通过膳食牛乳铁蛋白调节免疫功能的制作方法
【专利说明】通过膳食牛乳铁蛋白调节免疫功能
[0001] 优先权 本申请要求于2012年10月3日提交的美国序列号61/709242的权益，其通过引用全 文并入本文。
[0002] 发明背景 配方制品喂养的婴儿具有比母乳喂养的婴儿更高的传染病及其他免疫相关疾病包括 过敏症和自身免疫疾病的发病率。在生命的第一年中，在对混食（conf ounders )调整后，与 纯母乳喂养至少三个月的1000个婴儿相比较，由于下呼吸道疾病、中耳炎和胃肠道疾病， 每1000个从未母乳喂养的婴儿存在超过2033次诊室就医、超过212天住院治疗和超过609 次处方。这些另外的卫生保健服务在每个从未母乳喂养的婴儿生命的第一年中花费管理式 护理卫生系统$331 - $475。因此，存在降低配方制品喂养的婴儿的传染病且改善免疫发展 的需要。
[0003] 发明概述 本发明的一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生 哺乳动物未食用过任何初乳或母乳。该方法包括给新生哺乳动物施用包含约1.0-约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。婴儿配方制品可以包含约1.0 -约3.6 g/L或约3.6 -约5.0 g/L牛乳铁蛋白。新生哺乳动物可以具有不成熟的免疫功能，可以是永久免疫妥协 的，可以是暂时免疫妥协的，可以是足月的或可以是早产的。新生哺乳动物可以是刚出生至 1小时，可以是刚出生至约5小时，或可以是刚出生至约1岁。新生哺乳动物可以患有原发性 或继发性免疫缺陷，例如B细胞缺陷、T细胞病症、组合的B细胞和T细胞缺陷、天然杀伤细 胞缺陷、吞噬细胞缺陷、补体系统缺陷、营养不良，可以服用免疫抑制药物，可以患有癌症、 慢性感染、糖尿病、肝功能不全、肝炎、淋巴管扩张、再生障碍性贫血、移植物抗宿主病、镰状 细胞病、放射疗法、脾切除、巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肾病综合 征、肾功能不全、尿毒症或AIDS。新生哺乳动物可以是具有小于约7g/L的IgG浓度的人。 新生婴儿的母亲可以患有胎盘异常、高丙球蛋白血症、HIV感染、胎盘疟疾、体液免疫缺陷或 者其他导致IgG的胎盘转移降低的感染或疾病。免疫细胞功能中的增加可以是总血清免疫 球蛋白浓度中的增加或来自免疫细胞的细胞因子分泌中的增加或其组合。细胞因子分泌中 的增加可以是IL-6、IL-10、IFN-y、IL-4、TNF-a、IL12p40或其组合中的增加。新生哺乳 动物可以是人、猪、犬、马或猫。
[0004] 本发明的另一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所 述新生哺乳动物已在出生后食用初乳或母乳不超过1周的时期，所述方法包括给新生哺乳 动物施用包含约1.0 -约10g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
[0005] 本发明的仍另一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法， 所述新生哺乳动物已食用总共不超过约2 ml初乳、或总共不超过约10 ml母乳、或总共不 超过约2 ml初乳和约总共不超过约10 ml母乳，所述方法包括给新生哺乳动物施用包含约 1.0 -约10g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
[0006] 附图简述 图1显示1.0 g/L乳铁蛋白（LFl)或3. 6g/L乳铁蛋白（LF3)对血清IgG水平的作用。
[0007] 图2A-C显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IL-6 产生的作用。
[0008] 图3A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的 IL-10产生的作用。
[0009] 图4A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的 IFN-y产生的作用。
[0010] 图5显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IL-4产 生的作用。
[0011] 图6A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IL-10产生的作 用。
[0012] 图7A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IFN- y产生的作 用。
[0013] 图8显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激的脾细胞的IL-4产生的作用。
[0014] 图9显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激的脾细胞的TNF- a产生的作用。
[0015] 图10显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IL12p40产生的作 用。
[0016] 发明详述 如本文使用的，单数形式"一个/种（a)"、"一个/种（an)"和"该/所述"包括复数指 示物，除非上下文另有明确说明。当与数值结合使用时，术语"约"意指数值可以变化正或 负5%的数值。
[0017] 本发明提供了用于增加婴儿且特别是下述婴儿中的免疫细胞功能的方法：基本上 未接受初乳或母乳、早产的、免疫妥协的、不健康的、具有不成熟的免疫功能或其组合。该方 法包括给婴儿提供在婴儿配方制品中的膳食乳铁蛋白。
[0018] 婴儿可以是任何哺乳动物，包括例如人、猪、犬、马或猫。婴儿可以是刚出生，1、5、 10、24、36、48、60、72或更多小时，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50或更多周，或约1岁（或刚 出生至约1岁之间的任何值)。婴儿可以是刚出生至约1、5、10、24、36、48、60、72或更多小 时，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50或更多周，或约1岁（或刚出生至约1岁之间的任何范 围)。
[0019] 在一个实施方案中，婴儿在任何时间均未接受来自其母亲或任何其他来源的初乳 或母乳。任选地，婴儿在出生后1、2、3、4、5、10或12小时后未接受初乳。任选地，婴儿在出 生后1、2、3、4、5、6天或者1、2、3或4周后未接受母乳。在另一个实施方案中，婴儿已食用 总共(在婴儿的整个生命中)小于约1、2、3、5、7、10、15、20、30或50 1111初乳，或小于约5、10、 15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300 1111母乳，或小于约1、2、3、5、7、10、 15、20、30 或 50 ml 初乳和小于约 5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250 或 300 ml母乳。任选地，婴儿在出生后未接受母乳不超过约1、2、3、4、5、6天或者约1、2、3或 4周的时期。在另一个实施方案中，婴儿已食用总共(在婴儿的整个生命中）不超过约1、2、 3、5、7、10、15、20、30 或 50 ml 初乳，或总共不超过约 5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、 100、150、200、250 或 300 ml 母乳，或总共不超过约 1、2、3、5、7、10、15、20、30 或 50 ml 初乳 和总共不超过约 5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250 或 300 ml 母乳。初 乳是在晚期妊娠中由哺乳动物(包括人)的乳腺产生的乳形式。大多数哺乳动物正好在分娩 前生成初乳。初乳含有抗体以保护新生儿免受疾病，并且与普通母乳相比，脂肪更低且蛋白 质更高。初乳由母亲产生，持续分娩后约24至约72小时。母乳是由雌性哺乳动物的乳房 或乳腺产生用于其婴儿后代的乳。母乳在分娩后约24至72小时，即在产生初乳的时期已 过去后产生。
[0020] 婴儿配方制品是用于哺乳动物婴儿的营养组合物，并且含有足够的卡路里、蛋白 质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质，以在以足够数量提供给婴儿时，充当唯一的营养来 源。
[0021] 婴儿配方制品可以是牛乳配方制品、基于大豆蛋白质的配方制品、部分水解的配 方制品、充分水解的配方制品、由各种氨基酸制备的低过敏原婴儿配方制品、无乳糖配方制 品、抗反胃（anti-regurgitation)配方制品（其在胃中变稠)、或酸化的牛乳制剂。婴儿配 方制品可以包含：蛋白质、脂肪、亚油酸、维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、 硫胺素、核黄素、维生素B 6、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、妈、镁、铁、锌、猛、铜、磷、碘、氯化 钠、氯化钾、碳水化合物(例如乳糖、鹿糖、葡萄糖、天然淀粉、改性淀粉)、核苷酸、稳定剂、乳 化剂、生物素、胆碱、肌醇、稀释剂(例如，脱脂乳或水)。
[0022] 婴儿配方制品可以以适用于婴儿的任何产品形式制备，所述产品形式包括例如可 重构粉末、即食型液体(适合施用于婴儿的液体形式，包括重构的粉末、稀释的浓缩物、以及 制造的液体和可稀释的液体浓缩物)。婴儿配方制品产品形式是本领域众所周知的。
[0023] 婴儿配方制品可以是液体形式或用于重构的粉末形式。粉末婴儿配方制品可以是 可流动或基本上可流动的微粒组合物形式，所述微粒组合物可以容易地用勺或相似的其他 装置S出且测量。粉末组合物可以容易地用合适的含水流体例如水重构，以形成液体营养 配方制品用于立即的口服或肠内使用（例如正好在重构后、在约24小时内或在约48小时内 使用）。粉末制剂包括喷雾干燥、凝聚、干混合或者其他已知或以其他方式有效的微粒形式。 产生适合于一份的体积所需的营养粉末的数量可以不同。
[0024] 用于本文的婴儿配方制品(粉末和液体形式）可以在单次或多次使用的容器中包 装且密封，并且随后贮存于合适条件下约12、24、36或更多个月。多次使用的容器可以打开 且随后覆盖用于重复使用，条件是覆盖的包装贮存于合适条件下，并且内容物在约1、2或3 天(液体形式