用于含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工艺的制作方法

专利名称：用于含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及借助注塑法生产模制体的工艺，模制体本身及其用于制药目的的用途。
US 4 705 695描述了一种用一种水性涂层剂涂覆制药配方的方法，涂层剂含有一种带叔氨基的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物以及一种水不溶性的中性聚合物作为粘结剂。例如由相同含量的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶解性通过以粒度小于0.25mm的粉末剂型搅入水中并同时加入一种酸而达到。所用粘结剂是一种不溶性的共聚物，例如甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(70∶30)的共聚物。涂层溶液的制备是相当复杂的。由于含有酸，涂层发出一种难闻的味道。相应的膜在两分钟内就既可溶于人造胃液又可溶于水中。
EP 0 704 207 A2描述了一种用于肠液可溶的药物包衣的热塑性塑料。它是由16-40wt％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80wt％丙烯酸甲酯和0-40wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸的其它烷基酯形成的共聚合物。
例如，在160℃熔融相应的共聚合物并在加入6wt％甘油单硬脂酸酯后混合。打碎混合物并磨成粉末。粉末填入压铸模具的前室，在170℃和150bar压力下通过一个0.5mm宽的孔注射到模型空腔中。冷却后得到无气泡、稍不透明的薄壁药物胶囊。未公开就在注塑加工前除去低沸点成分的特殊措施。
本发明的任务是，提供一种允许以注塑法加工含有带叔氨基单体的已知(甲基)丙烯酸酯共聚物的工艺。以此方式应能得一种模制体，具有胃液可溶性质和满足高力学要求并因而可以用作为例如用作制药活性物质容器的胶囊(插式胶囊)。
以注塑法生产模制体的工艺，包括下列步骤a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例为1∶1-1∶20的增塑剂和干燥调节剂的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑剂，以及含有0.05-5wt％的分离剂和另外在混合物中可含有其它的常用添加剂或助剂和非必要的制药活性物质，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分，b)在热塑性状态于至少120℃温度对混合物脱气，从而使120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分的含量降低到最高0.5wt％，c)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，冷却熔融混合物并从模型中脱出得到的模制体。
以本发明的方法可得到一种新的注塑模制体，它可满足有关高机械强度和高的热稳定性的要求。
借助注塑生产模制体的本发明工艺分成步骤a)、b)和c)。
工艺步骤a)熔融(甲基)丙烯丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例为1∶1-1∶20、优选1∶1-1∶10、特别优选1∶1-1∶4的增塑剂和干燥调节剂的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑剂，以及含有0.05-5wt％、优选0.1-3wt％的分离剂和另外在混合物中可含有其它的常用添加剂或助剂和非必要的制药活性物质，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分。
颗粒或粉末形式的共聚物的熔融优选在挤出机中于80-250℃温度下进行。
(甲基)丙烯酸酯其聚物(甲基)丙烯酸酯共聚物由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基中带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
带官能叔氨基的合适单体列于US 4 705 695第3栏64行至第4栏13行。特别提到的是丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸(二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯。特别优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
共聚物中带叔氨基单体的含量有利地为20-70wt％，优选40-60wt％。丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯的比例为70-30wt％。提到的有甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
一种适合的带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如可由20-30wt％甲基丙烯酸甲酯、20-30wt％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯构成。
一种合适的市场常见的具体带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25wt％甲基丙烯酸甲酯、25wt％甲基丙烯酸丁酯和50wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯构成(EUDRAGITE100)。
该共聚物通过自由基的本体、溶液、珠粒或乳液聚合反应以本身已知的方式获得。加工前必须经由合适的研磨、干燥或喷雾工艺形成按本发明的粒度范围。这可经由简单地打碎挤出并经冷却的粒料股或热粉碎(Heiβ abschlag)而实施。
特别是在与其它的粉末或液体混合时，使用粉末可能是有利的。生产粉末时的合适器具是专业人员熟知的，例如空气喷射磨、圆锥磨、扇形磨。必要时可以插入一个相应的筛分步骤。工业大规模用的合适磨例如一种逆流喷射磨(Multi Nr.4200)，以大约6bar的过压操作。
粉末时的平均粒度可测定如下——经空气喷射筛分以简单地将磨碎产物分成几个级分。该方法在这一测量范围比其它替代方式的精确度要差些。基于物料计至少70、优选90％的粒子(物料分布)其尺寸应在1-40μm、优选5-35、特别是10-20μm范围。
--一种非常适合的测量方法是测定粒度分布的激光衍射法。市场常见的仪器允许在空气中(Fa.Malnern S3.01粒度分级器)或优选在液体介质中(Fa.LOT，Galai CIS 1)测量。在液体中测量的前提条件是聚合物不会在其中溶解或测量期间不会以其它方式改变粒子。适合的介质是例如强稀释(约0.02％)的多乙氧基醚(polysorbate 80)水溶液。
混合物(甲基)丙烯酸酯共聚物以含有1-70wt％的增塑剂和干燥调节剂的混合物形式存在，后两者的比例为1∶1-1∶20，优选1∶1-1∶10，特别优选1∶1-1∶4。必要时，混合物中还含有其它的制药常用的助剂，例如基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计用量为0.001-30wt％。
为控制活性物质的释放，个别情况下有利的是混入其它聚合物。但混合物中其它聚合物的含量不多于20wt％，优选最高为10wt％，特别是0-5wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物。
这种其它聚合物的例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的阴离子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL100，EUDRAGITS100，EUDRAGITL100-55)、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、羧甲基纤维素盐、羟丙基纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE30D的干态物质)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或者含有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIRL或EUDRAGITRS)。
此外，还可以含有一种或多种在加工温度下不分解的制药活性物质。
本发明意义中使用的药物可确定地用于人或动物体的体内外，用于1.治疗、减轻、预防或诊断疾病、痛苦、身体损伤或身体不适。
2.识别身体的状况、状态或功能或精神状态。
3.代替由人体或动物体产生的活性物质或体液。
4.抵抗、清除病原体、寄生虫或体外物质或使之无害化，或者5.影响身体的状况、状态或功能或者精神状态。
常用的药物可从参考书中得到，例如Roten Liste或MerckIndex。
按本发明，可以使用满足上述定义意义上的所需治疗效果和有足够稳定性以及皮肤渗透能力的所有活性物质。
重要的例子(组和单个物质)如下，而不要求完整性。
镇痛药、抗变应药、抗心律失常药、抗生素、化疗剂、抗糖尿病药、解毒药、抗癫痫药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、消炎药、β-受体阻滞剂、钙拮抗药和ACE抑制剂、支气管抗张药/平喘药、胆硷能药物、皮质激素类(内源性)、皮肤用药、利尿药、酶抑制剂、酶制剂和运载蛋白、祛痰药、老人健身药、痛风药、流行性感冒药、激素和其抑制剂、安眠药/镇静药、强心药、降脂药、甲状旁腺激素/钙交换调节剂、神经病药、性激素和其抑制剂、解痉药、抗交感神经药、拟交感神经药、维生素、创口处理药、细胞抑制药。
适合用于填充到模制体(胶囊)或也适于引入到模制体中的活性物质的例子是雷尼替丁、昔伐司丁、依那普利、氟西汀、氨氯地平、阿莫西林、舍曲林、硝苯地平、环丙沙星、无环鸟苷、洛伐他汀、重组人红细胞生成素、帕罗西汀、卡托普利、萘丁美酮、格拉司琼、西咪替丁、替卡西林、氨苯蝶啶、二氢氯噻嗪、维拉帕米、醋氨酚、吗啡衍生物、Topotecan或药用盐。
增塑剂
适合作为增塑剂的物质一般其分子量为100-20,000，每分子含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。合适的有柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。合适增塑剂的例子是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000-20,000。优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。其加入量为1-35、优选2-10wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
干燥调节剂(抗粘剂)干燥调节剂有下列性能它提供大的比表面积、化学惰性、有良好流动性和细分散。由于这些性能，允许它有利地均匀分布在熔体中并降低含有强极性共聚单体作为官能团的聚合物的粘性。
干燥调节剂的例子是氧化铝、氧化镁、高岭土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸钡、炭黑和纤维素。
分离剂(脱模剂)脱模剂必须以0.05-5wt％，优选0.1-3wt％的量添加，基于共聚物计。
与干燥调节剂相反，脱模剂的性质是降低模制件和生产模制件的模具表面之间的粘结力。因此，可以生产出不会破碎和几何形状不变形的模制件。脱模剂大部分与它在其中特别有效的聚合物部分相容或不相容。由于这种部分相容性或不相容性，在熔体注射到模型空腔时会发生进入模具壁和模制件之间过渡区界面的迁移。为了使脱模剂能特别有利地迁移，脱模剂的熔点必须在聚合物加工温度以下的20-100℃。
分离剂(脱模剂)的例子有脂肪酸的酯或脂肪酸酰胺、脂族长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂，特别应提到单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山萮酸甘油酯、十六烷醇、棕榈酸、kanauba蜡、蜂蜡等。
其它的制药常用的助剂
这里应提到例如稳定剂、染料、抗氧剂、润湿剂、颜料、光洁剂等。它们主要用作加工助剂并且应能保证一个安全的和可重复的生产工艺以及良好的长期存放稳定性。其它的制药常用助剂的量为0.001-30wt％，优选0.1-10wt％，基于共聚物计。
低沸点组分本身已知的(甲基)丙烯酸酯共聚物在其销售形式中实际上总是含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点组分。这些组分的常见量为0.7-2.0wt％。这种低沸点组分主要是从空气湿度中吸收的水。
工艺步骤b)在至少120℃、优选至少150℃和最高250℃的温度下使混合物脱气，从而在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点组分的含量下降到最高0.5wt％，优选最高0.2wt％，特别优选最高0.1wt％。因此可以避免在工艺步骤c)的注塑过程中引起所不希望的突然喷气，喷气会在生成的模制体内部导致形成气泡或发泡，于是这种模制体就不能使用了。
由于(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化温度为50℃，低沸点组分不能通过在较高温度下简单地干燥而除去，这会将共聚物以不希望的方式烧结或膜化。
因此，脱气步骤b)优选通过挤出干燥法借助带有脱气区的挤出机或者借助注塑模具上游有脱气孔的注塑设备来实现。
经在带有脱气区的挤出机中的挤出干燥得到的、经脱气的挤出物可以无需用于除去低沸点组分的其它工艺步骤而直接加到注塑机中并直接加工成模制体。
在注塑料筒中存在脱气孔的注塑设备上脱气时，在将塑料熔体压入注塑模型之前借助注塑料筒中所提到的脱气孔进行脱气。
工艺步骤c)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，优选至少12℃，特别优选至少15℃，尤其至少25℃或甚至至少35℃，冷却熔体混合物并从模具中取出得到的模制体。
热塑性的加工是以本身已知的方式借助注塑机在温度80-220℃，特别是120℃-160℃和压力60-400bar，优选80bar-120bar下实施。
在所用(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化温度为例如40℃-80℃情况下，模具温度适当地更低，例如最高30℃或最高20℃，这样，共聚物在注塑过程之后的很短时间后就已在模具中硬化，将制好的模制体取出或脱模。
模制体可从注塑模具的模腔中无断裂地脱模，具有均匀的、致密而完美的表面。模制体的特点是其机械应力性或弹性和断裂强度。
它特别具有根据ISO 179对试样测定的冲击韧性至少1.0KJ/m2，优选至少1.5KJ/m2，特别优选至少2.0KJ/m2。
根据ISO 306对试样测定的热形状稳定性VST(A10)大约在30℃-60℃。
按本发明得到的模制体例如有胶囊形状、部分胶囊，例如半胶囊，或插式胶囊，它们作为制药活性物质的容器。例如可以将包含在粘结剂中的活性物质填充到丸粒模具中，然后将两半部分胶囊通过用激光、超声波或微波进行粘结、焊接或借助锁定结合而结合在一起。
根据这种方法，按本发明也可以将由不同材料(例如明胶、无水化淀粉、HPMC或其它甲基丙烯酸酯)制成的胶囊相互结合。因而，模制体也可以是部分剂量单位。
其它的形状，如片剂几何形状或扁平状也可以。在此，用于注塑的配混料中也可以已经含有制药学活性物质。在最终的模型中，活性物质是尽可能均匀地分布并以结晶(固体分散体)或溶解形式(固体溶液)存在。
实施例实施例1胃液可溶的模制体/挤出机中脱气在双螺杆挤出机(Leistritz LMS 30.34)上制备本发明的混合物(配混料)。
经重力计量装置，每小时将10kg由25wt％甲基丙烯酸甲酯、25wt％甲基丙烯酸丁酯和50wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯形成的甲基丙烯酸酯共聚物的颗粒(EUDRAGITE100)计量加入到双螺杆挤出机的加料区。经过另一重力计量装置，另外连续地将20wt％滑石(干燥调节剂)和0.25wt％硬脂醇(脱模剂)计量加入到双螺杆挤出机的加料区。
以120转/分的转速，将各组分引入挤出机中，塑化聚合物，将滑石均匀地混入熔体中。调整的熔体温度为160℃。在双螺杆挤出机总长度的50％长度之后于筒壁上开一开孔，由此借助薄膜泵将基于聚合物量计5wt％的柠檬酸三乙酯泵入。在用于混合物均化的混合区后面在螺杆料筒上开一脱气口，有一被包围的开孔。可以看到，从脱气区有蒸汽出来。
用喷嘴从挤出机成型出四根料股，经一冷却过的金属片拉伸，并切成粒子。测定所得粒子的湿含量(根据K.Fischer测定)为0.05％。检测未挤出的起始粒子有0.94％水。
为改善流动性和降低粘结性，在加入0.05％滑石后于混合转筒中密切混合颗粒，使颗粒粒子有经扑粉的表面。
注塑加工所得到的颗粒得到的混合物(配混料)加到注塑机(Arburg Allrounder 221-55-250)的漏斗中，注塑模制体。
对注塑机调整到下列温度区1(加料区)70℃；区2120℃；区3160℃；区4160℃和区5(喷嘴)130℃。注射压力60bar，保压(Nachdruck)50bar，背压(Staudruck)5bar。模具温度17℃。
注塑成的模制体为60×45×1mm尺寸的小片。制得的小片没有细纹(Schlieren)，它有完美的光滑表面。小片可以转松地脱模并且几何形状稳定。
实施例2(对比例)如实施例1所述制备混配料，其中挤出机末端的脱气孔被封闭。测得从挤出机得到的颗粒的湿含量为0.63％。
如同实施例1，将颗粒加到注塑机中并在保持设定参数下加工。得到的模制体显出细纹和表面缺陷，不能满足要求。
制出7个模制体后注塑机的加料处出现问题。确定出是在螺杆的加料区域聚集了冷凝的湿度，导致固体输送受阻。
实施例3(对比例/无干燥调节剂)如实施例1所述，仅加入0.25wt％硬脂醇而不加干燥调节剂，制备混合物。如同实施例1所述，将得到的颗粒加到注塑机上并加工。不可能制得模制件。小片在注塑模具中发生粘结而不能脱模。
实施例4在注塑机上脱气制备如同实施例1所述的混合物(混配料)，其中封闭脱气孔。根据K.Fischer测得所得到的颗粒的湿含量为0.57％。在注塑机上，将上述注塑部件更换成螺杆筒上有脱气孔的部件。颗粒可以无问题地加工成为模制体。
实施例5制出一种如同实施例1所示的混合物。在注塑机(Modell Boymicro22)上用注塑模具注塑成胶囊，其长为16mm、平均外径6.8mm，向封闭端逐渐变细为4mm，壁厚为0.6mm。
熔体注射和6秒的保压时间后，冷却18秒后打开模具，胶囊脱模。胶囊可无断裂地从模具中脱出。得到了机械性能稳定的，不透明到白色的胶囊。
测试所制胶囊的胃液溶解性按照Pharm.Eur在一转速为100/分钟的浆式仪器中测定所制胶囊的溶解性能。在人造胃液(0.1N盐酸，pH1.2)中胶囊可2小时后溶解，在脱矿化水中仅观察到轻微溶胀和白色的混浊，而在pH7.5的磷酸盐缓冲液中2小时后确定没有任何变化。
权利要求
1.以注塑法生产模制体的工艺，包括下列步骤a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上带叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例为1∶1-1∶20的增塑剂和干燥调节剂的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑剂，以及含有0.05-5wt％的分离剂和另外在混合物中可含有其它的常用添加剂或助剂和非必要的制药活性物质，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分，b)在热塑性状态于至少120℃温度对混合物脱气，从而使120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分的含量降低到最高0.5wt％，c)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，冷却熔融混合物并从模型中脱出得到的模制体。
2.如权利要求1的工艺，其特征是，脱气步骤b)通过挤出干燥法借助带有脱气区的挤出机或者借助注塑料筒的注塑模具上游有脱气孔的注塑设备来实现。
3.可按照权利要求1或2的工艺生产的注塑模制体。
4.如权利要求3的模制体，其特征是，其按ISO 179的冲击韧性至少为1.5KJ/m2。
5.如权利要求3或4的模制体，其特征是，它是一个胶囊，胶囊一部分或部分剂量单位。
6.如权利要求3或4的模制体，其特征是，它含有制药活性物质。
7.如权利要求3-6之一项或多项的模制体的用途，用作制药活性物质的容器或载体。
全文摘要
本发明涉及以注塑法生产模制体的工艺,包括下列步骤:a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物,它由30-80wt%可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C
文档编号A61K9/48GK1338927SQ00802123
公开日2002年3月6日 申请日期2000年11月29日 优先权日1999年12月2日
发明者H－U·皮特里艾特, T·贝克尔特, M·阿布姆斯, W·霍布, W·富克斯, H·希克瓦斯基 申请人:罗姆两合公司