本发明涉及保健品领域，具体而言，涉及一种用于关节保健的组合物及其制备方法。
背景技术：
骨骼的健康维持与饮食营养摄取以及生活形态等因素息息相关，对于关节炎、骨质疏松患者、常从事体力劳动者、运动员或是中老年人等骨骼与关节保健方面，对骨骼的保健有着更高的需求。
骨关节病是一种退行性疾病，主要表现为关节软骨代谢和骨关节结构损坏，临床症状表现为：受累关节疼痛、肿胀、活动受限等。晚期病人可以出现软骨剥落、骨刺形成等症状，严重时会导致关节功能丧失。
而目前，市面上各式各样的征对中老年人补钙的保健食品和药品种类繁多，但其产品功效单一、吸收利用率低，不能有效加强骨骼的韧性和硬度，因而对关节的保健作用较弱。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种用于关节保健的组合物，这种组合物对关节炎、关节运动损伤有很好的预防和治疗作用，同时还能增强骨密度，提高骨骼的韧性和硬度。
本发明的第二目的在于提供一种上述用于关节保健的组合物的制备方法，该制备方法工艺简单，条件温和，适合工业化生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种用于关节保健的组合物，该组合物按重量份数计包括：
氨基葡萄糖硫酸盐400～500份，硫酸软骨素100～150份，骨胶原蛋白200～250份，碳酸钙400～450份。
一种上述用于关节保健的组合物的制备方法，其特征在于，其包括：按重量份数计，将氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、骨胶原蛋白、碳酸钙混合，得到活性物料；再将活性物料与辅料混合制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本发明提供的用于关节保健的组合物及其制备方法，其有效成分为氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、骨胶原蛋白和碳酸钙，对关节炎、关节运动受损有良好的治疗和预防作用，同时还能增强骨密度，提高骨骼的韧性和硬度。该组合物集补钙和关节保护为一体，有效解决了现有氨基葡萄糖类保健食品中产品功效单一、吸收利用率低等问题，且产品的配方合理、稳定性强、质量可控，无毒副作用，适于推广应用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供提供一种用于关节保健的组合物，该药物组合物按重量份数计包括：
氨基葡萄糖硫酸盐400～500份，硫酸软骨素100～150份，骨胶原蛋白200～250份，碳酸钙400～450份。
进一步的，按重量份数计，氨基葡萄糖硫酸盐为420～480份，硫酸软骨素为115～135份，骨胶原蛋白为215～235份，碳酸钙为415～435份。
进一步的，按重量份数计，氨基葡萄糖硫酸盐为430～470份，硫酸软骨素为120～130份，骨胶原蛋白为220～230份，碳酸钙为420～430份。
进一步的，按重量份数计，氨基葡萄糖硫酸盐为440～460份，硫酸软骨素为123～128份，骨胶原蛋白为223～228份，碳酸钙为423～428份。
氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，具有生理活性，是人体关节软骨基质和滑液中蛋白多糖的重要组成部分。它可以特异性地作用于关节软骨，恢复软骨细胞正常的代谢功能，刺激软骨细胞产生生理性的蛋白多糖，促进软骨基质中胶原蛋白的合成，维护关节软骨的形态结构。
人体软骨对氨基葡萄糖的吸收主要是靠“硫酸根”介导的，氨基葡萄糖硫酸盐则具有这种“硫酸根”；而盐酸氨糖则由于含有“盐酸根”，不容易被人体吸收。人体的关节中含有“硫酸根”的重要成分(如硫酸软骨素等)对于同含有“硫酸根”的氨基葡萄糖硫酸盐，具有更好的相容性，使得氨基葡萄糖硫酸盐的吸收好。此外，氨基葡萄糖硫酸盐中所含的氨基葡萄糖比例高，纯度高，杂质极少，这也进一步提高了氨基葡萄糖硫酸盐对关节炎的治疗作用。
动物骨的形成是在胶原蛋白等有机物形成的纤维上，沉积钙、磷等无机盐而形成的，在钙的积累过程中硫酸软骨素起着积极的作用。若硫酸软骨素不足，血液中的钙在骨上的沉积就会受到一定的影响。将钙和硫酸软骨素一起摄取，可以在一定程度上使骨质结实，从而有效地抑制骨病的发生。同时，硫酸软骨素是一种细胞外基质糖胺聚糖，具有明显的亲软骨性，可以优先进入软骨组织，稳定软骨基质，保护软骨。硫酸软骨素还能通过刺激软骨细胞合成透明质酸、蛋白聚糖和胶原，促进新的软骨组织的形成，降低软骨面的退变，减轻关节炎患者的症状。
骨胶原蛋白是动物组织的一种特殊结构蛋白，是人体骨骼、软骨组织中的重要组成部分，其中ⅱ型骨胶原是关节软骨内的主要胶原成分，占总胶原量的90～95％。ⅱ型胶原蛋白是由3条相同的α链组成三维螺旋结构，并通过共价键交联，形成特殊的立体网状结构。软骨中ⅱ型胶原与蛋白多糖紧密结合，共同构成了软骨独特的功能性，对保持软骨结构的完整性有着重要作用。ⅱ型胶原和蛋白多糖质和量的改变是关节软骨丧失其正常生物力学特性的直接原因，其变化与骨关节炎有着密切关系。
ⅱ型胶原蛋白更能维持细胞形态，延长去分化现象出现的时间，更利于细胞再分化。此外，胶原蛋白还是钙的凝固剂，没有胶原蛋白钙质不能黏附固化在骨中，只有摄取足够的胶原蛋白，人体对于摄入的钙才能够更好的利用，能够有效维持骨密度，增加自身骨骼的坚固性，改善关节疼痛症状和预防骨质疏松症。
目前市面在销售胶原蛋白多为经过水解后的胶原蛋白，其主要成分是多肽，虽然这些多肽也具有一定的保持皮肤水分、增强骨密度和增强免疫力等作用，但并无预防和治疗因自身免疫机能变化引起的风湿性关节炎的功效，也不具有预防和治疗退行性关节炎的作用。
较为优选的，该组合物中的骨胶原蛋白为非变性ⅱ型胶原蛋白。这种非变性ⅱ型胶原蛋白具有完整三螺旋结构的蛋白，当人体摄入非变性ⅱ型胶原蛋白后，体内免疫细胞尤其是淋巴细胞的免疫耐受会发生改善。
免疫耐受发生改善的原因是由于摄入的ⅱ型胶原蛋白中含有抗原决定簇。抗原决定簇是抗原的一个特殊结构单元，能够被抗体识别和绑定，当抗体绑定到生物大分子时，抗体不能识别整个有机体或物质，但是能识别标位并进行绑定。活性抗原决定基被绑定在淋巴集结上作为一个组织存于小肠，去刺激免疫细胞、信息传递分子如细胞因子和参与增殖分化趋化因子并抑制细胞分泌去抑制炎症。因此，ⅱ型胶原蛋白能够减缓关节疼痛，停止软骨骨骼遭侵蚀，改善关节灵活性，修复及重建软骨，促进骨关节长期健康。
钙是构成人体骨骼和牙齿的主要成分，并且在维持人体各系统正常生理功能中起重要调节作用。缺钙是骨质疏松症的重要原因之一，碳酸钙含钙量高，无副作用。临床实践中发现，碳酸钙在中和胃酸时能生成可溶性的钙离子，易被肠吸收，从而使血钙上升。人体实验结果显示增加钙的摄入能显著减少骨丢失，增加骨密度，促进骨折愈合。
进一步的，该组合物还包括辅料，辅料包括：崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和薄膜包衣剂中的至少一种。
该辅料为医药学上上可接受的载体。此处，术语“医药学上可接受的”指当化合物给人类施用时该化合物是生理上可接受的，且不会发生胃肠道紊乱、头晕等过敏反应或者类似这些过敏反应的全身过敏反应。
在本发明中，“医药学上可接受的载体”包括但不限于：粘合剂(如微晶纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如淀粉、蔗糖、葡萄糖和无水乳酸)、崩解剂(如交联pvp、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、和低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠)、润湿剂(如甘油)、表面活性剂(如十六烷醇)、助流剂(如二氧化硅)、薄膜包衣剂(如羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、二氧化钛)以及吸收促进剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂等。
为了使该组合物快速、连续并在很长一段时间里释放活性成分，本发明的组合物的给药途径为口服、鼻吸入、或肠胃外给药。该医药组合物的制剂可以是粉末、颗粒、片剂、乳剂、糖浆、软胶囊、硬胶囊、和灭菌粉等。
进一步的，上述辅料按重量份数计包括：崩解剂10～50份、粘合剂150～200份、润滑剂为20～50份、助流剂10～30份、薄膜包衣剂30～80份。
或者，上述辅料按重量份数计包括：崩解剂20～40份、粘合剂160～180份、润滑剂为25～45份、助流剂15～25份、薄膜包衣剂40～70份。
或者，上述辅料按重量份数计包括：崩解剂25～35份、粘合剂165～175份、润滑剂为30～40份、助流剂18～23份、薄膜包衣剂50～60份。
进一步的，上述辅料按重量份数计包括：微晶纤维素150～200份，硬脂酸镁20～50份，交联羧甲基纤维素钠10～50份，二氧化硅10～30份，薄膜包衣剂30～80份。
交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，可压性好，崩解力强。由于原料硫酸软骨素和骨胶原蛋白遇水膨胀，延长崩解时间，交联羧甲基纤维素钠添加到片剂中，可有效改善崩解时间，并不影响片剂的脆碎度，且片剂的崩解时限和释放效果不会随着时间而变化。
微晶纤维素为压片稀释剂和粘合剂，具有良好的可压性和较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，且有利于片剂崩解，兼具粘合、助流、崩解等作用，在配方中占较高，有利于提高直接压片的可行性。
二氧化硅为助流剂，可提高粉末的流动性，易于压片。硬脂酸镁为常用的润滑剂，可减少粉末与冲模的摩擦，有效解决粘冲现象，使片面光滑美观。产品采用薄膜包衣预混辅料进行包衣，不仅可以改善产品外观，使产品光滑有光泽，而且可以使片中的功效成分与外界隔离，从而达到一定的隔绝空气氧化、防潮的作用，保护有效成分的稳定，还可以掩盖原辅料的特有气味。
本实施方式提供的这种组合物的有效成分为氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、骨胶原蛋白和碳酸钙，对关节炎、关节运动受损有良好的治疗和预防作用，同时还能增强骨密度，提高骨骼的韧性和硬度。该组合物集补钙和关节保护为一体，有效解决了现有氨基葡萄糖类保健食品中产品功效单一、吸收利用率低等问题。
本实施方式还提供一种上述组合物的制备方法，其包括：
步骤s1：按重量份数计，将氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、骨胶原蛋白、碳酸钙混合，得到活性物料；
步骤s2：再将活性物料与辅料混合制剂。
进一步的，当该组合物的剂型为片剂，辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和薄膜包衣剂。
优选的，将活性物料与辅料混合制剂的步骤包括：将崩解剂和粘合剂混合后，再与活性物料混合，随后加入润滑剂和助流剂混合后，进行压片，素片片重为1.37～1.47g/片；再采用含固量为5～10％的薄膜包衣溶液对素片进行包衣，包衣后素片增重1～3％。
更为具体地，将活性物料与辅料混合制剂的步骤包括：将交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素混合均匀，得到混合粉，混合时间为1～20min；将硫酸软骨素、氨基葡萄糖硫酸盐、骨胶原蛋白、碳酸钙及上述混合粉加入混合机进行混合均匀，混合时间为20～30min；再加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，混合时间为1～10min；最后将所得的混合物料置于压片机压片，素片片重为1.42g/片，片重差异控制在±5％以内。
通过这种方法所制得的片剂，崩解性能好，溶出率高，起效迅速，且产品的稳定性强，吸收利用率高。该制备方法工艺简单，质量可控，适合工业化生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐422.5g，硫酸软骨素115.5g，骨胶原蛋白210.0g，碳酸钙420.0g，微晶纤维素180.0g，交联羧甲基纤维素钠20.0g，硬脂酸镁38.0g，二氧化硅14.0g，胃溶型薄膜包衣粉40.0g。
其制备方法包括：
1)称量：所有物料按组方配比进行称量备用。
2)混合：将交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素混合均匀，混合时间为15min。将硫酸软骨素、氨基葡萄糖硫酸盐、骨胶原蛋白、碳酸钙及上述混合粉加入混合机进行混合均匀，混合时间为20～30min。再加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，转速：15r/min，混合时间为10min。
3)压片：将混合粉置于压片机压片，素片片重为1.42g/片，片重差异控制在±5％以内。转速：20r/min，压力：80-90kn，填充：20mm，硬度：14-20kg。
4)包衣：取95％乙醇和纯化水，以84：16的比例混合均匀配制成80％乙醇；再分别称取药用薄膜包衣预混辅料和80％乙醇，配制含固量为8％的药用薄膜包衣预混辅料溶液进行包衣工序；包衣后片重达1.46g(增重2.8％)时喷浆结束，停止包衣，关闭温度，待“排风”温度下降到50℃时，装上内出料器和外出料器，开动主机，将片子卸出。将合格的片装袋，备用。
实施例2
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐500g，硫酸软骨素100g，骨胶原蛋白200g，碳酸钙400g，微晶纤维素200g，交联羧甲基纤维素钠50g，硬脂酸镁20g，二氧化硅10g，胃溶型薄膜包衣粉80g。
其制备方法与实施例1基本类似。
实施例3
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐400g，硫酸软骨素150g，骨胶原蛋白250g，碳酸钙450g，明胶150g，交联pvp10g，硬脂酸镁50g，二氧化硅30g，胃溶型薄膜包衣粉30g。
其制备方法与实施例1基本类似。
实施例4
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐430g，硫酸软骨素135g，骨胶原蛋白215g，碳酸钙420g，聚乙烯吡咯烷酮180g，交联羧甲基淀粉钠24g，硬脂酸铝29g，二氧化硅24g，胃溶型薄膜包衣粉43g。
其制备方法与实施例1基本类似。
实施例5
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐480g，硫酸软骨素115g，骨胶原蛋白235g，碳酸钙435g，微晶纤维素165g，交联羧甲基纤维素钠32g，滑石41g，二氧化硅14g，胃溶型薄膜包衣粉67g。
其制备方法与实施例1基本类似。
实施例6
本实施例提供一种用于关节保健的组合物，其包括：
氨基葡萄糖硫酸盐450g，硫酸软骨素125g，骨胶原蛋白225g，碳酸钙425g，微晶纤维素175g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂酸镁35g，二氧化硅20g，胃溶型薄膜包衣粉55g。
实验例
下面结合动物试验对本发明实施例1提供的组合物在保护关节、增加骨密度方面的效果进行评价。
一、实验方法及数据处理：
1.实验方法：本次实验是根据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)中“增加骨密度功能”试验的相关要求选择“方案一”设计执行的。选取出生四周的断乳sd大鼠，spf级，雌性，66-79g，50只，每组10只，以0.37g/kg(低剂量组)、0.73g/kg(中剂量组)、2.19g/kg(高剂量组)(分别相当于人体推荐剂5、10、30倍)剂量的本发明样品喂养大鼠，12周结束处死，测定大鼠体重、股骨干重、骨密度、骨钙含量等指标。另设碳酸钙对照组(钙含量与高剂量组相同)和低钙对照组。
2.受试物配制方式：分别取本发明实施例1中提供的组合物0.37g、0.73g、2.19g，加去离子水至10ml，按此比例均匀混合配制低、中、高剂量组的供试液；取碳酸钙589mg，加去离子水至10ml，均匀混合配制碳酸钙对照组供试液。各组饮水均为去离子水
3.受试物给予方式：灌胃给样，灌胃容量为10ml/kg·bw。
4.数据处理和统计：应用spss22.0软件进行方差分析统计。先将数据进行正态性和方差齐性检验，若方差齐，采用单因素方差分析进行总体比较，发现差异再用dunnett法进行多个剂量组与一个对照组均数间的两两比较。若方差不齐则进行适当的变量转换，仍不齐则改用秩和检验进行统计，若总体比较有差异，则采用不要求方差齐性的dimnettt3检验进行两两比较。
二、实验结果
1.受试样品对大鼠体重影响：
表1.各实验组受试样品对大鼠体重影响
由表1可见，各剂量组与低钙对照组比较，始重、每周末体重、体重增重均未见显著性差异(p>0.05)；高剂量组和碳酸钙对照组比较，始重、每周末、体重增重均未见显著性差异(p>0.05)。
2.受试样品对大鼠股骨的重量、骨钙及股骨骨密度的影响：
表2.本发明的样品对股骨的重量、骨钙及骨密度的影响
注：*表示组间差异有显著性，p＜0.05。
由表2可见，各项指标与低钙对照组比较，除低剂量组以外，其它各剂量组的股骨干重、骨密度、骨钙含量均显著高于低钙对照组(p<0.05)；高剂量组各项指标与相同钙水平的碳酸钙对照组比较，均未见显著性差异(p>0.05)。
3.受试样品对大鼠钙代谢的影响：
表3.本发明的样品对大鼠实验期内钙代谢的影响
由表3可见，各剂量组分别与低钙对照组比较，生长发育和钙表观吸收率均无显著性差异(p>0.05)。高剂量组与相同钙水平的碳酸钙对照组比较，生长发育和钙表观吸收率均未见显著性差异(p>0.05)。
三、实验结果：
在本次试验条件下，本发明样品的中剂量组、高剂量组和碳酸钙对照组的股骨干重、骨密度、骨钙含量均显著高于低钙对照组(p<0.05)，其它指标均与低钙对照组无显著性差异(p>0.05)；高剂量组的骨密度、骨钙含量、钙吸收率与相同钙水平的碳酸钙对照组比较，均未见显著性差异(p>0.05)。
根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)中“增加骨密度功能”试验的结果判定原则，认为本发明提供的组合物具有增加大鼠骨密度功能。
综上所述，本发明提供的用于关节保健的组合物及其制备方法，其有效成分为氨基葡萄糖硫酸盐、硫酸软骨素、骨胶原蛋白和碳酸钙，集补钙和关节保护为一体，对关节炎、关节运动受损有良好的治疗和预防作用，同时还能增强骨密度，提高骨骼的韧性和硬度。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。