的分散体。所述预乳液组合物(例如非水性预乳液组合物)包含一种或多种表面活性剂(通常是维生素E的聚乙二醇(PEG)-衍生物的表面活性剂)以及除了所述表面活性剂之外的非极性化合物(通常为非极性活性成分)。在一实施例中，在所述预乳液组合物是非水性预乳液组合物时，其包含不超过所述组合物重量的5%或约5%,或者不超过1%或约1%的亲水性成分。通常，所述非水性预乳液组合物具有蜡样稠度。在一实施方案中，非极性活性成分的量为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至35%或约35%，例如为或约为所述预乳液组合物重量的5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%，并且所述表面活性剂的量为所述预乳液组合物重量的65%或约65%至95%或约95%，例如为或约为所述预乳液组合物重量的65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94% 或 95%。在一实施例中，表面活性剂的量为所述组合物重量的69%或约69%至90%或约90%,例如69%或约69%至80%或约80%或者79%或约79%至90%或约90%，或者为所述组合物重量的69.5%或约69.5%,79.5%或约79.5%或者89.5%或约89.5%。在另一实施例中，所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的10%或约10%至30%或约30%、20%或约20%至30%或约30%或者10%或约10%至20%或约20%，例如为或约为所述组合物重量的10%、20%或30%。在所提供的预乳液组合物的此实施方案的一个实施例中，在所述表面活性剂的量为所述组合物重量的69%或约69%至80%或约80%时,所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的20%或约20%至30%或约30%。在一实施方案中，在所述表面活性剂的量为所述组合物重量的79%或约79%至90%或约90%时,所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的10%或约10%至20%或约20%。在一实施例中,所述表面活性剂的量为所述组合物重量的69.5%或约69.5%,并且所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的30%或约30% ;或者所述表面活性剂的量为所述组合物重量的79.5%或约79.5%，并且所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的20%或约20% ;或者所述表面活性剂的量为所述组合物重量的89.5%或约89.5%,并且所述非极性活性成分的量为所述组合物重量的10%或约10%。在所提供的预乳液组合物的另一实施方案中，还包含至少一种其它非极性活性成分。在此实施方案的一个实施例中，所述非极性活性成分和至少一种其它活性成分的总重量占所述非水性预乳液组合物重量的小于30%或约30%，或者小于50%或约50%。在另一实施方案中，所提供的预乳液组合物包含:非极性活性成分，其量为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至15%或约15% ;和表面活性剂，其量为所述预乳液组合物重量的40%或约40%至60%或约60%。在此实施方案的一方面，所述非极性活性成分包含植物甾醇。在此实施方案的一个实施例中，所述表面活性剂的量为所述预乳液组合物重量的49%或约49%至55%或约55%。在此实施方案的一个实施例中，所述预乳液组合物还包含一种或多种溶剂、一种或多种其它非极性活性成分或其组合。所述一种或多种溶剂、一种或多种其它非极性活性成分和/或其组合的实例是选自维生素E油、亚麻籽油、CLA和红花油中的任意一种或多种的化合物。在一实施方案中，所提供的预乳液组合物基本上由所述非极性活性成分和表面活性剂组成。在其它实施方案中，所述预乳液组合物基本上由所述非极性活性成分、表面活性剂和防腐剂组成。在另一个实施方案中，所述预乳液组合物基本上由非极性活性成分、表面活性剂、防腐剂和溶剂组成。通常，所提供的预乳液组合物中的表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如为或约为14、15、16、17、18、19或20，通常为16或约16至18或约18。所述表面活性剂的实例包括但不限于衍生自维生素E的表面活性剂，例如衍生自生育酚和/或生育三烯酚的表面活性剂，其中维生素E部分代表所述表面活性剂的疏水区，并且通过连接基与另一部分(例如聚乙二醇(PEG)部分)相连。可用于所述预乳液组合物中的衍生自维生素-E的表面活性剂的实例包括但不限于衍生自生育酚的表面活性剂，其包括生育酚的聚亚烷基二醇衍生物，通常为生育酚的聚乙二醇(PEG)衍生物，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、TPGS类似物、TPGS同系物及TPGS衍生物。或者，所述表面活性剂可以是具有类似性质的其它PEG衍 生物，例如甾醇(例如胆固醇或谷甾醇)的PEG衍生物(包括例如美国专利6，632，443中所公开的任意PEG衍生物)或者其它脂溶性维生素(例如维生素A (例如视黄醇)或维生素D (例如维生素D1-D5)的某些形式)的PEG-衍生物。可用于任何所提供的预乳液组合物中的示例性表面活性剂是维生素E的聚乙二醇(PEG)-衍生物，例如生育酚聚乙二醇二酯(TP⑶)。在一实施例中，所述TP⑶选自:生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯聚乙二醇、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯和生育酚聚乙二醇酞酸酯。在一实施方案中，所述表面活性剂是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，例如TPGS-1000和/或d-aTPGS。在另一实施方案中，所述表面活性剂是TPGS类似物。一方面，所述表面活性剂是TPGS同系物，例如通过增加或去除一个或多个亚甲基单元(例如一(CH2)n--)而与TPGS母体化合物有所区别的TPGS同系物。在所提供的预乳液组合物的一些实施方案中，所述维生素E的PEG-衍生物表面活性剂中的 PEG 部分选自甲基化 PEG (m-PEG)、PEG-OH、PEG-NHS, PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2,PEG-C02H、甲基化PEG(m-PEG)和支链PEG中的任意一种或多种。在一些实施方案中，所述表面活性剂中的PEG部分具有以下分子量:200kDa或约200kDa至20，OOOkDa或约20，OOOkDa,200kDa 或约 200kDa 至 6000kDa 或约 6000kDa、600kDa 或约 600kDa 至 6000kDa 或约 6000kDa、200kDa 或约 200kDa 至 2000kDa 或约 2000kDa、600kDa 或约 600kDa 至 1500kDa 或约 1500kDa或者 600kDa 或约 600kDa 至 IOOOkDa 或约 lOOOkDa。可用于任何所提供的预乳液组合物中的非极性化合物的实例是非极性活性成分。示例性的非极性活性成分包括但不限于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、共轭脂肪酸、辅酶Q10(例如泛癸利酮)、植物留醇和锯叶棕提取物，例如鱼油、藻油、亚麻籽油、GLA(例如琉璃苣油)和CLA。所述非极性活性成分的实例还包括但不限于含有任何脂溶性营养制品或药品和/或油(例如药物、激素、维生素、营养素)的化合物，其包括含有必需脂肪酸类(例如多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包括例如ω-3脂肪酸，如天然的和合成的ω-3脂肪酸)的任意其它亲脂性化合物，例如含有ω-3多不饱和长链脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA) (20: 5 3),二十二碳六烯酸(DHA) (22: 6 3))、二十碳四烯酸(24: 4 3)、二十二碳五烯酸(DPA，鲦鱼酸)(22: 5 3)、16: 3(53、24: 5 3和/或二十四碳六烯酸(24: 6 3))的化合物，例如鱼油、藻油、磷虾油、介花油、亚麻籽油、大豆油和胡桃油；含有短链ω-3脂肪酸(例如α-亚麻酸(ALA) (18: 3 3)(例如亚麻籽油)和十八碳四烯酸(18: 4 3 ))的化合物;ω -3脂肪酸和甘油的酯，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；ω-3脂肪酸和伯醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸酯；ω-3脂肪酸油的前体，例如EPA前体、DHA前体；衍生物，例如聚乙二醇化(polyglycolized)的衍生物或聚氧乙烯衍生物；含有ω-3脂肪酸的油类，例如鱼油(海洋油(marine oil))，例如高纯鱼油浓缩物、紫苏油、磷虾油和藻油(例如微藻油)；含有ω-6脂肪酸的化合物，例如含有亚油酸(18: 2 6 )(短链脂肪酸)、Y-亚麻酸(GLA) (18: 3 6)、二高-γ-亚麻酸(Dihomo gamma linolenic acid, DGLA) (20: 3u)6).、二十碳二烯酸(20: 2 6)、花生四烯酸(AA) (20: 4(06)、二十二碳二烯酸(22: 2 6)、肾上腺酸(22: 4 6)
和/或二十二碳五烯酸(22: 5 6)的化合物，例如琉璃苣油、玉米油、棉花籽油、葡萄籽油、花生油、报春花油，例如月见草(Oenothera biennis)油、黑醋栗籽油、大麻籽油、螺旋藻提取物(spurulina extract)、红花油、芝麻油和大豆油；含有其它脂肪酸的化合物，例如，甘油三酯，包括中链甘油三酯；极性脂质，例如醚脂质、磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和磷脂(例如磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)；锯叶棕提取物；以及亚油酸乙酯；以及草药油(herb oil)，例如大蒜油和蒜硫甙；短链饱和脂肪酸(4:0-10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蘧酸(14:0)、十五烷酸(15:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1 ω7)、十七烷酸(17:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1 ω9)、花生酸(20:0)；含有微量营养素的化合物，例如，维生素；矿物质；辅因子，例如辅酶，所述辅酶例如辅酶Q (例如辅酶QlO (CoQlO,也称为泛醌，例如泛癸利酮或CoQlO的还原形式，如泛醇)；姜黄提取物(类姜黄素(cucuminoids))、锯叶棕脂质提取物(锯叶棕油)；紫锥花提取物；山楂果(hawthorn berry)提取物；人参提取物；硫辛酸(例如维生素B14);抗坏血酸棕榈酸酯；卡瓦(kava)提取物；圣约翰草(例如金丝桃、贯叶连翅(Klamath weed)、淫羊藿(goatweed));槲黄素提取物；双氢表雄酮(dihydroepiandrosterone);卩引哚_3_甲醇；含有类胡萝卜素的化合物，包括烃及烃的氧化衍生物、醇衍生物，例如，β-胡萝卜素、混合型类胡萝卜素复合物、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质(例如隐黄质(crytoxanthin))、虾青素、胭脂树橙、角黄素、辣椒黄素、辣椒红素、阿朴-胡萝卜素醛、β-12’-阿朴-胡萝卜素醛、“胡萝卜素”(α-胡萝卜素和胡萝卜素的混合物)、Y-胡萝卜素、胆红素(ciolerythrin)、玉米黄质、其含有轻基或羧基的成员的酯；含有脂溶性维生素的化合物，例如，维生素A、D、E和K以及相应的维生素原和维生素衍生物(例如具有与维生素A、D、E或K类似的作用的酯)；视黄醇(维生素A)及其药学可接受的衍生物，例如视黄醇的棕榈酸酯及视黄醇的其它酯；以及钙化固醇(维生素D)及其药学可接受的衍生物和维生素D的前体；d-a生育酚(维生素E)及其包括其药学衍生物在内的衍生物，例如生育三烯酚、d-α生育酚乙酸酯及d-a生育酚的其它酯；以及抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C的脂溶性形式)；含有植物化学物质的化合物，包括植物雌激素，例如染料木黄酮和黄豆苷元，例如异黄酮(例如大豆 异黄酮)、类黄酮、植物抗毒素(例如白藜芦醇(reservatol) (3，5，4’-三羟基均二苯乙烯))、红三叶草提取物和植物甾醇；含有脂溶性药物的化合物，包括:免疫抑制药物的天然形式和合成形式(例如环胞素)、蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)、大环内酯类抗生素和油溶性麻醉药(例如丙泊酚)、留体激素的天然形式和合成形式(例如雌激素、雌二醇、黄体酮、睾酮、可的松、植物雌激素、脱氢表雄酮(DHEA)、生长激素及其它激素)；含有油溶性酸类和醇类的化合物，例如，酒石酸、乳酸丁羟茴醚、丁羟甲苯、木素、甾醇、多酚化合物、谷维素、胆固醇、植物留醇、类黄酮(例如槲皮素和白藜芦醇)，以及二烯丙基_■硫化物等。在一些实施方案中，所述非极性活性成分包含一种或多种多不饱和脂肪酸，例如包含ω-3脂肪酸(包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α -亚麻酸(ALA))，例如鱼油、磷虾油、藻油和/或亚麻籽油；ω-6脂肪酸(例如Y-亚麻酸(GLA)，例如琉璃苣油；共轭脂肪酸(例如共轭亚麻酸(CLA));和锯叶棕提取物中的任意一种或多种的化合物。在其它实施方案中，所述非极性活性成分包括含有辅酶(通常是辅酶Q，例如辅酶QlO (例如泛癸利酮))的化合物，和/或含有植物留醇的化合物。在任何所提供的预乳液组合物中，所述非极性活性成分包含EPA、DHA或其组合。一方面，所述非极性活性成分包含DHA，所述DHA的量为所述非极性活性成分重量的20%或约20%至90%或约90% ；25%或约25%至85%或约85% ；35%或约35%至70%或约70% ;或者25%或约25%至40%或约40%。另一方面，所述非极性活性成分包含ΕΡΑ，所述EPA的量为所述非极性活性成分重量的5%或约5%至15%或约15% ；5%或约5%至13%或约13% ;或者5%或约5%至10%或约10%。一方面,EPA的量为不超过所述非极性活性成分重量的10%或约10%,或者不超过其13%或约13%。在示例性实施方案中，所述非极性活性成分是鱼油和藻油。在一实施方案中，所述非极性活性成分包含ALA，所述ALA的量为所述非极性活性成分重量的至少50%或约50%，例如所述非极性活性成分重量的50%或约50%至80%或约80%，或者65%或约65%至75%或约75%。这样的实施方案的实例是包含亚麻籽油的预乳液组合物。在另一实施方案中，所述非极性活性成分包含GLA，所述GLA的量为所述非极性活性成分重量的至少22%或约22% (例如在琉璃苣油中)。在一些实施方案中，所述预乳液组合物包含多于一种的非极性活性成分，例如两种或更多种的非极性活性成分，其中非极性活性成分的总量为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至35%,或者为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至15%,例如其中所述非极性活性成分及其它非极性活性成分的总重量不超过所述预乳液组合物重量的小于或约35%、30%或 15%。所提供的预乳液组合物还可包含一种或多种其它成分。在一实施方案中，所述组合物还包含一种或多种防腐剂，所述防腐剂的量足以使所述组合物防腐。所述防腐剂的实例是天然防腐剂，例如苄醇及含有苄醇的防腐剂。在一实施方案中，所述防腐剂的量为所述预乳液组合物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%，例如为或约为所述组合物重量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9% 或 1%。在一实施例中，苄醇的量为所述预乳液组合物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%，例如为或约为所述预乳液组合物重量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9% 或 1%。在另一实施方案中，所述一种或多种其它成分包括溶解所述非极性活性成分并与所述非极性活性成分不同的溶剂。在一实施例中，溶剂的量足以溶解所述非极性活性成分。所述溶剂的实例是油。所述溶剂可以包括适于溶解所述非极性成分的任何油。所述溶剂的实例是维生素E油、亚麻籽油、葵花油、任何植物油或其它油。在一实施方案中，溶剂在所述组合物中的量为所述组合物重量的1%或约1%至6%或约6%,例如为或约为所述组合物重量的 1%、2%、3%、4%、5% 或 6%ο在另一实施方案中，所述一种或多种其它成分包括一种或多种乳化稳定剂。通常，所述组合物中所包含的乳化稳定剂的量足以使所述组合物稳定。乳化稳定剂的实例是含有树胶混合物的组合物，例如Saladizer 、牌乳化稳定剂。在一实施例中，所述乳化稳定剂包含瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠中的一种或多种。在一实施例中，所述乳化稳定剂包含瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠。在另一实施方案中，所述一种或多种其它成分包括一种或多种助表面活性剂。在一实施例中，所述预乳液组合物中所包含的助表面活性剂的量足以使所述组合物稳定。一方面，所述助表面活性剂是磷脂，例如但不限于磷脂酰胆碱。在一实施例中，所述助表面活性剂(例如磷脂)的量为所述浓缩物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%。在另一实施例中，所述一种或多种其它成分包括一种或多种矫味剂。在一实施例中，所述组合物中所包含的矫味剂的量足以改善所述组合物的味道、所述组合物的气味或其组合。示例性矫味剂包括但不限于柠檬油、D-柠檬烯或其组合，或者任何其它已知的矫味剂，例如本文所述的矫味剂。可以包含于所提供的组合物中的其它成分的实例还有一种或多种pH调节剂。通常，所述PH调节剂包含酸或碱，所述酸或碱的量足以影响所述组合物的pH。所述pH调节剂的实例是柠檬酸和磷酸。在一些实施方案中，基于通过将所述预乳液组合物稀释于水性液体中所产生的稀释组合物的性质来而配制所述预乳液组合物。通常形成所述预乳液组合物以便可以将其稀释于水性介质中以制备具有以下性质中的一种、一种以上、全部或其任意组合的液体稀释组合物:在一实施方案中，配制所述预乳液组合物，使得将至少0.5g或约0.5g、至少Ig或约lg、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少IOg或约IOg的所述预乳液组合物稀释于8液量盎司(0.236588升)或约8液量盎司的水性介质中；以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者不超过1:500或约1:500的稀释度将所述预乳液组合物稀释于水性介质中，得到其粒度平均或至多为小于500nm或小于约500nm、小于300nm或小于约300nm或者小于200nm或小于约200nm的液体稀释组合物。在一实施方案中，通过将所述预乳液组合物稀释于水性介质中而形成的液体稀释组合物的粒度平均或至多为小于500nm或小于约500nm、小于300nm或小于约300nm或者小于200nm或小于约200nm,并且每8液量盘司的所述液体稀释组合物包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、至少IOOmg或约lOOmg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分。在这些实施方案的一些方面，通过稀释所述预乳液组合物而形成的所得液体稀释组合物的粒度平均或至多为小于IOOnm或约lOOnm、小于50nm或约50nm、小于25nm或约25nm、小于15nm或约15nm,或者小于IOnm或约10nm。在另一实施方案中，配制预乳液组合物，使得将至少0.5克(g)或约0.5g、至少Ig或约lg、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少IOg或约IOg的所述预乳液组合物稀释于8液量盘司或约8液量盘司的水性介质中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者不超过1:500的稀释度将所述浓缩物稀释于水性介质中，得到其比浊法浊度单位(NTU)值为小于500或约500、小于300或约300或者小于200或约200的液体稀释组合物。一方面，所得稀释组合物的NTU值为小于100或约100、小于50或约50、小于30或约30、小于25或约25或者小于10或约10。在另一实施方案中，通过将所述预乳液组合物稀释于水性介质中而形成的液体稀释组合物的NTU值为小于500或约500、小于300或约300或者小于200或约200，并且每8液量盘司的所述液体稀释组合物包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg或者至少IOOmg或约100mg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分。在这些实施方案的一些方面，所述NTU值小于100或约100、小于50或约50、小于30或约30、小于25或约25或者小于10或约10。在另一实施方案中，配制预乳液组合物，使得将至少0.5g或约0.5g、至少Ig或约lg、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少IOg或约IOg的所述预乳液组合物稀释于8液量盘司或约8液量盘司的水性介质中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者不超过1:500的稀释度将所述预乳液组合物稀释于水性介质中，得到如下液体稀释组合物，其不包含可见颗粒，不包含可见结晶，不呈现环形成和/或不呈现相分离；和/或当其在室温(例如25° C或约25° C)下、或在冷藏温度(例如0-10° C或约0-10° C，例如4° C或约4° C)下、或在冷冻温度(例如-20° C或约-20° C)下储藏时仍然不存在(或不呈现)可见颗粒、可见结晶、环形成和/或相分离，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年。在一实施方案中，配制预乳液组合物，使得将至少0.5g或约0.5g、至少Ig或约lg、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少IOg或约IOg的所述预乳液组合物稀释于8液量盘司或约8液量盘司的饮料中；或者以不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者不超过1:500的稀释度稀释于饮料中，得到如下液体稀释组合物，其与所述饮料至少一样澄清或基本上一样澄清，和/或当其在室温(例如25° C或约25° C)下、或在冷藏温度(例如0-10° C或约0-10° C，例如4° C或约4° C)下、或在冷冻温度(例如-20° C或约-20° C)下储藏时仍与所述饮料一样澄清或基本上一样澄清，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年。还提供液体稀释组合物，其包含稀释于水性介质中的所述预乳液组合物。所述水性介质的实例是饮料，例如水、果蔬汁、苏打水、茶、咖啡、运动饮料、营养饮料、能量饮料、奶及其它饮料。所提供的液体稀释组合物是包含任意一种或多种所提供的预乳液组合物的液体稀释组合物。通常，所提供的液体稀释组合物是这样的组合物，其包含一种或多种所述预乳液组合物，并且具有上述期望的液体稀释组合物的任意一种或多种性质。例如，在一实施方案中，所提供的液体稀释组合物的粒度平均或至多为小于500nm或约500nm、小于300nm或约300nm、小于200nm或约200nm、小于IOOnm或约lOOnm、小于50nm或约50nm,或者小于25nm或约25nm。在另一实施方案中，所述液体稀释组合物的NTU值为小于200或约200、小于100或约100、小于50或约50、小于25或约25或者小于10或约10。在一实施例中，所述液体稀释组合物不包含可见颗粒、不包含可见结晶、不呈现环形成和/或不呈现相分离；和/或当在室温(例如25° C或约25° C)下、或在冷藏温度(例如0-10° C或约0-10° C，例如4° C或约4° C)下，或在冷冻温度(例如-20° C或约-20° C)下储藏时仍然不存在(或不呈现)可见颗粒、可见结晶、环形成和/或相分离，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年。在一实施例中，所述液体稀释组合物中所含的水性介质是饮料，例如水、苏打水、奶、茶、咖啡、果蔬汁、能量饮料，或者运动饮料或营养饮料。一方面，所述液体稀释组合物与加入所述预乳液组合物之前的所述饮料一样澄清或者几乎一样澄清，和/或当在室温(例如25° C或约25° C)下，或在冷藏温度(例如0-10° C或约0-10° C，例如4° C或约4° C)下、或在冷冻温度(例如-20° C或约-20° C)下储藏时仍然与所述饮料一样或几乎一样澄清，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年。在一实施方案中，在水性介质中稀释所述预乳液组合物的稀释因子不超过1:10或约1:10、不超过1:25或约1:25、不超过1:50或约1:50、不超过1:100或约1:100、不超过1:250或约1:250或者不超过1:500。在另一实施方案中，将所述浓缩物稀释于水性介质中形成液体稀释组合物，其中8液量盎司或约8液量盎司的水性介质中含有0.5g或约0.5g、至少Ig或约lg、至少2g或约2g、至少5g或约5g或者至少IOg或约IOg的所述浓缩物。在另一个实施方案中，所述液体稀释组合物在每8液量盎司的所述液体稀释组合物中包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg或者至少IOOmg或约lOOmg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分。在一实施方案中，所述液体稀释组合物不包含可见颗粒；和/或当在室温下、或在冷藏温度下、或在冷冻温度下储藏时仍然无可见颗粒，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年；和/或不包含可见结晶，例如当在室温下、或在冷藏温度下、或在冷冻温度下储藏时仍然无可见结晶，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年；和/或不呈现环形成，例如当在室温下、或在冷藏温度下、或在冷冻温度下储藏时仍然无环形成，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年；或者不呈现相分离，例如当在室温下、或在冷藏温度下、或在冷冻温度下储藏时不呈现相分离，其中所述储藏持续至少I天、至少I周、至少30天或者至少I年。还提供了制备所述预乳液组合物的方法。所述方法可用于制备本文提供的任何预乳液组合物。一般而言，制备所述预乳液组合物的方法是通过以下步骤实现的:加热成分并混合(例如均质化)成分，然后冷却混合成分，由此所述混合物变成蜡样稠度。在一实施例中，所述蜡样稠度的混合物是预乳液浓缩物。在另一实施例中，其它步骤可以包括加入一种或多种矫味剂或其它成分，以形成最终的预乳液组合物。在所述方法的一个实施例中，在容器中混合并加热初始成分；将一种或多种其它成分加入该容器中；将所述成分均质化，并冷却经混合的成分,使所述混合物变成蜡样稠度，由此产生所述预乳液组合物。在一实施方案中，所述初始成分包括:表面活性剂，例如上述所提供的预乳液组合物的任何表面活性剂，例如维生素E的PEG-衍生物(例如TP⑶，例如TPGS或TPGS类似物(如TPGS同系物))；以及一种或多种其它成分，包括非极性活性成分，例如本文提供的任何预乳液浓缩物中的任何非极性活性成分。在另一实施方案中，所述初始成分包括:非极性活性成分，例如本文提供的任何预乳液浓缩物中的任何非极性活性成分(例如含有植物留醇的非极性活性成分)；以及一种或多种其它成分，包括表面活性剂，例如上述所提供的预乳液组合物的任何表面活性剂，例如维生素E的PEG-衍生物，(例如TP⑶，例如TPGS或TPGS类似物(例如TPGS同系物))。所述一种或多种表面活性剂和一种或多种非极性活性成分在所述方法中的添加量是基于这些成分在最终所得预乳液组合物中的适当浓度范围而选择的。例如，在一实施方案中，所述非极性活性成分的添加量为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至15%或约15%。在另一实施方案中，所述非极性活性成分的添加量为所述预乳液组合物重量的5%或约5%至35%或约35%，或者以本文提供的这些成分的任意浓度而添加。在一实施方案中，所述一种或多种表面活性剂的添加量为所述预乳液组合物重量的40%或约40%至60%或约60%。在另一实施方案中，所述表面活性剂的添加量为所述预乳液组合物重量的65%或约65%至95%或约95%，或者以本文提供的表面活性剂的任意浓度而添加。在一实施方案中,所述成分(例如所述初始成分、一种或多种其它成分或其组合)还包括溶解所述非极性活性成分并不同于所述非极性活性成分的溶剂。在一实施例中，所述溶剂的量足以(例如在加热所述成分时)溶解所述非极性活性成分。示例性的溶剂包括:含有维生素E油、亚麻籽油、CLA和红花油中的任意一种或多种或其组合的溶剂。在另一实施方案中，所述成分还包括一种或多种选自溶剂、其它非极性活性成分或其组合的其它成分,例如维生素E油、亚麻籽油、CLA和红花油。在一实施例中，所述溶剂、其它非极性活性成分和/或其组合的添加量是所述预乳液组合物的1%或约1%至6%或约6%。在另一实施例中，所述溶剂的量为所述预乳液组合物重量的1%或约1%至15%或约15%，例如为或约为所述预乳液组合物重量的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14% 或 15%。在另一实施方案中，所述成分还包括其量足以使所述浓缩物稳定的助表面活性齐U。在一实施例中，所述助表面活性剂包含磷脂，例如含有磷脂酰胆碱的助表面活性剂。一方面，所述磷脂的添加量为所述预乳液组合物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%。在另一实施方案中，所述成分还包括至少一种防腐剂，例如苄醇或含有苄醇的防腐剂。在一实施例中，所述防腐剂的添加量足以使所述组合物防腐，例如，其添加量为所述组合物重量的0.1%或约0.1%至1%或约1%。在另一实施方案中，所述成分还包括乳化稳定剂。在一实施例中，所述乳化稳定剂的添加量足以使所述组合物稳定。在一实施例中，所述乳化稳定剂包含树胶混合物，例如选自瓜尔胶、黄原胶和藻酸钠中的任意一种或多种的混合物。在另一实施方案中，在混合并加热所述成分之后和/或在冷却或部分冷却所述成分之后，加入一种或多种其它成分。这样的其它成分的实例是一种或多种矫味剂，例如添加量足以改善所述组合物的味道、所述组合物的气味或其组合的矫味剂。示例性的矫味剂是朽1檬油和/或D-朽1檬烯,或者本文所述的任何矫味剂。其它的其它成分包括但不限于pH调节剂，通常其添加量足以影响所述组合物的PH，例如含有影响所述组合物的pH的量的酸或碱的PH调节剂。示例性的pH调节剂是含有柠檬酸或磷酸或其组合的化合物。可以使用任何混合和加热方法进行混合及加热步骤。在一实施例中，利用标准混合器进行混合。在另一实施例中，利用加热装置(例如水套(例如水套槽上的水套))进行加热。在一实施方案中，加热所述成分包括将所述成分加热到60° C或约60° C。在一实施例中，利用可逆型均化器进行均质化。在一实施例中，在850rpm或约850rpm至1200rpm或约1200rpm下进行均质化。在一实施例中，利用如下文所述的实验室工艺(bench-top process)实施制备所述预乳液组合物的方法。在另一实施例中，利用如下文所述的放大工艺实施所述方法。例如可以利用如
图1中所示的示例性放大工艺实施所述方法。在此实施例中，加入初始成分并在混合槽中混合，并且利用与所述槽相连(例如安装于所述槽顶部)的标准混合器进行混合。按照所提供的方法将所述成分混合并加热(通常加热到低热(例如60° C))直至溶解。一旦所述初始成分溶解(通过用标准混合器加热并混合)，则加入其它成分，并将混合物均质化。为了开始均质化步骤，在例如850-1200rpm下打开安装于混合槽上的均化器。加入其它成分并将混合物均质化，通常同时继续加热此混合物(例如同时保持低热)。持续均质化并加热直至所述成分溶解。在均质化步骤后，可以进行一个或多个其它步骤。在一实施例中(如左侧所示)，将所述成分经输送工具输送到包装或容纳槽。通常，使用终产品过滤器(例如100微米终产品过滤器)将所述预乳液组合物过滤。最终，例如使用输送工具将所述组合物输送到储藏容器中。通常，将仍在加热温度(例如48° C或约48° C至60° C或约60° C)下的所述组合物输送到储藏容器中。在此实施例中，随后将所述组合物在储藏容器中固化(产生蜡样稠度)。在其它实施例中，所述方法包括利用所提供的方法进行该示例性放大工艺的变形以制备所述预乳液组合物。本发明还提供将所述预乳液组合物稀释于例如水性介质(例如饮料)中以形成所提供的液体稀释组合物的方法。这样的方法的实例是提供油系添加剂(例如本文所述的任意一种或多种非极性活性成分)的方法。在所述方法的一个实施方案中，将一种或多种本文提供的预乳液组合物加入到水性介质(例如饮料)中。在一实施例中，以有效释放有效量的所述添加剂(例如非极性活性成分)的量，将所述预乳液组合物加入到水性介质(例如饮料)中。在所述方法的一个实施方案中，在加入所述预乳液组合物之前、之后或者同时，将所述水性介质加热到例如至少40° C或至少约40° C，例如41° C、42° C、43° C、44° C、45。C、46。C、47。C、48。C、49。C、50。C 或更高，例如 48.9° C(120° F 或约 120。F)。在一个这样的实施例中，如本文所述，以适当的稀释度将所述预乳液组合物加入到经加热的水性介质中，并混合(例如搅拌)直至分散于或溶于溶液中。在一实施例中，在将所述预乳液组合物加入到水性介质中之前，将其加热到例如至少40° C或至少约40° C，例如41。C、42。C、43° C、44° C、45° C、46° C、47° C、48° C、49° C、50° C 或更高，例如48.9° C(120° F或约120° F)。在另一实施例中，在未经加热的情况下将所述预乳液组合物加入到介质中。在一实施方案中，所述方法还包括将所得液体稀释组合物冷却到例如室温，例如25° C 或约 25° C。在一实施方案中，所述方法还包括通过将所述水性液体稀释组合物输送到容器(例如小瓶或饮料容器)中来对其进行包装。在一实施例中，将部分所述液体稀释组合物输送到小瓶中以供分析，例如评价其性质，如澄清度、浊度、味道、气味、环形成、结晶形成和/或其它性质。通常，将所述预乳液组合物添加到介质(例如饮料)中，以使所述介质包含有效量的所述添加剂(例如非极性活性成分)。所述添加剂(例如所述非极性活性成分)的有效量是预防、治疗、改善、抑制或部分抑制疾病或病症的症状所需的所述添加剂的量和/或浓度，或者个体期望摄入(例如每日摄入)和/或营养补充的量和/或浓度，例如足以改善食品、饮料或其它可食用产品的营养学性质、药学性质、营养保健性质、健康性质或能量性质的量。在一些实施例中，将所述预乳液组合物加入到所述水性介质中，以使所得的液体稀释组合物包含有效量的特定非极性化合物，所述有效量例如每单位体积或重量的所述组合物所含的特定量，例如，每8液量盎司的所述液体稀释组合物包含至少25mg或约25mg、至少35mg或约35mg、至少50mg或约50mg、或者至少IOOmg或约lOOmg、至少250mg或约250mg或者至少500mg或约500mg的所述非极性活性成分。在一实施例中，有效量是所述预乳液组合物的浓度或量，其中至少8液量盎司的所述水性介质中包含至少25mg或约25mg (通常为至少35mg),例如35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmgΛI10mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、IOOOmg> 1500mg>2000mg 或更多的所述非极性活性成分。附图简述图1图1阐明了实施所提供的制备所述预乳液组合物的方法的示例性放大工艺100。在所述放大工艺的此实施例中，加入初始成分并在混合槽101中混合，并且利用与所述槽相连(例如安装于所述槽顶部)的标准混合器104，例如LIGHTN1N患混合器(例如，型号XJC117，固定安装式齿轮驱动高流量混合器)进行混合。按照所提供的方法将所述成分混合并加热(通常加热到低热(例如60° C))直至溶解。一旦所述初始成分溶解(通过用所述标准混合器加热并混合)，则加入其它成分，并将混合物均质化。为了开始均质化步骤，在例如850-1200rpm下打开安装于混合槽上的均化器105 (例如Arde Barinco, Inc.可逆型均化器)。加入其它成分并将混合物均质化，通常同时继续加热此混合物(例如同时保持低热)。持续均质化并加热直至所述成分溶解。在均质化步骤后，可以进行一个或多个其它步骤。在一实施例中(如左侧所示)，将所述成分经输送工具102输送到包装或容纳槽103。通常，使用终产品过滤器106 (例如100微米终产品过滤器)将所述预乳液组合物过滤。如图所示，所述组合物可以直接从混合槽101(如右侧所示)过滤，或者可以在输送到包装/容纳槽103 (如左侧所示)之后过滤。最终利用例如输送工具102将所述组合物输送到储藏容器107中。通常，将仍在加热温度(例如48° C或约48° C至60° C或约60° C)下的所述组合物输送到储藏容器中。在此实施例中，随后将所述组合物在储藏容器中固化(形成蜡样稠度)。还可利用所提供的方法进行该示例性放大工艺(图1)的变形以制备所述预乳液组合物。发明详述A.定义.......................................................................................................................20B.包含非极性化合物的组合物..............................................................................491.包含非极性化合物的预乳液组合物..............................................................51a.配制预乳液组合物.......................................................................................53i常用成分和一般浓度范围.......................................................................56i1.评价初始预乳液组合物.........................................................................58(I)澄清度................................................................................................58(2)经验评价............................................................................................61(3)粒度....................................................................................................61(4)浊度测量............................................................................................62ii1.选择配方及调整配方............................................................................63b.非极性化合物...............................................................................................641.包含多不饱和的脂肪酸(PUFA)的活性成分........................................67(I) ω-3脂肪酸化合物..............................................................................68(a) DHA/EPA........................................................................................69(i)鱼油...............................................................................................69(ii)藻油..............................................................................................71(b)亚麻籽油-ω 3 (ALA)..................................................................72(2) ω-6化合物..........................................................................................73(a)琉璃苣油(Y -亚麻酸(GLA))..........................................................73(3)锯叶棕提取物....................................................................................73(4)共轭亚油酸(CLA).............................................................................74i1.辅酶Q活性成分....................................................................................74(I)辅酶 Ql0............................................................................................75ii1.包含植物甾醇的活性成分....................................................................76c.预乳液组合物的其它成分...........................................................................761.表面活性剂..............................................................................................76i1.维生素E的PEG-衍生物......................................................................77
(I)生育酚和生育三烯酚........................................................................78(2) PEG 部分............................................................................................79(3)连接基................................................................................................79(4)生育酚聚乙二醇和生育三烯酚聚乙二醇二酯(与PEG连接的维生素E的二羧
翻旨).........................................................................................79(5)其它维生素E的PEG酯.................................................................81(a) TPGS表面活性剂...........................................................................82ii1.表面活性剂的浓度................................................................................83iv.HLB.........................................................................................................83(I)TPGS...................................................................................................84(2)助表面活性剂(乳化剂)......................................................................85(a)磷脂.................................................................................................85V.防腐剂和消毒剂.....................................................................................86v1.乳化稳定剂(助乳化剂).........................................................................86vi1.溶剂.......................................................................................................87vi i1.矫味齐[J..................................................................................................88ix.pH调节剂...............................................................................................882.粉末...............................................................................................................893.包含经稀释的预乳液组合物的液体稀释组合物.........................................92a.澄清度...........................................................................................................94
1.通过经验评价测定的澄清度..................................................................95i1.由粒度或颗粒数测定的澄清度.............................................................95ii1.浊度........................................................................................................96b.稳定性...........................................................................................................97c.供人类食用的期望特性...............................................................................98d.安全性...........................................................................................................98e.口服生物利用度...........................................................................................99C.制备包含非极性化合物的预乳液组合物的方法...............................................991.制备预乳液组合物的设备..............................................................................99a.天平...............................................................................................................99b.包括过滤器在内的纯化器.........................................................................100c.用于混合所述成分的容器.........................................................................101d.混合器.........................................................................................................102e.加热装置....................................................................................................103f.冷却装置......................................................................................................104g.输送工具.....................................................................................................105h.评价设备.....................................................................................................1052.制备预乳液组合物的一般方法....................................................................106a.合并成分.....................................................................................................1061.称量成分................................................................................................107i1.溶解初始成分-标准混合器.................................................................107ii1.均质化混合物......................................................................................107iv.成分及添加顺序..................................................................................108b.其它步骤.....................................................................................................1101.其它成分................................................................................................110i1.评价预乳液组合物...............................................................................110ii1.过滤......................................................................................................110iv.输送和/或包装.....................................................................................1103.实验室工艺..................................................................................................1114.放大生产工艺.............................................................................................112a.合并成分.....................................................................................................1131.溶解初始成分-标准混合......................................................................113i1.加入非极性化合物并均质化...............................................................113b.其它步骤.....................................................................................................114D.制备包含经稀释的预乳液组合物的液体稀释组合物的方法.........................1141.稀释.............................................................................................................1152.分析包含液体预乳液组合物的水性液体稀释组合物.............................117a.澄清度/浊度................................................................................................1171.经验评价................................................................................................117
i1.粒度.......................................................................................................118ii1.浊度测量..............................................................................................118E.实施例.................................................................................................................119A.定义除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。除非另有说明，将在全部本公开内容中所引用的所有专利、专利申请、公布的申请和公告、GENBANK序列、网址及其它公布材料整体援弓I加入。若本文的术语存在多种定义，则优先采用本节中的那些定义。在提及URL或其它这样的标识符或地址的情况中，应理解虽然这样的标识符可以改变，并且在互联网上的特定信息可以变动(come and go)，但是等效信息是已知的，并且易于获取(例如通过搜索互联网和/或适当的数据库而获取)。其引文出处证明这样的信息的可得性和公开传播。本文使用的“胶体”是指含有两相(即分散相和连续相)的混合物，所述分散相包含分布于整个连续相中的颗粒(液滴)。胶体混合物包括气溶胶、泡沫和分散体，例如乳液(例如纳米乳液)。液体胶体(例如纳米乳液)可以与不存在分散相的溶液具有相似的外观(例如澄清度)。本文使用的“乳液”是指两种互不混溶的液体的胶体分散体，所述两种互不混溶的液体例如油和水(或其它水性液体)，其中之一是连续相的部分，而另一个则是分散相的部分。所提供的组合物包括乳液，通常是水包油纳米乳液，其中所述油相是分散相，而所述水相是连续相。通常用一种或多种表面活性剂和/或助表面活性剂和/或乳化稳定剂来使乳液稳定。表面活性剂在乳液的油相和水相之间形成界面膜以提供稳定性。通常，所提供的组合物的纳米乳液包含分散于水相中的胶束(micelle)，所述胶束包含围绕着非极性活性成分的一种或多种表面活性剂。所提供的乳液的实例是通过稀释所提供的预乳液组合物而制备的液体分散体组合物。本文使用的“纳米乳液”是这样的乳液，其中分散液滴(例如胶束)的直径(粒度)为小于IOOOnm或小于约lOOOnm，通常为小于500nm或小于约500nm，通常为小于300nm或约300nm，例如小于250nm或约250nm，例如小于200nm或小于约200nm，例如小于或小于约 5nm、10nm、Ilnm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、llOnm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm 或 200nm。纳米乳液的实例是所提供的液体稀释组合物，例如包含经稀释的预乳液组合物的水性液体稀释组合物。本文使用的“表面活性剂”和“表面活化剂”同义，均用于指合成的和天然存在的两亲性分子，例如具有疏水部分和亲水部分的分子。在一实例中，表面活性剂分子的疏水部分是疏水尾，而表面活性剂的亲水部分是亲水头。由于它们的两亲性(兼性)性质，表面活性剂和助表面活性剂通常可以降低两种互不混溶的液体(例如乳液(例如纳米乳液)中的油相和水相)之间的表面张力来使乳液稳定。不同的表面活性剂可以按照它们的相对疏水性和/或亲水性来表征。例如，相对亲脂的表面活性剂更加可溶于脂肪、油和蜡中，并通常具有小于10或约10的HLB值，而相对亲水的表面活性剂更加可溶于水性成分(例如水)中，并通常具有大于10或约10的HLB值。相对两亲的表面活性剂可溶于油系和水系液体中，并通常具有接近10或约10的HLB值。通常，用于所提供的组合物的表面活性剂的HLB值为14或约14至20或约20，例如14、15、16、17、18、19或20，约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。可用于所提供的组合物中的表面活性剂的实例是维生素E的PEG-衍生物，例如生育三烯酚PEG 二酯或生育酚PEG 二酯(例如TPGS (例如TPGS1000)及TPGS类似物)。HLB值为14或约14至20或约20，通常为约16至18的其它已知表面活性剂也可以是适合的。例如，也可以使用具有与TPGS相似性质的表面活性剂。通常,所述表面活性剂为天然表面活性剂,例如其为由FDA认证为G.R.A.S.(公认为安全的)和/或由Kosher认可的表面活性剂。表面活性剂包括但不限于:肥皂、洗涤剂、脂质、乳化剂、分散剂和湿润剂。表面活性剂包括使液体乳化的分子，所述乳化是例如通过在水性介质或水性液体稀释组合物中形成乳液(例如形成液滴形式的两种互不混溶的液体的胶体分散体(例如乳液，如微乳液))来实现的。表面活性剂包括在液体中形成各种大分子结构(例如聚集体)的化合物，例如胶束、包括脂质体在内的脂质双层结构和反相胶团。本文提供的组合物(例如纳米乳液)通常包含胶束，例如包封着非极性活性成分的胶束。本文使用的“预乳液组合物”是指所提供的包含所述非极性化合物的组合物，其可以被稀释于水性介质中以形成液体稀释组合物，通常是水性液体稀释组合物。在一实施例中，所述水性液体稀释组合物是澄清的水性液体稀释组合物。通常，所述预乳液组合物是固体组合物。通常，所述预乳液组合物是非水性预乳液组合物。通常，配制所述预乳液组合物(例如利用所提供的配制所述预乳液组合物的方法)，使得将所述组合物稀释于水性介质中得到具有一种或多种期望性质的水性液体稀释组合物，所述期望性质例如不存在可见颗粒和/或可见结晶、不呈现环形成或相分离，和/或具有期望的澄清度(例如期望的浊度(NTU)值(例如NTU为小于1000或约1000，通常小于500或约500，通常小于300或约300nm，通常小于250或约250，通常小于200或约200，例如小于150或约150)或者期望的平均粒度(例如为小于IOOOnm或约lOOOnm，通常小于500nm或约500nm，通常小于300nm或约300nm，通常小于200nm或约200nm，例如其粒度等于、小于或小于约5nm、10nm、llnm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、lOOnm、llOnm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm 或 200nm))。在另一实施例中，配制所述预乳液组合物，使得将所述组合物稀释于水性介质(例如饮料)中得到与所述水性介质本身一样澄清或基本上一样澄清的液体稀释组合物。所提供的预乳液组合物包含一种或多种非极性活性成分和至少一种表面活性剂。通常，所述预乳液组合物还包含防腐剂，例如天然防腐剂(例如苄醇)。在一些实施例中，所述预乳液组合物还包含一种或多种溶剂，例如油(例如维生素E油和/或亚麻籽油)。本文使用的“固体预乳液组合物”是指在室温(例如环境温度，例如25° C或约25。C)下不是液体(或气体)的预乳液组合物，例如在室温(环境温度)下，例如在25° C或约25° C下具有蜡样稠度。通常，当将所述固体预乳液组合物加热时，例如当将其加热到 120° F 或约 120° F、125° F 或约 125° F、140° F 或约 140° F、50° C 或约 50° C、60° C或约60vC时，其变成液体。通常，所述固体预乳液组合物是非水性组合物。本文使用的“维生素E的PEG衍生物”是这样的化合物,其含有经连接基(例如二羧酸或三羧酸)通过例如酯键、醚键、酰胺键或硫酯键与一种或多种聚乙二醇(PEG)部分相连的一种或多种维生素E部分(例如生育酚或生育三烯酚)。维生素E的PEG衍生物的实例是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、TPGS类似物、TPGS同系物和TPGS衍生物。本文使用的“生育酚聚乙二醇二酯(TP⑶)”是生育酚的PEG-衍生物，其中所述连接基是二羧酸(具有两个羧基基团的羧酸，例如琥珀酸)，例如琥珀酸。可以在这些生育酚PEG 二酯和生育三烯酚PEG 二酯表面活性剂中用作连接基的二羧酸的实例是:琥珀酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸或壬二酸、柠康酸、甲基柠康酸、衣康酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、富马酸和酞酸。TP⑶的实例是:生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯以及生育酚聚乙二醇酞酸酯等。本文使用的“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯”、“TPGS”、“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯表面活性剂”和“TPGS表面活性剂”是指生育酚聚乙二醇(PEG) 二酯，其是通过经酯化连接生育酚琥珀酸酯(其本身是由生育酚和琥珀酸的酯化而制备的酯)而形成的。所述TPGS表面活性剂的PEG部分可以是任何PEG部分，例如200kDa或约200kDa至20，OOOkDa或约20，OOOkDa,通常为 200kDa 或约 200kDa 至 6000kDa 或约 6000kDa，例如 600kDa 或约 600kDa至 6000kDa 或约 6000kDa，通常为 200kDa 或约 200kDa 至 2000kDa 或约 2000kDa、600kDa 或约 600kDa 至 1500kDa 或约 1500kDa、200KDa 或约 200KDa、300KDa 或约 300Kda、400KDa 或约400Kda、500KDa 或约 500Kda、600KDa 或约 600Kda、800kDa 或约 800kDa、以及 IOOOkDa 或约IOOOkDa)的PEG部分；以及经改性的PEG部分，例如甲基化PEG (m_PEG)和/或包括其它PEG类似物(例如 PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H 和支链 PEG)在内的 PEG 部分。所述TPGS表面活性剂的实例是TPGS-1000，其具有IOOOkDa的PEG部分。所述TPGS可以是任何天然水溶性生育酹聚乙二醇琥拍酸酯,例如以商标名Eastman VitaminE I'PGSCi1-(食品级)由 Eastman Chemical Company, Kingsport, TN 销售的食品级 TPGS。该TPGS是天然来源的维生素E的水溶性形式，其是通过用聚乙二醇1000 (PEG 1000)酯化结晶d-α -生育酹琥拍酸酯(d-alpha-tocopheryl acid succinate)的羧基基团来制备的，并且包含260mg/g至300mg/g的总生育酹。可以通过用PEG 1000酯化合成维生素E的d，I形式的羧基基团来制备类似的化合物。当将其以20%溶于水时，形成澄清的液体。例如，如在美国专利3，102,078,2,680, 749以及美国公开申请2007/0184117和2007/0141203中所公开的，此类生育酚聚乙二醇是脂溶性维生素(维生素E)的水溶性制剂。可用于所提供的组合物的TPGS表面活性剂的实例还有由ZMC-USA，The Woodlands, Texas销售的WaterSoluble Natural Vitamin E，TPGS。可以使用任何已知来源的TPGS。通常，所述TPGS表面活性剂是经GRAS和Kosher认证的。TPGS的HLB值通常为16或约16至18或约18。
本文使用的“类似物”是指与另一种化合物(被称为母体化合物)结构相似但在组成上稍有不同的化合物，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元，即一(CH2)n--)或者一个或多个官能团而不同。所述类似物相对于原化合物可以具有不同的化学性质或物理性质，和/或可以具有改善的生物活性和/或化学活性。或者，所述类似物相对于原化合物可以具有相似或相同的化学性质或物理性质，和/或可以具有相似或相同的生物活性和/或化学活性。例如，所述类似物相对于母体化合物可以更具亲水性，或者它可以具有改变的反应性。所述类似物可以模拟母体化合物的化学活性和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在某些情况下可以具有提高的或者降低的活性。所述类似物可以是原化合物的天然存在或非天然存在的(例如合成的)变体。其它类型的类似物包括化合物的异构体(例如对映体、非对映体等)及其它类型的手性变体，以及结构异构体。所述类似物可以是直链化合物的支化变体或环状变体。例如，为了赋予某些期望性质(例如改善的亲水性或生物利用度)，直链化合物可以具有支化的类似物或者以其它方式取代的类似物。用于所提供的组合物和方法的类似物的实例是TPGS类似物，其通常可以在任何所提供的组合物中替代TPGS母体化合物用作表面活性剂。本文使用的“同系物”是指这样的类似物，其与母体化合物的差异仅仅是存在或不存在一个简单的单元(例如亚甲基单元)或者若干个这样的单元(例如一(CH2)n--)。通常，同系物具有与母体化合物相似的化学性质和物理性质。用于所提供的组合物和方法的同系物的实例是TPGS同系物。本文使用的“生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类似物”、“TPGS类似物”和“TPGS类似物表面活性剂”是指除了 TPGS之外的化合物，其与母体TPGS化合物相似但在组成上稍有不同，例如通过改变、加入或去除原子、一个或多个单元(例如亚甲基单元-(CH2)n)或者一个或多个官能团而不同。TPGS类似物包括衍生自维生素E的表面活性剂，其包括维生素E的PEG衍生物(包括维生素E的PEG 二酯)，例如但不限于:生育酚聚乙二醇癸二酸酯(PTS)、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯(PTD)、生育酚聚乙二醇辛二酸酯(PTSr)、生育酚聚乙二醇壬二酸酯(PTAz)和聚氧乙烯基生育三烯酹基癸二酸酯(polyoxyethanyl tocotrienyl sebacate,PTrienS)以及维生素E的其它PEG衍生物。在一实施例中，所提供的组合物中的表面活性剂是TPGS类似物。TPGS类似物的实例包括除了 TPGS化合物之外的具有示意图1中所示分子式的化合物:示意图权利要求
1.非水性预乳液组合物，其基本由以下成分组成: 维生素E的聚乙二醇(PEG)衍生物，其量为所述预乳液组合物重量的40%至60% ； 植物留醇，其量为所述预乳液组合物重量的5%至15% ； 不同于所述植物留醇的其它非极性溶剂或非极性成分；以及 防腐剂，其量足以使所述组合物防腐。
2.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物占所述组合物重量的49%至55%。
3.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物是生育酚聚乙二醇二酯。
4.如权利要求1所述的非水性预乳液组合物，其中所述其它非极性成分选自维生素E油、亚麻籽油、共轭亚麻酸、锯叶棕提取物和红花油。
5.如权利要求3所述的预乳液组合物，其中所述生育酚聚乙二醇二酯选自:生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯和生育酚聚乙二醇酞酸酯和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类似物。
6.如权利要求5所述的预乳液组合物，其中所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯-1000或D- a生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
7.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物包含PEG部分，所述 PEG 部分选自甲基化 PEG、PEG-OH、PEG-NHS, PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2, PEG-CO2H和支链PEG中的任意一种或多种。
8.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物包含PEG部分，所述PEG部分的分子量为200kDa至20，OOOkDa0
9.如权利要求1所述的预乳液组合物，其还包含一种或多种防腐剂，所述防腐剂的量足以使所述组合物稳定。
10.如权利要求1-9中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分包含至少一种多不饱和脂肪酸，所述多不饱和脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和共轭脂肪酸。
11.如权利要求10所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分包含多不饱和脂肪酸，所述多不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、鱼油、亚麻籽油、琉璃苣油、α -亚麻酸、Y -亚麻酸、共轭亚麻酸和锯叶棕提取物。
12.如权利要求10所述的预乳液组合物，其中所述二十二碳六烯酸的量为所述非极性成分重量的20%至90%。
13.如权利要求10所述的预乳液组合物，其中所述二十碳五烯酸的量为所述非极性成分重量的5%至15%。
14.如权利要求10所述的预乳液组合物，其中所述α-亚麻酸的量为所述非极性成分重量的50%至80%。
15.如权利要求10所述的预乳液组合物，其中所述Y-亚麻酸的量至少为所述非极性成分重量的22% 。
16.如权利要求15所述的非水性预乳液组合物，其中所述预乳液组合物用于制备饮料，所述饮料是水、苏打水、奶、果蔬汁，或者运动饮料或营养饮料。
17.如权利要求1-9中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分为多不饱和脂肪酸，所述多不饱和脂肪酸选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、锯叶棕提取物和共轭亚麻酸。
18.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物的量为所述组合物重量的69%至80%。
19.如权利要求1所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇衍生物的量为所述组合物重量的79%至90%。
20.如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分的量为所述组合物重量的10%至30%。
21.如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分的量为所述组合物重量的20%至30%。
22.如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述非极性成分的量为所述组合物重量的10%至20%。
23.如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇(PEG)衍生物是生育酚聚乙二醇二酯，所述生育酚聚乙二醇二酯是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
24.如权利要求1_9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其用于制备饮料或粉末。
25.制备包含植物留醇的饮料的方法，其包括将如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物引入含水饮料中。
26.如权利要求1-9、18和19中的任一项所述的预乳液组合物，其中所述维生素E的聚乙二醇(PEG)衍生物是生育酚聚乙二醇二酯，所述生育酚聚乙二醇二酯是生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类似物，所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类似物是以下示意图Ι、Π或III中所示的化合物: 示意图全文摘要
本发明涉及非水性预乳液组合物及制备包含植物甾醇的饮料的方法，所述非水性预乳液组合物基本由以下成分组成维生素E的聚乙二醇(PEG)衍生物，其量为所述预乳液组合物重量的40%至60%；植物甾醇，其量为所述预乳液组合物重量的5%至15%；不同于所述植物甾醇的其它非极性溶剂或非极性成分；以及防腐剂，其量足以使所述组合物防腐。
文档编号A23L2/52GK103190631SQ201310096300
公开日2013年7月10日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月20日
发明者P·J·布罗姆利 申请人:维尔恩公司