一种微通道反应器连续合成2,3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1,4-二酮的方法
【专利摘要】本发明公开了一种微通道反应器连续合成2,3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1,4-二酮的方法，它包括如下步骤：(1)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液；(2)将1,4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚溶于乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的混合溶剂中；(3)将D380离子交换树脂固定化的云芝漆酶填充在柱式反应器中；(4)将步骤(1)配置的溶液和步骤(2)配置的溶液分别通入微通道反应器中的混合器和柱式反应器；(5)微通道反应器出料加乙酸乙酯，NaOH水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化后得2,3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1,4-二酮。本发明反应时间短，原料单耗低，转化率高，产率高，成本低，绿色环保。
【专利说明】一种微通道反应器连续合成2, 3-双((4-氟苯基)硫基)
萘-1,4-二酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种微通道反应器用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法，属于化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮是一种萘醌类衍生物，该类化合物具有显著地生物活性，抗氧化性、及抗菌、止咳、祛痰的功效，并且能用来预防治疗疾病，如骨质疏松症、心血管疾病等，另外有些还具有抗癌活性.W W Kevin1B Refiloe RNelly, A one-pot synthesis of 1，4-naphthoquinone_2, 3-bis—sulfides catalysed bya commercial laccase [J] Green Chem., 2012, 14 (9),: 2567 - 2576.该文献报道中首次用漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮，绿色环保，但是该反应时间长(彡48h)，4-氟-苯硫酚投量大，(η(1，4-二羟基-2-萘甲酸):η(4-氟-苯硫酚)=1:3，产率低(30%左右)，酶利用不充分。
[0003]微反应器均有一个根本特点，那就是把化学反应控制在尽量微小的空间内，化学反应空间的尺寸数量级一般为微米甚至纳米。微反应器具有一系列的优势:极大的比表面积，实时在线量小，流体在微反应器中呈连续流，几乎无返混，传质/传热效率高，混合充分，易于控制过程，控制副反应，因此，为克服上述的缺点，研究微通道反应器用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮具有重大意义。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题针对常规法用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮反应时间长、产品转化率和产率低、成本高、酶利用率低等劣势而提出的一种利用微通道模块化反应装置合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下:
[0006]一种微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮的方法，它包括如下步骤:
[0007](I)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
[0008](2)将1，4- 二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚溶于乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的混合溶剂中；
[0009](3)将D380离子交换树脂固定化的云芝漆酶填充在柱式反应器中；
[0010](4)将步骤(I)配置的溶液和步骤(2)配置的溶液分别通入微通道反应器中的混合器和柱式反应器，柱式反应器内停留总时间为1min?60min,温度为30?45°C ；
[0011](5)微通道反应器出料静置分层，取上层有机相加NaOH水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化后得2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮。
[0012]步骤(I)中，所述的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，其pH值为4.0?4.5，浓度为0.2mol/L0
[0013]步骤(2)中，1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚摩尔比1:2.1?2.5，优选1:2.1 ?2.2。
[0014]步骤⑵中，乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的体积比为25?30:1，优选28?30:1。
[0015]步骤(3)中，所述的柱式反应器内径为5mm，体积为5ml。
[0016]步骤(3)中，D380离子交换树脂固定化的云芝漆酶的方法可参考【张应鹏，于银水，杨云裳等.真菌漆酶在树脂D380上的固定及固定化漆酶的性质[J].环境工程学报，2011,5(12):2895-2899.】。具体制备方法为:称取1g D380离子交换树脂，去离子水浸泡2处，5被％盐酸浸泡12h，洗涤至中性，2wt% NaOH溶液浸泡12h，洗涤至中性，再用去离子水浸泡；取3g处理后的树脂于250ml烧瓶中加60ml 0.7V/V%的戊二醛，4°C搅拌2h，静止过夜，蒸馏水洗涤，加缓冲液醋酸-醋酸钠和12mg云芝漆酶，25°C搅拌6h，4°C过夜，用醋酸-醋酸钠洗涤多次去除未固定化的漆酶。
[0017]步骤⑷中，步骤⑴配置的溶液和步骤⑵配置的溶液体积流量比为1.1?1.5:1，优选 L I ?1.2:1。
[0018]步骤⑷中，柱式反应器内停留总时间优选25?27min，温度优选38?40°C。
[0019]步骤(5)中，所述的NaOH水溶液，其溶质NaOH的重量百分含量为10%。
[0020]本发明可采用现有技术中的微通道反应器，可自行组装或者从市场上直接购买。
[0021]有益效果:本发明与现有技术相比，优势在于:
[0022](I)本发明采微通道反应器用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮，反应时间短(一般小于30min)，产品转化率高，易操作，安全性高，能有效克服传统反应瓶(釜)的缺点，既高效又安全。
[0023](2)本发明可有效减少4-氟-苯硫酚的用量(4-氟-苯硫酚2.1?2.5eq)，对酶充分利用、克服了常规法反应时间长、产品转化率和产率低、成本高、污染环境等缺点。
[0024](3)本发明的产品转化率高达78.0%，产品产率高达74.5%。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]图1是微通道模块化反应装置的示意图；其中，I第一原料储罐、2第二原料储罐、3微结构混合器、4柱式反应器、5产品收集瓶。
【具体实施方式】
[0026]根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0027]以下实施例所使用的微通道柱式反应器型号为EHRFELD slit-plate mixer(反应器体积为5mL ;反应器内径为5mm)。
[0028]D380离子交换树脂来源:郑州勤实科技有限公司。
[0029]云芝漆酶来源:从Sigma-Aldrich公司购买；酶活:12.9U/mg。
[0030]D380离子交换树脂固定化云芝漆酶的方法可参考【张应鹏，于银水，杨云裳等.真菌漆酶在树脂D380上的固定及固定化漆酶的性质[J].环境工程学报，2011，5 (12):2895-2899.】。具体制备方法为:称取1g D380离子交换树脂，去离子水浸泡24h，5被％盐酸浸泡12h，洗涤至中性，2wt% NaOH溶液浸泡12h，洗涤至中性，再用去离子水浸泡；取3g处理后的树脂于250ml烧瓶中加60ml 0.7V/V%的戊二醛，4°C搅拌2h，静止过夜，蒸馏水洗涤，加缓冲液醋酸-醋酸钠和12mg云芝漆酶，25°C搅拌6h，4°C过夜，用醋酸-醋酸钠洗涤多次去除未固定化的漆酶。将上述D380离子交换树脂固定化的云芝漆酶填充在柱式反应器中。
[0031]实施例1:
[0032]将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚按摩尔比1:2.1溶于乙酸乙酯和DMF(乙酸乙酯:DMF = 28:1)(第一原料储罐I)和pH = 4.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，浓度为0.2mol/L(第二原料储罐2)依次通过微结构混合器3、柱式反应器4，储罐I和储罐2的体积流量比为1: 1.1，在柱式反应器4中在常压和38°C下停留25min进行反应。通过一段长的聚四氟毛细管进入产品收集瓶5，取有机相，加10wt% NaOH水溶液洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，残留物用硅胶柱纯化，得橙色固体，转化率73.1 %，收率69.8%。
[0033]实施例2:
[0034]将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚按摩尔比1:2.1溶于乙酸乙酯和DMF(乙酸乙酯:DMF = 30:1)(第一原料储罐I)和pH = 4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，浓度为0.2mol/L(第二原料储罐2)依次通过微结构混合器3、柱式反应器4，储罐I和储罐2的体积流量比为1:1.1，在柱式反应器4中在常压和38°C下停留25min进行反应。通过一段长的聚四氟毛细管进入产品收集瓶5，取有机相，加10wt% NaOH水溶液洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，残留物用硅胶柱纯化，得橙色固体，转化率74.6%，收率71.4%。
[0035]实施例3:
[0036]将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚按摩尔比1:2.1溶于乙酸乙酯和DMF(乙酸乙酯:DMF = 30:1)(第一原料储罐I)和pH = 4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，浓度为0.2mol/L(第二原料储罐2)依次通过微结构混合器3、柱式反应器4，储罐I和储罐2的体积流量比为1:1.2，在柱式反应器4中在常压和401:下停留251^11进行反应。通过一段长的聚四氟毛细管进入产品收集瓶5，取有机相，10wt% NaOH水溶液洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，残留物用硅胶柱纯化，得橙色固体，转化率77.7%，收率74.3%。
[0037]实施例4:
[0038]将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚按摩尔比1:2.2溶于乙酸乙酯和DMF(乙酸乙酯:DMF = 30:1)(第一原料储罐I)和pH = 4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，浓度为0.2mol/L(第二原料储罐2)依次通过微结构混合器3、柱式反应器4，储罐I和储罐2的体积流量比为1: 1.2，在柱式反应器4中在常压和40°C下停留27min进行反应。通过一段长的聚四氟毛细管进入产品收集瓶5，取有机相，10wt% NaOH水溶液洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，残留物用硅胶柱纯化，得橙色固体，转化率78.0%，收率74.5%。
[0039]实施例5:
[0040]将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚按摩尔比1:2.2溶于乙酸乙酯和DMF(乙酸乙酯:DMF = 30:1)(第一原料储罐I)和pH = 4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，浓度为0.2mol/L(第二原料储罐2)依次通过微结构混合器3、柱式反应器4，储罐I和储罐2的体积流量比为1: 1.2，在柱式反应器4中在常压和40°C下停留28min进行反应。通过一段长的聚四氟毛细管进入产品收集瓶5，取有机相，10wt% NaOH水溶液洗涤，萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，残留物用硅胶柱纯化，得橙色固体，转化率77.9%，收率74.4%。
【权利要求】
1.一种微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮的方法，其特征在于，它包括如下步骤: (1)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液； (2)将1，4-二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚溶于乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的混合溶剂中； (3)将D380离子交换树脂固定化的云芝漆酶填充在柱式反应器中； (4)将步骤(I)配置的溶液和步骤(2)配置的溶液分别通入微通道反应器中的混合器和柱式反应器，柱式反应器内停留总时间为1min?60min，温度为30?45°C ； (5)微通道反应器出料静置分层，取上层有机相加NaOH水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，硅胶柱纯化后得2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法，其特征在于，步骤⑴中，所述的醋酸-醋酸钠缓冲溶液，其pH值为4.0 ?4.5，浓度为 0.2mol/L。
3.根据权利要求1所述的微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，1，4- 二羟基-2-萘甲酸和4-氟-苯硫酚摩尔比1:2.1?2.5。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的体积比为25?30:1。
5.根据权利要求1所述的微通道反应器连续合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的柱式反应器内径为5mm，体积为5ml。
6.根据权利要求1所述的微通道反应器用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4-二酮的方法，其特征在于，步骤(4)中，步骤(I)配置的溶液和步骤(2)配置的溶液体积流量比为1.1?1.5:1。
7.根据权利要求1所述的微通道反应器用固定化漆酶催化合成2，3-双((4-氟苯基)硫基)萘-1，4- 二酮的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的NaOH水溶液，其溶质NaOH的重量百分含量为10%。
【文档编号】C12P11/00GK104328150SQ201410494911
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】郭凯, 曹威威, 甘海峰, 乔凯, 欧阳平凯 申请人:南京工业大学