专利名称：新的取代的吡啶或哌啶化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的吡啶或哌啶化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物并涉及它们作为记忆和认知促进剂(facilitators for memory andcognition)和作为止痛剂的应用。
因预期寿命增加而使人口老龄化，由此导致与大脑正常老化和在神经变性疾病(如阿耳茨海默氏病)过程中发生的病理学大脑老化相关的认知疾病(cognitive disorders)的大量增加。
在治疗与老龄化相关的认知疾病中，目前使用的大部分物质是通过促进中枢胆碱能系统起作用-或者直接作用，如乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、donepezil)和胆碱能激动剂(奈非西坦)，或者间接作用，如向精神药物(nootropic agengts)(吡拉西坦、普拉西坦)和大脑血管扩张剂(长春西汀)。
直接作用于中枢胆碱能系统的物质，除了其提高认知特性外，通常亦具有止痛的特性，还具有所不希望的低体温特性。
因此合成能够阻抗与老龄化有关的认知疾病和/或改善认知过程并且具有止痛性能而没有低体温特性的新的化合物特别有价值。
在文献中公开了被描述为合成的和/或生物碱的产物的取代的哌啶化合物(《化学会志，柏尔金汇刊》(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.)1，1991，(3)，.611-616页；《杂环》(Heterocycles)，1985，23(4)，.831-834页；Can.J.Chem.，1996，74(12)，.2444-2453页)。
还描述了取代的吡啶化合物的合成方法(《化学会志，道尔顿汇刊》(J.Chem.Soc.，Dolton Trans.)1998，(6)，.917-922页)或其在金属配位化合物中的反应(《化学会志，合成通信》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1987，(19)，.1457-1459页；《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，1985，107(4)，.917-925页)。
本发明的化合物是新的并且从药物学的观点看具有特另有价值的性能。
更具体的说，本发明涉及式(I)的化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学可接受的酸或碱形成的加成盐
式中◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基，◆R2代表氢原子而R3代表羟基，或R2和R3一起构成氧代基，◆R4代表未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基或未取代的或取代的杂基，◆R1代表氢原子，或R1和R4与连接它们的两个碳原子一起形成含有6个碳原子的环，或R1和R2形成另一个键，在这种情况下，R3代表含有氮原子的5-或6-元杂环，通过这个氮原子进行连接并且可以含有选自硫、氧和氮的其它杂原子，◆R5代表含有氮原子的5-或6-元杂环，并通过该氮原子与环A连接并且可以含有选自硫、氧和氮的其它杂原子，式(II)的基团
式中R’1、R’2、R’3和R’4分别与R1、R2、R3和R4具有相同的意义，或氢原子，在这种情况下，R4不能代表未取代的苯基、未取代的萘基或杂芳基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，基团R6的存在或不存在取决于环A的性质，杂芳基应理解为是指任何芳族、单-或双-环、5-至10-元的含有1～3个选自于氧、氮和硫的杂原子的基团，在“苯基”、“萘基”或“杂芳基”中分别使用的术语“取代的”意指所述基团可以被一个或多个基团取代。取状基可以是相同的或不同的，选自于直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中各烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基以及羟基和卤素原子，应理解的是-当R2和R3一起形成氧代基而同时R5代表氢原子和R6代表氢原子或不存在时，则R4不代表由选自于羟基、烷氧基、CF3和卤素(当A代表哌啶基团时溴例外)的一个基团，或由若干个选自于羟基和烷氧基的基团取代的苯基，-当R2代表氢原子和R3代表羟基并同时R5代表氢原子和R6代表氢原子或不存在时，则R4不代表由选自于羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基和氯的一个基团，或由若干个选自于羟基和烷氧基的基团取代的苯基，-式(I)的化合物既不代表1-(1，3-苯并噁茂-5-基)-2-(2-吡啶基)乙醇也不代表2-(2-吡啶基)环己烷酮。
在这些药物学可接受的酸中可以指出的有(不具有任何限制性)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在这些药物学可接受的碱中可以指出的有(不具有任何限制性)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中基团
代表吡啶基、N-甲基吡啶鎓基、哌啶基或N-甲基哌啶基。
优选的取代基R4是苯基或取代的苯基，尤其是被卤素原子、优选溴原子取代的苯基。
本发明涉及的式(I)化合物，其中R5代表氢原子或式(II)的基团比较有利。
优选的基团R2和R3是其中R2和R3一起形成氧代基或R2代表氢原子和R3代表羟基的那些。
更有利的是本发明涉及以下的式(I)化合物- 1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- (R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- (S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- 1-(4-溴苯基)--2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- (S，S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- (R，R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- 溴化1-甲基-2-[2-氧代2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓。
本发明优选化合物的对映异构体和非对映异构体，以及与药学可接受的酸或碱加成的盐构成本发明的必要部分。
本发明还涉及式(I)的化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(III)化合物作为原料
式中X代表氢或氟原子，这种化合物借助于例如对-甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯的试剂进行烷基化以生成式(IV)的化合物
式中X的定义如上，R’6代表诸如直链或支链(C1-C6)烷基而Y-代表如对-甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，该化合物与一种或二种可以是相同或不同的式(V)化合物进行反应
式中Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成除了氮原子之外还可以含有选自硫、氧和氮的其它杂原子的5-或6-元杂环，而Rc代表氢原子或式(VI)的基团 式中R4和R1定义如前，应理解的是，至少一个式(V)化合物含有式(VI)基团，从而得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式 式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和Y-定义如前而X’代表氢原子、-NR’aR’b基团(其中R’a和R’b可以分别具Ra和Rb代表的任何意义)或式(VII)基团 式中R’a、R’b、R’1和R’4可以分别具有Ra、Rb、R1和R4所代表的任何意义，这种式(I/a)化合物可以用如HCI、HBr或HI的氢卤酸或用如NH4+PF6-的铵盐进行处理以生成式(I/a’)化合物 式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和X’定义如前而Y’-代表卤素阴离子或PF6-，这种化合物(I/a’)可以使用浓盐酸溶液水解以生成式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R4、R’6和Y’-定义如前而X”代表卤素原子、定义如前的-NR’aR’b基团或式(VIII)基团
式中R’1和R’4可以分别具有R1和R4所代表的任何意义，式(I/a)、(I/a’)和(I/b)的化合物构成式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R4和R’6定义如前，Y”-代表如前定义的Y-或Y’-基团，R2a和R3a一起形成氧代基，或R2a与R1形成另外的键，在这种情况下，R3a代表如前定义的NR’aR’b基团，而X”’代表氢原子、NR’aR’b团或式(IX)基团
式中R’1、R’2a、R’3a和R’4分别具有R1、R2a、R3a和R4所代表的任何意义，这种化合物通过NaI的作用转化为相应的碘化物盐以生成式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、R’6和X”’定义如前，将这种化合物●或者进行催化氢化反应(例如用氧化铂)，以生成式(I/e)化合物，这是式(I)的化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、X”’和R’6定义如前，●或者用吡啶鎓盐处理以生成式(I/f)化合物，这是式(I)的化合物的一种特定形式
式中，R1、R2a、R3a、R4和X”’定义如前，这种化合物可以通过催化氢化反应进行氢化以生成式(I/g)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4和X”’定义如前，式(I/b)和(I/c)到(I/g)的化合物(其中R2a和R3a一起形成氧代基)可用诸如NaBH4的还原剂处理以生成式(I/h)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中A、R1、R4和R6定义如前而X”’代表氢原子、如前定义的NR’aR’b团或式(X)的基团
式中R’1、R’2、R’3和R’4定义如前，这种式(I/h)化合物可以使用诸如(R，R)-(-)或(S，S)-(+)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基-1，2环己烷二氨基氯化锰(III)之类的对映选择性还原催化剂由式(I/b)和(I/c)-(I/g)的化合物(其中R2a和R3a-起形成氧代基)得到纯对映异构体，构成本发明化合物全体的式(I/a)至(I/h)化合物可以按照常规的分离技术纯化，如果需要，用药学可接受的酸或碱将它们转变成它们的加成盐，并且，合适的话，按照常规的分离技术将它们分离为其异构体。
除了本发明的化合物是新的之外，它们还表现出止痛性能和促进认知过程的性能，使得它们可用于疼痛治疗以及与大脑老化和神经变性疾病(如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、脑叶萎缩病、科尔萨科夫氏精神病、额叶和皮层下痴呆症)相关的认知缺乏症的治疗。
本发明也涉及含有作为有效成分的至少一种式(I)化合物和一种或多种合适的惰性的无毒的赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，更特别要指出的是适合口服、非胃肠道(静脉内的或皮下)和鼻内给药的剂型、片剂或糖衣药丸、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、注射制剂、饮用悬浮液等。
所使用的剂量取决于疾病的性质和严重程度、给药途径和病人的年龄和体重。剂量为每天0.01毫克至1克，分一次或多次给药。
以下的实施例具体说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
以下的制备可得到本发明化合物或可用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备例14-甲基苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓将10毫摩尔2-氟吡啶和10毫摩尔4-甲基苯磺酸甲酯在50毫升圆底烧瓶中混合并在氮气氛中于70℃下搅拌6小时。得到的白色固体盐不用另外纯化即可用于以后的步骤中。制剂21-(1-苯基乙烯基)吡咯烷将100克分子筛在500℃加热8小时，然后加到在200毫升无水乙醚中的20毫摩尔苯乙酮和22毫摩尔吡咯烷的混合物中。反应混合物在室温下搅拌，直到上层清液用红外吸收光谱分析探测不到游离酮(C＝O 1689cm-1)并且烯胺(C＝C-N1600cm-1)的吸收呈最大时为止。然后将混合物过滤并用乙醚洗涤分子筛。在减压下蒸发溶剂并用减压蒸馏法纯化粗残余物。
沸点110℃/2mmHg采用与制备例2相同的方法获得化合物3～11。制备例34-(1-苯基乙烯基)吗啉沸点125℃/2mmHg制备例41-[1-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷沸点135℃/10mmHg制备例51-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]吡咯烷沸点160℃/0.4mmHg制备例61-[1-(4-氯苯基)乙烯基]吡咯烷沸点125℃/10mmHg制备例71-[1-(4-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸点160℃/0.3mmHg制备例81-[1-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷沸点140℃/0.3mmHg制备例91-[1-(2-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸点130℃/0.3mmHg制备例101-[1-(3-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸点165℃/0.3mmHg制备例111-(1-环己烯-1-基)吡咯烷将1克对-甲苯磺酸加到在200毫升无水苯中的20毫摩尔环己酮和22毫摩尔吡咯烷的混合物中。反应混合物在回流下搅拌，直到酮消失同时生成烯胺时为止(用红外光谱法确定)。然后将溶剂蒸发并用真空蒸馏法纯化粗剩余物。
沸点110℃/15mmHg制备例121-(1-环己烯-1-基)吗啉方法与制备例11相同，只是用甲苯代替苯并用吗啉代替吡咯烷。
沸点140℃/15mmHg制备例13三氟甲磺酸2，6-二氟-1-甲基吡啶鎓将10毫摩尔2，6-二氟吡啶和10毫摩尔3-氟甲磺酸在50毫升圆底烧瓶中混合并在氮气氛中于室温下搅拌1小时。得到的白色固体不用另外纯化直接用于以下的反应中。制备例141-{1-[4-(二甲氨基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法与制备例2相同。制备例151-[1-(2-氟苯基乙烯基]吡咯烷方法与制备例2相同。制备例161-{1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法与制备例2相同。制备例171-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法与制备例2相同。制备例184-甲基苯磺酸2-氟-1-乙基吡啶鎓标题的产物使用与制备例1相同的方法获得，但用4-甲基苯磺酸乙酯代替4-甲基苯磺酸甲酯。实施例1六氟磷酸1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓将20毫摩尔制备例1中获得的化合物在氮气氛下溶于15毫升无水乙腈中，并在室温下滴加在10毫升乙腈中的22毫摩尔制备例4中得到的化合物。将反应混合物在80℃搅拌2小时，溶液变为红色。真空蒸发溶剂，将粘稠的红色剩余物溶解于30毫升浓盐酸中并回流加热3小时。得到的深棕色溶液冷却到室温然后加入22毫摩尔六氟磷酸铵。将得到的沉淀过滤、用冷水和乙酸乙酯洗涤，然后用乙醇重结晶。
熔点163℃-165℃元素微量分析C H N％计算值47.05 3.95 3.92％实测值47.18 3.88 3.81实施例2碘化1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)2-氧代乙基]吡啶鎓将10毫摩尔在实施例1中获得的化合物溶于35毫升丙酮中，并将15毫摩尔NaI按每份100毫克加入。马上得到白色的沉淀并将混合物于室温下在一个密封管中搅拌14小时。过滤并用丙酮洗涤得到的白色固体。
沸点191-193℃元素微量分析C H N％计算值49.564.16 4.13％实测值49.824.12 4.40实施例3～14中的方法与实施例1和2中的相同。实施例3六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例1和5熔点168℃-170℃元素微量分析C HN％计算值46.50 4.17 3.62％实测值46.82 4.10 3.78实施例4碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物实施例3熔点214℃-216℃元素微量分析CHN％计算值47.78 4.37 3.79％实测值48.67 4.68 4.02实施例5六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例1和6熔点152℃-154℃元素微量分析C H N％计算值42.963.35 3.58％实测值42.803.20 3.18实施例6碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物实施例5熔点212℃-214℃元素微量分析C H N％计算值45.04 3.513.75％实测值45.50 3.653.88实施例7六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例1和7熔点185℃-187℃元素微量分析C H N％计算值38.62 3.013.22％实测值38.43 3.103.54实施例8碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物实施例7熔点222℃-224℃元素微量分析C H N％计算值40.30 3.143.36％实测值40.46 3.303.26实施例9六氟磷酸1-甲基-2-(2-氧代环己基)吡啶鎓原料化合物制备例1和11或12元素微量分析
C H N％计算值42.974.814.18％实测值43.214.764.01实施例10碘化1-甲基-2-(2-氧代环己基)吡啶鎓原料化合物实施例9熔点151℃-153℃元素微量分析C H N％计算值45.425.094.42％实测值45.764.964.66实施例11氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(3-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例1和10实施例12碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(3-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例11熔点217℃-218℃元素微量分析C H N％计算值40.303.143.36％实测值40.203.252.90实施例13六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制备例1和9实施例14碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物实施例13熔点204℃-205℃元素微量分析C H N％计算值40.303.143.36％实测值40.263.323.04实施例15a碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-氟苯基)乙基]吡啶鎓本方法与实施例1和2相同，以制备例15中得到的化合物为原料。实施例15b1-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)乙酮氢碘酸盐将3毫摩尔在实施例15a中得到的化合物溶于150毫升乙醇中，并将50毫克氧化铂全部一次加入进去。在24℃下以初始压力5大气压进行氢化反应。当消耗了理论计算量的氢气时(约3小时后)，过滤催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶剂并将得到的剩余物重结晶。
熔点118℃-119℃实施例16至21通过与实施例15b相同方法制备。实施例162-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例4熔点201℃-203℃元素微量分析C H N％计算值47.995.913.73％实测值48.106.013.45实施例172-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-氯苯基)-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例6熔点158℃-160℃元素微量分析C H N％计算值44.325.053.69％实测值44.465.323.68实施例182-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例8熔点182℃-184℃元素微量分析C H N％计算值39.724.533.31％实测值39.814.603.54实施例18a(R)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮盐酸盐将草酰氯(5毫摩尔)的无水CH2Cl2(10毫升)溶液放置在烘箱干燥过的被抽气并通入了氮气的25毫升烧瓶中。通过注射器在-50℃～-60℃滴加DMSO(10毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟。然后在5分钟内滴加实施例60(2)化合物(0.5毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液并继续搅拌另外30分钟。加入三乙胺(30毫摩尔)，将溶液搅拌10分钟然后让它升温至室温。然后将水加到反应混合物中并用CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用快速柱色谱(硅胶，AcOEt-MeOH-NH4OH)纯化，得到一种不稳定的浅黄色油状物，将这种油状物马上溶于HCl-乙醚溶液中形成白色固体。将该固体用MeOH-乙醚重结晶生成纯的标题产物。
熔点191℃-194℃[α]＝+10(c＝0.1；MeOH)实施例18b(S)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮盐酸盐使用与实施例(18a)相同的方法、原料用实施例60(1)的化合物，得到标题化合物。
熔点192℃-194℃[α]＝-9(c＝0.1；MeOH)实施例192-(1-甲基-2-哌啶基)环己酮氢碘酸盐原料化合物实施例10熔点160℃-162℃实施例202-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(3-溴苯基)-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例12熔点134℃-136℃元素微量分析C H N％计算值39.724.533.31％实测值39.884.453.26实施例212-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(2-溴苯基)-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例14熔点163.5℃-164℃元素微量分析C H N
％计算值39.724.533.31％实测值39.664.473.26实施例22六氟磷酸1-甲基-2-[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙烯基]吡啶鎓将20毫摩尔在制备例1中得到的化合物在氮气氛下溶于15毫升无水乙腈中。在室温下伴随搅拌滴加在10毫升乙腈中的22毫摩尔在制备例2中得到的化合物溶液。反应混合物在室温下搅拌14小时然后在80℃搅拌2小时。溶液变为红色。在减压下将溶剂蒸发，往得到的粘稠的红色残余物中依次加入30毫升冷水和在20毫升乙酸乙酯/乙醚(1∶1)中的22毫摩尔六氟磷酸铵。过滤并用水和AcOEt/Et2O(1∶1)依次洗涤后，得到纯的标题产物。
熔点143℃-145℃元素微量分析C H N计算值 52.67 5.16 7.83％实测值 52.97 5.26 7.81实施例23碘化1-甲基-2-[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙烯基]吡啶鎓使用与实施例2相同的方法。
熔点200℃-202℃实施例24六氟磷酸1-甲基-2-[2-(4-吗啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓使用与实施例22相同的方法。
原料化合物制备例1和3熔点168℃-170℃元素微量分析C H N％计算值50.714.966.57％实测值50.684.886.44实施例25碘化1-甲基-2-[2-(4-吗啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓方法与实施例2相同。实施例26六氟磷酸1-甲基-2-(4-吗啉基)-6-[2-(4-吗啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓将20毫摩尔在制备例13中得到的化合物在氮气氛下溶于15毫升无水乙腈中。加入22毫摩尔吗啉和22毫摩尔在制备例3中得到的化合物并将混合物在室温下搅拌14小时，然后在80℃搅拌2小时。后面的方法则与实施例22相同。实施例27碘化1-甲基-2-(4-吗啉基)6-[2-(4-吗啉基)2-苯基乙烯基]吡啶鎓方法与实施例2相同。
熔点214℃-216℃实施例28三氟甲磺酸1-甲基-2，6-双-(2-氧代-2-苯基乙基)吡啶鎓将20毫摩尔在制备例13中得到的化合物溶于15毫升无水乙腈中。在氮气氛及0℃下，伴随搅拌滴加44毫摩尔在制备例2中得到的化合物于15毫升乙腈中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌14小时。溶液变为红色；然后将溶剂蒸发并将得到的粘稠的红色残余物溶于50毫升浓盐酸中并回流加热3小时。冷却到环境温度后，标题化合物结晶出来，呈白色针状，过滤并用冷水和乙酸乙酯洗涤。
熔点175℃元素微量分析C H N％计算值57.614.612.92％实测值57.824.402.99实施例29碘化1-甲基-2，6-双(2-氧代-2-苯基乙基)吡啶鎓方法与实施例2相同。
熔点197℃-199℃元素微量分析C H N％计算值57.764.413.06％实测值57.884.523.35实施例30三氟甲磺酸2，6-双[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓方法与实施例28相同。
原料化合物制备例13和7实施例31碘化2，6-双[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓方法与实施例2相同。实施例32六氟磷酸1-甲基-2，6-双-(2-氧代环己基)吡啶鎓将20毫摩尔在制备例13中得到的化合物溶于15毫升乙腈中，在氮气氛及0℃下滴加溶于15毫升乙腈中的44毫摩尔在制备例11中得到的化合物。将反应混合物恢复到室温并在80℃搅拌3小时。溶液变成红色，在减压下蒸发溶剂后将剩余物溶于50毫升浓盐酸中并回流加热3小时。冷却后将溶液过滤以除去所有的固体杂质并加入22毫摩尔NH4PF6。在用乙酸乙酯萃取和MgSO4干燥后，在减压下蒸发掉溶剂并用乙醇/乙酸乙酯混合物将所得固体重结晶。
元素微量分析C H N％计算值50.105.613.25％实测值50.285.313.66实施例33碘化1-甲基-2，6-双-(2-氧代环己基)吡啶鎓方法与实施例2相同。实施例34三氟甲磺酸1-甲基-2-[2-(4-甲苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓将20毫摩尔在制备例13中得到的化合物溶于15毫升无水乙腈中，然后在氮气氛及0℃下滴加在10毫升乙腈中的22毫摩尔制备例2中得到的化合物。然后将反应混合物恢复到室温并在该温度下搅拌3小时。然后加入在10毫升乙腈中的22毫摩尔制备例4中得到的化合物并将反应混合物再搅拌14小时。然后蒸发溶剂，将得到的粘稠的红色剩余物溶于50毫升浓盐酸中并回流加热3小时。冷却后标题化合物结晶出来，呈白色针状，过滤并用水和乙酸乙酯依次洗涤。
熔点188℃-190℃元素微量分析C H N％计算值58.404.502.84％实测值58.544.762.78实施例35碘化1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓方法与实施例2相同。
熔点205℃-206℃元素微量分析CH N
％计算值58.594.712.91％实测值58.654.652.76实施例36至49的化合物采用实施例34和35中的方法获得。实施例36三氟甲磺酸2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制备例13、2和6熔点199℃-201℃实施例37碘化2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物实施例36熔点213℃-215℃实施例38三氟甲磺酸2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制备例13、2和8实施例39碘化2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物实施例38熔点220℃-222℃实施例40三氟甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制备例13、2和7实施例41碘化2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物实施例40熔点218℃-220℃实施例42三氟甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物制备例13、6和7熔点226℃-228℃实施例43碘化2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物实施例42熔点226℃-227℃实施例44三氟甲磺酸2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基]-吡啶鎓原料化合物制备例13、2和5熔点193℃-195℃实施例45碘化2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基]吡啶鎓原料化合物实施例44熔点203℃-205℃实施例46三氟甲磺酸2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物制备例13、5和8熔点208℃-210℃实施例47碘化2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4甲氧基乙基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物实施例46熔点219℃-220℃实施例48三氟甲磺酸2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓原料化合物制备例13、4和5实施例49碘化2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓原料化合物实施例48实施例501-(4-甲氧基苯基)-2-{1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-哌啶基}-1-乙酮氢碘酸盐将3毫摩尔在实施例49中得到的化合物溶于150毫升乙醇中，然后将70毫克氧化铂一次全部加入。在24℃下，使用3大气压的初始压力进行氢化反应。当消耗了理论计算量的氢气时(约3小时后)，过滤催化剂并用乙醇洗涤。然后蒸发掉溶剂从而得到呈白色固体形式的标题产物。
实施例51至56的化合物采用与实施例50相同的方法获得。实施例512-{1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-哌啶基}-1-苯基-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例35熔点192℃-193℃实施例521-(4-氯苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例37熔点152℃-154℃实施例531-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例39熔点152℃-154℃实施例541-(4-溴苯基)-2-{6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-哌啶基}-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例43熔点200℃-202℃实施例551-(4-溴苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例41实施例561-(4-溴苯基)-2-{6-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-哌啶基}-1-乙酮氢碘酸盐原料化合物实施例31实施例57a碘化2-{2-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代乙基}-1-甲基吡啶鎓方法与实施例1和2的相同，原料用制备例14中得到的化合物。实施例57b1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙酮将B毫摩尔在实施例57a中得到的化合物加到15克沸腾的盐酸吡啶中并将得到的深色溶液回流加热10分钟。将热的反应混合物倒在30克冰和20毫升37％的氢氧化铵中。在冰浴中冷却约2小时后，标题化合物结晶出来，将它过滤并用冷水洗涤。实施例581-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇步骤A1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙酮将8毫摩尔在实施例8中得到的化合物加到15克沸腾的盐酸吡啶中并将得到的深色溶液回流加热10分钟。将热的反应混合物倒在30克冰和20毫升37％的氢氧化铵中。在冰浴中冷却约2小时后，呈黄-绿色结晶的标题化合物结晶出来，将它过滤并用冷水洗涤。
步骤B1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇将1毫摩尔在步骤A中得到的化合物溶于15毫升乙醇中，将1.5毫摩尔NaBH4分成二份加入。将反应混合物搅拌3小时；使用0.5毫升乙酸终止反应；用10％NaOH使反应混合物呈碱性，用二氯甲烷萃取(3×15毫升)。将有机相用MgSO4干燥、蒸发并将得到的固体用乙醇重结晶。实施例58aS-(-)-1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇将用乙醇(2.34毫升)和四氢糠醇(20毫升)改性的NaBH4(1.51克，40毫摩尔)的CHCl3(40毫升)溶液，在氮气氛及-20℃下，滴加到实施例58步骤A中得到的化合物(8.28克，30毫摩尔)和(R，R)-(-)-Jacobsen MnCl催化剂(420毫克)的CHCl3(30毫升)溶液中。反应用TLC监视并通过加入饱和NH4Cl溶液(15毫升)终止并完成。水溶液用CH2Cl2萃取并将萃取物干燥和蒸发。剩余物用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯-石油醚)纯化从而得到标题产物。
熔点161℃-162℃[α]＝-34(c＝1，CHCl3)元素微量分析C H N％计算值56.144.355.04％实测值56.254.064.99实施例58bR-(+)-1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇使用与实施例58a相同的方法获得标题产物，但用(S，S)-(+)-Jacobsen MnCl催化剂。
熔点161℃-162.5℃[α]＝+34(c＝1，CHCl3)元素微量分析C H N％计算值56.144.355.04％实测值56.254.064.99实施例591-(4-溴苯基)-2-(2-哌啶基)-1-乙醇将1毫摩尔在实施例58中得到的化合物溶于20毫升乙酸中并加入8毫克氧化铂。在24℃下，以初始压力3大气压进行氢化反应。反应3小时后，将催化剂过滤掉并用二氯甲烷洗涤。蒸发掉溶剂并将得到的剩余物溶于10％氢氧化钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤、MgSO4干燥、然后蒸发，从而得到白色固体的标题化合物。实施例601-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇方法与实施例58步骤B中的相同，原料用实施例18中得到的化合物。实施例60(1)(S，S)-(-)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇将氧化铂(20毫克)加入到在乙酸(20毫升)中的实施例58a得到的化合物(1毫摩尔)里并将溶液在5大气压和在20℃下进行氢化反应。除去催化剂，然后除去溶剂，随后加入二氯甲烷和碳酸钠水溶液，洗涤和干燥有机层，随后通过蒸发得到(S，S)-(-)-4’-溴-norsedamine和(R，S)-(-)-4’-溴-norallosedamine的二种非对映异构体混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶得到纯的1-(4-溴苯基)-2-(2-哌啶基)乙醇的S，S-异构体，将其溶于乙腈(25毫升)和甲醛水溶液(37％，25毫升)中。然后加入氰基氢硼化钠(0.312克，5毫摩尔)。将混合物室温搅拌1小时并加入乙酸。20分钟后将该溶液用氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取，干燥和蒸发萃取液并用硅胶色谱纯化剩余物以得到标题产物(用乙酸乙酯-石油醚1∶1重结晶)。
熔点102℃-104℃[α]＝-28(c＝1，EtOH)元素微量分析C H N％计算值56.386.764.70％实测值56.726.665.01
实施例60(2)(R，R)-(+)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇使用与实施例60(1)相同的方法获得标题化合物，原料用实施例58b中得到的化合物。
熔点102℃-104℃[α]＝+28(c＝1，EtOH)元素微量分析C H N％计算值56.386.764.70％实测值56.816.824.76实施例61a2-{2-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代乙基}-1-甲基碘化吡啶鎓方法与实施例1和2中的相同，原料用制备例16中得到的化合物。实施例61b1-[4-(甲硫基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙酮方法与实施例57b相同，原料用实施例61a中得到的化合物。
熔点118℃-119.5℃实施例62碘化1-甲基-2-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]吡啶鎓方法与实施例58步骤B中的相同，原料用实施例6中得到的化合物。
熔点172℃-173.5℃实施例63碘化1-甲基-2-{2-羟基-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}吡啶鎓方法与实施例58步骤B中的相同，原料用实施例61a中得到的化合物。
熔点145℃-148℃实施例64碘化2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-羟乙基}吡啶鎓方法与实施例58步骤B中的相同，原料用实施例57a中得到的化合物。实施例651-[4-(甲硫基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙醇方法与实施例58步骤B中的相同，原料用实施例61b中得到的化合物。实施例66a碘化1-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶鎓方法与实施例1和2中的相同，原料用制备例17中得到的化合物。实施例66b2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇步骤A2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮方法与实施例57b中的相同，原料用实施例66a中得到的化合物。
步骤B2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇从步骤A中得到的化合物出发，方法与实施例58步骤B中的相同。
熔点156℃-158℃实施例671-(2-氟苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法与实施例66b中的相同，以实施例15a中得到的化合物作为原料。
熔点71℃-73℃实施例681-(3-溴苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法与实施例66b中的相同，从实施例12中得到的化合物出发。
熔点82℃-84℃实施例691-(2-溴苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法与实施例66b中的相同，从实施例14中得到的化合物出发。实施例702-(2-哌啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇方法与实施例59中的相同，从实施例66b中得到的化合物出发。
熔点95℃-98℃实施例711-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)乙醇方法与实施例58步骤B中的相同，从实施例17中得到的化合物出发。
熔点84℃-87℃实施例722-(1-甲基-2-哌啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇方法与实施例58步骤B中的相同，从实施例66b步骤A中得到的化合物出发。实施例732-[(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-乙基吡啶鎓氯化物使用与实施例1相同的方法获得标题产物，从制备例1和7出发，但不加入六氟磷酸铵。
熔点112℃-114℃实施例74氯化2-[2-(4-溴苯基)-2-羟乙基]-1-甲基吡啶鎓使用与实施例58步骤B中相同的方法，从实施例8的化合物出发获得标题产物。
熔点64℃-65℃本发明化合物的药理学研究实施例A急性毒性研究每组有8个小鼠(26±2克)，在口服药物后评价急性毒性。在第一天和服药后二周中的每一天定时观察这些动物。对LD50(导致50％动物死亡的剂量)进行评价并证明本发明化合物的毒性是低的。实施例B由苯基-对-苯醌(PBQ)诱导的NMRI鼠腹部挛缩经小鼠的腹膜内给予PBQ的乙醇溶液导致腹部痉挛(SIEGMUND等人，Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。这种痉挛的特征是，伴随后肢的伸展腹部肌肉系统重复性挛缩。大多数止痛药能对抗这些腹部痉挛(COLLIER等人，Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟时，给动物称重并将所研究的化合物通过腹膜内途径给药。给对照组的动物使用这种化合物所用的溶剂给药。在t＝30分钟时，通过腹膜内途径以0.25毫升/每只鼠的剂量施用PBQ的乙醇溶液(0.2％)。施用PBQ后马上将动物放置在有机玻璃圆筒(长19.5厘米；内径5厘米)中。从t＝35分钟至t＝45分钟，观察动物的反应，实验员纪录每个动物的腹部痉挛的总次数。结果用在研究的化合物的有效剂量下测量到的对照动物腹部痉挛次数的抑制百分比表示。
得到的结果表明，对于低有效剂量，抑止百分比的范围为30％至90％，这个结果证实本发明化合物的止痛性能。实施例C在Wistar大鼠中的社会认知性社会认知实验起初由THOR和HOLLOWAY(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)在1982年描述过，其后又有不同的学者建议将其用于研究新化合物记忆认知作用(DANTZER等人，Psychopharmacology，1987，91，363-368；PERIO等人，Psychopharmacology，1989，97，262-268)。这种实验是通过成年大鼠认知幼小同种类动物，以鼠类嗅觉记忆的自然表达和忘记的自然倾向为基础并可评价记忆力。随机地取一只幼小大鼠(21天)，放进关着一只成年鼠的笼子里5分钟。借助摄像装置，实验员观察成年大鼠的社会认知行为并测量其总的延续时间。然后将幼鼠从成年鼠笼中移走关在自己的笼里直到第二次再相遇。给成年鼠施用实验化合物，2小时后，再与幼鼠相处5分钟。然后再观察其社会认知行为并测量其延续时间。评估标准是所述2次相遇的“认知”时间之间的差(T2-T1)，以秒表示。
得到的结果表明，对于在范围0.3至3毫克/千克之间的剂量，时间差值(T2-T1)的范围为-20秒至-45秒，这表明本发明的化合物，即使在低剂量，仍极大地提高了记忆力。实施例D在Wistar大鼠中的物体认知性在Wistar大鼠中物体认知实验起初由ENNACEUR和DELACOUR设计的(Behav.Brain.Res.，1988，31，47-59)。这个实验是以动物的自发探察行为(spontaneous exploratory activity)为基础并且具有人类的片断记忆力的特征。这个记忆实验对于老化(SCALL等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和胆碱能机能障碍的(BARTOLINI等人，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)动物是灵敏的，是以形状十分相似的2个物体—一个熟悉，另一个是新接触的—的探察的差别为基础的。在实验之前，使动物习惯环境(没有目标物体的围栏区)。在第一期间的过程中，将大鼠放置在围栏区内(3分钟)，在围栏区有2个一模一样的物体。测量对每一个物体探察的持续时间。24小时后，在第二期间的过程中(3分钟)，该2个物体中的一个用一个新的物体代替。测量对每一个物体探察的持续时间。评估标准是，在第二期间的过程中，用于新的物体与用于熟悉物体的探察时间之间的差值，Delta，以秒表示。在每一期间之前30分钟，经IP途径用载体先给对照动物施药，对照动物以相同的方式探察熟悉的物体和新的物体，表明早先放入的物体已经被忘记。用促进认识记忆的化合物处理的动物倾向于先探察出新的物体，表明早先放入的物体已经被记住了。
得到的结果表明，对于在范围0.03至3毫克/千克之间的剂量，差值Delta的范围为5秒至10秒，这表明本发明的化合物，即使在低剂量，仍极大地提高了记忆力。实施例E药物组合物每片含有10毫克活性成分的1000片制剂的配方2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮氢碘酸盐(实施例18)——10克羟丙基纤维素—————————————————————————2克小麦淀粉———————————————————————————10克乳糖—————————————————————————————100克硬脂酸镁———————————————————————————3克滑石—————————————————————————————3克
权利要求
1.式(I)的化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐
◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基团，◆R2代表氢原子而R3代表羟基，或R2和R3一起形成氧代基，◆R4代表未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基或未取代的或取代的杂芳基，◆R1代表氢原子，或R1和R4与连接它们的两个碳原子一起形成含有6个碳原子的环，或R1和R2形成另一个键，在这种情况下，R3代表含有氮原子的5-或6-元杂环，通过这个氮原子进行连接并且可以含有选自于硫、氧和氮的其它杂原子，◆R5代表含有氮原子的5-或6-元杂环，通过这个氮原子与环A连接并且可以含有选自于硫、氧和氮的其它杂原子，式(II)的基团
式中R’1、R’2、R’3和R’4分别与R1、R2、R3和R4具有相同的意义，或氢原子，并且在这种情况下，R4不能代表未取代的苯基、未取代的萘基或杂芳基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，基团R6的存在或不存在取决于环A的性质，杂芳基是指任何芳族、单-或双-环、5-至10-元的含有1～3个选自于氧、氮和硫的杂原子的基团，“苯基”、“萘基”或“杂芳基”中分别使用的术语“取代的”意指所述基团可以被一个或多个基团取代，取代基可以是相同的或不同的，选自于直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中各烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基和羟基以及卤素原子，应理解的是-当R2和R3一起形成氧代基而同时R5代表氢原子和R6代表氢原子或不存在时，则R4不是由选自于羟基、烷氧基、 CF3和卤素(当A代表哌啶基团时溴例外)的一个基团，或由若干个选自于羟基和烷氧基的基团取代的苯基，-当R2代表氢原子和R3代表羟基而同时R5代表氢原子和R6代表氢原子或不存在时，则R4不是由选自于羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基和氯的一个基团，或由若干个选自于羟基和烷氧基的基团取代的苯基，-式(I)的化合物既不代表1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2-吡啶基)乙醇也不代表2-(2-吡啶基)环己酮。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中基团
代表哌啶基、N-甲基哌啶基，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与药物学可接受的酸或碱形成的加成盐。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中基团
代表吡啶基、N-甲基吡啶鎓基，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与药物学可接受的酸或碱形成的加成盐。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R4代表取代的苯基，它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中R5代表氢原子，它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中R5代表式(II)的基团，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中R2和R3一起形成氧代基，它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表氢原子和R3代表羟基，它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，其对映异构体和非对映异构体以及其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，它是(R)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮和其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，它是(S)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮和其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
12.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，它的对映异构体和非对映异构体及其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
13.权利要求1的式(I)化合物，它是(S，S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，及其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
14.权利要求1的式(I)化合物，它是(R，R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，及其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
15.权利要求1的式(I)化合物，它是碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓及其与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
16.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使用式(III)化合物作为原料
式中X代表氢或氟原子，所述化合物借助于例如对-甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯的试剂进行烷基化从而生成式(IV)化合物
式中X的定义如上，R’6代表直链或支链(C1-C6)烷基而Y-代表如对-甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，使该化合物与一种或二种相同或不同的式(V)化合物反应
式中Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成除了该氮原子之外还可以含有选自硫、氧和氮的其它杂原子的5-或6-元杂环，而Rc代表氢原子或式(VI)基团
式中R4和R1定义如前，应理解的是，至少一个式(V)化合物含有式(VI)基团，从而得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和Y-定义如前而X’代表氢原子、-NR’aR’b基团(其中R’a和R’b可以分别具有Ra和Rb所代表的任何意义)或式(VII)基团
式中R’a、R’b、R’1和R’4可以分别具有Ra、Rb、R1和R4所代表的任何意义，这种式(I/a)化合物可以用如HCI、HBr或HI的氢卤酸或诸如NH4+PF6-之类的铵盐的作用以生成式(I/a’)的化合物
式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和X’定义如前而Y’-代表卤素阴离子或PF6-，化合物(I/a’)可以使用浓盐酸溶液水解从而得到式(I/b)的化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R4、R’6和Y’-定义如前而X”代表卤素原子、定义如前的-NR’aR’b基团或式(VIII)基团
其中R’1和R’4可以分别具有R1和R4所代表的任何意义，式(I/a)、(I/a’)和(I/b)的化合物构成式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R4和R’6定义如前，Y”-代表如前定义的Y-或Y’-基团，R2a和R3a一起形成氧代基，或R2a与R1形成另一个键，并且在这种情况下，R3a代表如前定义的NR’aR’b基团，而X”’代表氢原子、NR’aR’b基团或式(IX)基团
式中R’1、R’2a、R’3a和R’4可以分别具有R1、R2a、R3a和R4所代表的任何意义，这种化合物通过NaI的作用转化为相应的碘化物盐从而得到式(I/d)的化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、R’6和X”’定义如前，将这种化合物●或者进行催化氢化反应(例如用氧化铂)，从而得到式(I/e)化合物，这是式(I)的化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、X”’和R’6定义如前，●或者用吡啶鎓盐处理以生成式(I/f)的化合物，这是式(I)的化合物的一种特定形式
式中，R1、R2a、R3a、R4、和X”’定义如前，这种化合物可以通过催化氢化反应进行氢化以生成式(I/g)的化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4和X”’定义如前，式(I/b)和(I/c)-(I/g)的化合物，其中R2a和R3a一起形成氧代基，可用例如NaBH4还原剂作用从而得到式(I/h)化合物，这是式(I)化合物的一种特定形式
式中A、R1、R4和R6定义如前而X”’代表氢原子、如前定义的NR’aR’b基团或式(X)的基团
式中R’1、R’2、R’3和R’4定义如前，这种式(I/h)化合物可以通过使用诸如(R，R)-(-)或(S，S)-(+)-N，N’-双-(3，5-二-叔丁基亚水杨基-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)的对映选择性还原催化剂从式(I/b)和(I/c)至(I/g)的化合物，其中R2a和R3a一起形成氧代基，得到纯的对映异构体，构成本发明化合物全体的式(I/a)至(I/h)化合物可以按照常规的分离技术纯化，如果需要，可将它们与药物学上可接受的酸或碱作用从而转变成它们的加成盐，并且，如果合适的话，按照常规的分离技术将它们分离为其异构体。
17.一种药物组合物，它含有至少一种根据权利要求1至15任一项的式(I)化合物或它们与药物学上可接受的酸或碱形成的加成盐，以及一种或多种可药用的赋形剂。
18.根据权利要求17的药物组合物在制备具有以下治疗用途的药物中的应用疼痛以及与脑老化和神经变性疾病相关的认知缺乏症，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑叶萎缩病、科尔萨科夫氏精神病、额叶和皮层下痴呆症。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物。其中:◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基团;◆R
文档编号A61P25/04GK1277192SQ0011815
公开日2000年12月20日 申请日期2000年4月30日 优先权日1999年5月5日
发明者O·枚茨-科恩, 俞初一, P·莱斯塔格, M-C·勒布伦, D-H·凯纳德, P·雷拿德 申请人:阿迪尔公司