专利名称：3－甲基芬太尼衍生物的光学异构体、合成及它们镇痛活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-甲基芬太尼衍生物的化学合成以及它们的生物活性，更具体地说是3-甲基芬太尼衍生物光学异构体的合成及它们的镇痛作用。
芬太尼是在二十世纪60年代初发现的著名强效麻醉镇痛药，镇痛起效快、作用时间短，镇痛强度为吗啡的200倍，现已广泛应用于临床。更深入的结构改造发现，芬太尼的哌啶环引入甲基得3-甲基芬太尼，cis-(±)-3-甲基芬太尼镇痛效能较芬太尼提高了6倍，3-甲基芬太尼有二对共4个光学异构体，它们的镇痛效能有很大的立体差异，作用最强的光学异构体cis-(+)-(3R，4S)-3-甲基芬太尼镇痛效能为吗啡的2600倍；在3-甲基芬太尼的1-苯乙基的β-位再引入羟基得羟甲芬太尼，镇痛活性又有很大提高，羟甲芬太尼有三对共8个光学异构体，它们的镇痛效能也有很大的立体差异，顺-(+)-(3R，4S，2’S)-羟甲芬太尼的镇痛效能竟高达吗啡的13000倍，是目前公认的镇痛作用最强、选择性最好的μ-阿片受体激动剂。 芬太尼 3-甲基芬太尼 羟甲芬太尼有关化合物合成的现有技术在下列文献中反映J.Org.Chem 1995，38，3652-3659；Tetrahedron 1998，54，13059-13072；J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553；Chem.Int.Ed.1998，37，1986-2012。
本发明的目的是对3-甲基芬太尼和羟甲芬太尼进行化学修饰，采用合成3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体进行镇痛药理筛选，寻找出效果佳且副作用小的化合物。
本发明3-甲基芬太尼衍生物可用下列通式(I)表示
其中，R1＝F，Cl，NO2，NH2等R2＝OH，＝OR3=H本发明通过下列步骤实施由苄基哌啶酮为原料，经缩合、还原、脱苄、拆分而得3-甲基-4-苯胺基哌啶(II)四个光学异构体。合成路线如下
(a)PhNH2/toluene/acetic acid；(b)KBH4/MeOH；(c)10％Pd-C/H2(d)fractional crystallization of fumarate and oxalate；(e)tartaric acid resolution.
表13-甲基-4-苯胺基哌啶(II)四个光学异构体的物性常数
3-甲基-4-苯胺基哌啶(II)的合成参考文献(Zhi-Xian Wang，J.Med.Chem1995，38，3652～3659)，对-硝基苯基环氧乙烷(III，R＝NO2)两个光学异构体的合成参考文献(Zhi-Liang Wei，Tetrahedron 1998，54，13059～13072和Marcia deCarvalho，Tetrahedron 1991，47，2073～2080)以白地霉活性菌和酵母菌选择性还原2-氯-4’-硝基苯乙酮，然后在碱性条件下环合来制备。 (f)白地霉活性菌G38/培养液/r.t.18hr(g)酵母菌/培养液/r.t.30hr(h)20％NaOH/r.t.
对-氯苯基环氧乙烷(IV，R＝Cl)两个光学异构体的合成参照文献(E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551～5553和C.J.Helal，Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1986～2012)。
应用催化剂选择性还原对2，4′-二氯苯乙酮，然后在碱性条件下环合来制备。
催化剂为R-(+)-或S-(-)-四氢-1-甲基3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2，c][1，3，2]噁唑硼烷(V)，由(R-)-或(S)-脯氨酸为原料，经苄基保护、酯化、格氏反应、脱苄环硼烷化而得到。 (i)phCH2Br/NaOH
(j)MeOH/H+(k)Mg/PhBr(l)Pd-C/H2(m)三甲基环硼氧烷 (n)S-(-)-V/THF.BH3/THF(o)R-(+)-V/THF.BH3/THF(h)20％NaOH/r.t.
从上述方法获得具有光学活性的化合物III或IV和具有光学活性的II化合物进行缩合得具有光学活性化合物VI。
化合物VI在氯仿、甲苯、苯、二氯甲烷等非质子溶剂的存在下与丙酰氯或丙酸酐反应得具有光学活性化合物VII，化合物VII在K2CO3存在下含水甲醇为溶剂进行水解得Ia，b，c化合物。
反应式如下 R1为NO2，Cl，F当R1为NO2时，再经还原得I-b
还原时可用常用还原剂，例如钯-碳、Ranning镍等还原。
I-d化合物的制备对-氟-乙溴代苯丙酮与光学活性的化合物II反应获得I-d，再与丙酰氯或丙酸酐反应得化合物VII，稀甲醇中K2CO3存在下水解、分步结晶得I-e化合物。 生物活性测定1.镇痛活性测定两种方法测定方法1.小白鼠热板法[见徐叔云等编药理实验方法学(第二版)，人民卫生出版社1991年11月]体重18～22g的雌性成年小白鼠，放在预热至55℃的金属板上，以添后足为常用痛反应指标，皮下注射给于测试药物后痛反应时间延长1倍以上者作为有效镇痛作用，用Finney氏法计算半数小鼠镇痛有效量ED50，以吗啡为基准计算各异构体的镇痛强度比。
方法2.小鼠抗乙酸扭体法选用18～22克雄性小鼠，每组10只，皮下给药后12分钟，腹腔注射1％乙酸10ml/kg，观察10～15分钟内的扭体现象。完全抗扭体为阳性。用Bliss法计算ED50值。以吗啡为基准计算各异构体的镇痛强度比。
2.镇痛作用时间小白鼠热板法实验条件同镇痛活性测定方法1，以ED95为给药剂量，测定镇痛作用时间。实验结果见下表
表1 I-a(R1＝NO2，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性*
表2 I-b(R1＝NH2，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性*
表3 I-c(R1＝Cl，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体镇痛活性*
表4 I-d(R1＝F，R2/R3＝O)2个立体异构体的镇痛活性和镇痛作用时间**
表5 I-e(R1＝F，R2/R3＝OH/H)8个立体异构体的镇痛活性和作用时间**
*小鼠扭体法，皮下给药，吗啡镇痛ED50为806μg/Kg；**小鼠热板法，皮下给药，吗啡镇痛ED50为13.9mg/Kg。
实施例1S-(+)-4’-硝基苯环氧乙烷[S-(+)-III]1000ml自来水、100g葡萄糖、10g酵母膏和1g尿素组成培养液，高温灭菌后，冷却，接入白地霉G38菌种，振摇48小时，过滤得到白地霉活菌体。将150g湿的菌体加入1000ml 5％葡萄糖溶液中，滴加5g(0.025mol)2-氯-4’硝基苯乙酮的3mlDMF溶液，室温(24～30℃)振摇18小时，TLC显示反应完毕，滤出菌体，菌体和滤液分别用乙酸乙酯萃取数次，用饱和食盐水洗，用NaSO4干燥后，于低于35℃下除去溶剂，得淡黄色固体4.5g(收率89.5％)，取少量过硅胶柱(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得白色固体样S-(+)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇，mp 86～87℃，[α]D15+37.4°(c1.70CHCl3)，{lit.[α]D18+37.2°(c2.0CHCl3)}，ee＞99％，1HNMR谱同消旋体。
将上述S-(+)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇4.0g(0.02mol)溶于尽量少的甲醇中，在冰浴下滴加2ml20％NaOH水溶液。室温搅拌反应2小时，除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取后用NaCl饱和水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，除去干燥剂及溶剂后得淡黄色固体，甲醇重结晶，得淡黄色针状晶体S-(+)-4’-硝基苯环氧乙烷3.0g(收率91％)，mp84-85℃，[α]D20+40.6°，ee＞99％，{lit.[80][α]D18+38.4°(c2.0 CHCl3)}。R-(-)-4’-硝基苯环氧乙烷[R-(-)-III]将啤酒酵母菌100g加入1000ml自来水、50g葡萄糖和1g尿素组成培养液中，滴加4.0g(0.02mol)2-氯-4’硝基苯乙酮的2mlDMF溶液，室温(24～30℃)振摇30小时，TLC显示反应完毕，滤出菌体，菌体和滤液分别用乙酸乙酯萃取数次，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，在低于35℃下除去溶剂，得淡黄色固体2.5g(收率62.5％)，取少量过硅胶柱(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得白色固体样R-(-)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇，mp86～87℃，[α]D20-37.6°(c2.0CHCl3)。
取2.0g(0.01mol)R-(-)-2-氯-1-(4-硝基苯基)乙醇溶于尽量少的甲醇中，在冰浴搅拌下滴加2ml20％NaOH溶液，室温搅拌至反应完全，除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂及溶剂后，得到淡黄色固体，用甲醇重结晶，得白色晶体R-(-)-4’-硝基苯环氧乙烷1.32g(收率89％)，mp84～85℃，[α]D20-40.1°，ee＞99％，{lit.[76][α]D18-39.31°(c1.99，CHCl3)}。Cis-(-)-(3R，4S，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶将1.52g(8.0mmol)cis-(+)-(3R，4S)-II加热至100℃，使其熔化，在0.5小时内分批加入1.32g(8.0mmol)R-(+)-苯基环氧乙烷，继续搅拌反应3小时，用石油醚-乙醇重结晶，得淡黄色片状结晶cis-(-)-(3R，4S，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶2.62g，收率92.3％，mp148～149℃，[α]D25+17.34°(c 0.25 MeOH)，MS(m/z)355(M+)，337，307，203，160(base)，132，81；1HNMR(CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝7.143-)，1.82(2H，m)，2.29(1H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝3.30，12.5)，2.63(2H，m)，2.74(1H，m)，3.54(1H，b)，4.81(H，dd，J＝2.7，10.3)，6.6～8.2(9H，m，Ar-H)。Cis-(-)-(3R，4S，2’R)-N-{1-[2-羟基2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺(I-a-a)1.07g(3.0mmol)cis-(-)-(3R，4S，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶溶于15ml氯仿，在冰浴冷却下加入3.5ml三乙胺，搅拌，在30分钟内滴加2.0ml新蒸的丙酰氯的10ml氯仿溶液，加毕加热至50～60℃，搅拌反应1.5小时，冷却后，用饱和食盐水洗2-3次，无水K2CO3干燥，除去干燥剂及溶剂，得黄色油状液体。溶于90％的甲醇水溶液，加入2.5g粉末状碳酸钾，室温搅拌反应，TCL跟踪至水解完毕，减压除去甲醇，残余物溶解于80ml乙醚中，用饱和食盐水洗涤，无水K2CO3干燥，除去干燥剂及乙醚，得淡黄色油状液体，用乙醇-石油醚重结晶，得淡黄色片状晶体I-a-a1.1g，mp166-168℃，[α]D25-61.86°(c0.61，MeOH)，收率89％。IR3363.3，2982，1645.0，1525.4，1384.0，1074.2，856.3，702；MS m/z412(M+)，363，259(base)，216，203，160，132，77；1HNMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.42)，1.19(3H，d，J＝7.13)，1.38(1H，b)，1.53(1H，bd，J＝9.9)，1.98(2H，dq，J＝7.5，2.47)，2.32(1H，bt)，2.44(2H，m)，2.52(1H，b)，2.72(1H，b)，2.85(1H，b)，2.98(1H，d，J＝10.12)，4.48(1H，dt，J＝12.91，4.4)，7-8.3(9H，m，Ar-H)。元素分析(％)C61.67，H6.45，N9.14，理论值C61.66，H6.75，N9.38。
其余化合物用同样方法制得I-a-bCis-(+)-(3R，4S，2’S)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色针状晶体，收率90％，mp155-156℃，[α]D25+27.02°(c 0.19，MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.79)，1.82(2H，d，J＝5.16)，2.24(1H，m)，2.33-2.42(2H，m)，2.58(1H dd，J＝3.5，12.5’)，2.72(1H，d，J＝11.11)，2.92(1H，m)，3.56(H，b)，4.85(1H，dd J＝3.3，10.3)，6.6-8.2(9H，m，Ar-H)。
I-a-cCis-(-)-(3S，4R，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色针状晶体，收率93％，mp155-156℃，[α]D25-26.80°(c 0.56，MeOH)。1HNMR谱同I-a-b。
I-a-dCis-(+)-(3S，4R，2’S)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色片状晶体，收率90％，mp148-150℃，[α]D25-17.50°(c 0.82，MeOH)。1HNMR谱同I-a-a。
I-a-eTrans-(+)-(3S，4S，2’S)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色针状晶体，收率92％，mp133-135℃，[α]D25+63.50°(c 0.60，MeOH)。MS(m/z)355(M+)，337，307，203(base)，160，146，132，106；1HNMR(CDCl3)δ1.01(7H，d，J＝6.6)，1.39(1H，ddd，J＝10.5，4.2，3.0)，1.75(1H，m)，2.16-2.25(3H，m)，2.41(1H，t)，2.58(1H，dd，J＝3.6，12.3)，2.85(1H，bd，J＝10.2)，2.97(1H，td，J＝3.5，10.2)，3.16(1H，bd，J＝12.5)，3.38(1H，b)4.81(1H，dd，J＝3.6，10.7)，6.6-8.2(9H，m，Ar-H)。
I-a-fTrans-(+)-(3S，4S，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色片状晶体，收率91％，mp135-136℃，[α]D25+50.91°(c0.66，MeOH)；MS(m/z)355(M+)，337，307，203(base)160，146，132，106；1HNMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.6)，1.44(1H，ddd)，1.70(1H，m)，1.94(1H，t，J＝11.0)，2.18(ddd，J＝3.0，3.3，12.9)，2.34-2.5(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝3.2，12.6)，2.83(1H，d，J＝10.7)，2.96(1H，b)，3.18(1H，dd，J＝10.1，2.1)，3.37(1H，b)，4.90(1H，dd，J＝3.3，10.4)，6.6-8.2(9H，m，Ar-H)。
I-a-gTrans-(-)-(3R，4R，2’S)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色片状晶体，收率89％，mp135-136℃，[α]D25-50.81°(c 0.14，MeOH)。1HNMR谱同I-a-fI-a-hTrans-(-)-(3R，4R，2’R)-3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-苯胺基哌啶，淡黄色针状晶体，收率92％，mp133-135℃，[α]D25-63.40°(c 0.26，MeOH)。1HNMR谱同I-a-eCis-(-)-(3R，4S，2’R)-N-{1-[2-羟基-2-(4-氨基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺(I-b-a)取1.5g(3.64mmol)I-a-a溶解于80ml无水乙醇中，加入0.2g10％Pd-C催化剂，在40℃下常压氢化6小时，过滤后除去溶剂，得无色的油状液体，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到无色的针状晶体I-b-a 1.35g，mp108～110℃，[α]D25-58.3°(c1.10，CHCl3)，收率77％，IR(KBr)3441(OH)，3410，3340，(-NH2)，1650.5，1598.9，1520，1499，709.1；MS(m/z)391(M+)，363(M-H2O)，259(base)，216，203，160，145，119，94，77；1HNMR(CDCl3)δ1.0(3H，t，J＝7.4)1.14(3H，d，J＝6.8)1.33(1H，b)1.50(1H，b)，1.93(2H，dq，J＝7.5，2.0)，2.37(4H，B)，2.79(2H，b)，2.95(1H，b)，4.48(1H，dt，J＝12.6，4.26)，4.58(1H，b)，6.6-7.4(9H，m)，元素分析(％)C72.21，H8.23，N10.86，理论值C72.40，H8.19，N11.01。其余化合物用同样方法制得I-b-bCis-(+)-(3R，4S，2’S)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺，淡黄色针状晶体(收率90％)，mp111-112℃，[α]D25+67.65°(c0.93，MeOH)。1HNMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.9)1.16(3H，d，J＝6.9)，1.42(1H，b)1.48(1H，b)，1.93(2H，dq，J＝7.5，1.98)，2.16(1H，b)，2.34(1H，b)，2.52(1-H，b)2.70(2H，m)，2.79(1H，b)3.07(1H，b)，4.45(1H，dt，J＝12.0，4.4)，4.78(1H，b)，7.0-8.2(9H，m)，元素分析(％)C61.84，H6.37，N9.38。
I-b-cCis-(-)-(3S，4R，2’R)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺，淡黄色针状晶体(收率89％)，mp110-112℃，[α]D25-68.34°(c 0.61，MeOH)，元素分析(％)C61.80，H6.39，N9.21，1HNMR谱同I-b-b。
I-b-dCis-(+)-(3S，4R，2’S)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺，淡黄色片状晶体(收率91％)，mp166-168℃，[α]D25+61.26°(c 0.70，MeOH)元素分析(％)C61.73，H6.42，N9.34，1HNMR谱同I-b-a。
I-b-e·HCltrans-(+)-(3S，4S，2’S)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色针状晶体，mp235-237℃，[α]D25+52.50°(c1.12，MeOH)，收率收率93％。元素分析(％)C61.56，H6.72，N9.22，理论值C61.66，H6.75，N9.38。盐酸盐碱化后1HNMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.6)，1.02(3H，d，J＝7.0)，1.52(1H，b)，1.76(1H，d，3.48)，1.79(1H，d，J＝3.5)，1.95(2H，q，J＝7.61)，2.25(2H，dd，J＝11.4，22.5)，2.44(1H，tJ＝7.7)，2.58(1H，dd，J＝12.68，3.17)，2.91(1H，bd，J＝9.2)，3.20(1Hbd，J＝10.1)，4.56(1H，b)，4.81(1H，d，J＝7.92)，7.0-8.2(9H，m，Ar-H)。
I-b-f·HCltrans-(+)-(3S，4S，2’R)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色片状晶体，收率87％，mp239-242℃，[α]D25-11.40°(c0.87，MeOH)。元素分析(％)C61.62，H6.81，N9.26。盐酸盐碱化后1HNMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.6)1.07(3H，d，J＝6.59)，1.57(1H，b)，1.71(H，bd)，1.78(1H，dJ＝3.30)，1.92(2H，q，J＝6.6)2.08(1H，m，)，2.32(1H，t，J＝11.60)，2.45(1H，t，J＝11.34)，2.53(1H，dd，J＝12.3，3.57)，2.80(1H，bd，J＝10.5)，3.11(1H，bd，J＝10.61)，4.58(1H，b)，4.74(1H，dd，J＝3.6，10.58)，7.0-8.2(9H，m，Ar-H)。
I-b-g·HCltrans-(-)-(3R，4R，2’S)N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色片状晶体，收率85％，mp239-242℃，[α]D25+11.12°(c0.99，MeOH)，元素分析(％)C61.78，H6.47，N9.20；1HNMR谱同I-b-f。
I-b-h·HCltrans-(-)-(3R，4R，2’R)-N-{1-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色针状晶体，收率89％，mp235-237℃，[α]D25-52.34°(c1.50，MeOH)，元素分析(％)C61.91，H6.98，N9.34；1HNMR谱同I-b-e。
其余化合物用同样方法制得I-c-bcis-(-)-(3R，4S，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺)，白色片状结晶，mp132-133℃，[α]D25-59.0°(c1.295，CHCl3)。MS(m/z)401(M+)，369，259(base)，216，203，160，132，110；IR(cm-1)3403.8，2939.0，2804.0，1643.1，1594.9，1494.6，1384.7，820.3，708；1HNMR(CDCl3)1.01(3H，t，J＝7.4)，1.19(3H，d，J＝7.14)，1.43(1H，b)，1.62(1H，b)，1.95(2H，dq，J＝7.14，1.65)，2.52(3H，b)，2.88(2H，b)，3.09(1 H，b)，4.45(1H，dt，J＝6.50，5.0)，7.0-7.5(9H，m，Ar-H)；元素分析(％)C69.01，H7.16，N6.96。
I-c-ccis-(+)-(3S，4R，2’S)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺，白色片状结晶，mp132-133℃，[α]D25+59.80°(c0.66，CHCl3)。MS(m/z)401(M+)，369，259(base)，216，203，160，132，110；IR(cm-1)3403.8，2939.0，2804.0，1643.1，1594.9，1494.6，1384.7，820.3，70.8；1HNMR谱同I-c-b；元素分析(％)C68.80，H7.31，N6.90。
I-c-dcis-(-)-(3S，4R，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺，白色针状结晶，mp132-133℃，[α]D25-59.2°(c0.90，CHCl3)。MS(m/z)401(M+)，369，259(base)，216，203，160，132，110；IR谱及1HNMR谱同I-c-a；元素分析(％)C69.06，H7.21，N6.98。
I-c-e·HCltrans-(+)-(3S，4S，2’S)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色片状结晶，mp 220-222℃，[α]D25+47.6°(c0.81，CHCl3)。MS(m/z)401(M+)，369，259(base)，216，203，160，132，110；IR(cm-1)3533.0，3151.2，2971.8，2514.8，1662.4，1089.6，703.9。盐酸盐碱化后1HNMR(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.40)，1.04(3H，d，J＝6.05)，1.63(1H，b)，1.80(1H，dd，12.9，3.02)，1.92(1H，t，6.15)，1.97(2H，q，J＝7.42)，2.33(1H，t，J＝11.25)，2.38(1H，dd，J＝11.1，7.94)，2.58(2H，m)，3.07(1H，d，J＝13.91)，3.31(1H，d，J＝10.43)，4.81(1H，dd，J＝7.55，3.02)，7.0-7.50(9H，m，Ar-H)。元素分析(％)C63.09，H6.86，N6.30；理论值C63.15，H6.91，N6.40。
I-c-f·HCl·1/2H2Otrans-(+)-(3S，4S，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色针状晶体，mp180-182℃，[α]D25+5.0°(c1.42，CHCl3)。IR(cm-1)3241.8，2793.1，2515.3，1652.7，1089.6，705.8。盐酸盐碱化后MS401(M+)，369，259(base)，216，203，160，132，110；1HNMR(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.56)，1.08(3H，d，J＝6.32)，1.59(1H，b)，1.79(2H，db，J＝9.61)，1.98(3H，q，J＝7.40)，2.30(1H，b)，3.00(1H，b)，3.23(1H，b)，4.60(1H，b)，4.80(1H，b)，7.0-7.5(9H，m，Ar-H)。元素分析(％)C62.07，H7.08，N6.18；理论值C61.88，H7.00，N6.27。
I-c-g·HCl·1/2H2Otrans-(-)-(3R，4R，2’S)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺盐酸盐，白色针状晶体，mp180-182℃，[α]D25-4.70°(c1.08，CHCl3)。IR(cm-1)3241.8，2793.1，2515.3，1652.7，1089.6，705.8；元素分析(％)C62.13，H6.99N6.25；理论值C61.88，H7.00，N6.27。MS、1HNMR谱同I-c-f。
I-c-h·HCltrans-(-)-(3R，4R，2’R)N-[1-[2-羟基-2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺盐酸盐盐酸盐，白色片状结晶，mp220-222℃，[α]D25-45.0°(c0.69，CHCl3)。MS、1HNMR谱同I-c-e，元素分析(％)C63.20，H6.89N6.31；理论值C63.15，H6.91，N6.40。
I-e-a质重无色针状晶体，mp133-135℃，[α]D25-29.78(c0.45，MeOH)。元素分析(％)C 72.00，H 7.48，N 7.38；理论值C 71.88，H 7.55，N 7.29。1HNMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.5Hz，10-CH3)，1.16(3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3)，1.35(1H，d，5e-H，J＝13.4Hz)，1.46(1H，dq，5a-H，J＝13.3Hz，4.2Hz)，1.93(2H，q，9-CH2，J＝7.SHz)，2.36(4H，m，2a-H，6a-H，1’-CH2)，2.69(1H，d，6e-H，J＝10.7Hz)，2.82(1H，br，3e-H)，2.94(1H，d，2e-H，J＝11.5Hz，)，4.44(1H，dt，J＝12.9Hz，4.3Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.1Hz，3.2Hz)，6.98-7.93(9H，m，Ph-H).
I-e-b轻质絮状白色结晶，mp124-126℃，[α]D25+19.81(c0.31，MeOH)。元素分析(％)C 71.90，H 7.85，N 7.32；理论值C 71.88，H 7.55，N 7.29。1HNMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.4Hz，10-CH3)，1.17(3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3)，1.36(1H，br，5e-H)，1.43(1H，br，5a-H)，1.94(2H，q，J＝7.6Hz，9-CH2)，2.11(1H，br，6a-H)，2.38(2H，br，1’-H)，2.66(2H，br，2e-H，2a-H)，2.76(1H，bR，3e-H)，3.04(1H，br，6e-H)，3.99(1H，br，OH)，4.43(1H，dt，4a-H，J＝12.6Hz，4.3Hz)，4.63(1H，br，2’-H)，6.97-7.93(9H，m，Ph-H)。其余化合物用同样方法制得I-e-ccis-(-)-(3S，4R，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺，轻质絮状白色结晶，mp124-125℃，[α]D25-19.53(c0.83，MeOH)，元素分析(％)C 71.93，H 7.42，N 7.43；理论值C 71.88，H 7.55，N7.29。1HNMR谱同I-e-b。
I-e-dcis-(+)-(3S，4R，2’S)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺，质重无色针状晶体，mp133-135℃，[α]D25+27.77(c0.66，MeOH)，收率28.7％。元素分析(％)C 71.83，H 7.46，N 7.30；理论值C71.88，H 7.55，N 7.29。1HNMR谱同I-b-a。
I-e-e·HCltrans-(+)-(3S，4S，2’S)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐，mp224-226℃，[α]D25+29.58(c0.41，MeOH)，元素分析(％)C 65.73，H 7.30，N 6.64；理论值C 65.64，H 7.13，N 6.66。1HNMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz，10-CH3)，1.06(3H，dd，J＝6.5Hz，11-CH3)，1.85(1H，m，5a-H)，1.96(2H，q，J＝7.4Hz，9-CH2)，2.08(1H，m，5e-H)，2.34(1H，m，3a-H)，2.68(1H，q，2a-H)，3.02(2H，m，6a-H，1’-H)，3.12(1H，m，1’-H)，3.75(2H，m，H-6e，H-2e)，4.77(1H，m，4a-H)，5.34(1H，t，J＝9.6Hz，2’-H)，6.97-7.39(9H，m，Ph-H)，11.4(1H，s，NH)。
I-e-f·HCltrans-(+)-(3S，4S，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐，mp223-224℃，[α]D25+25.56(c0.67，MeOH)，元素分析(％)C 65.60，H 7.28，N 6.66；理论值C 65.64，H 7.13，N 6.66。1HNMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz，10-CH3)，1.06(3H，dd，J＝6.5Hz，11-CH3)，1.86(1H，m，5a-H)，1.96(2H，q，J＝7.4Hz，9-CH2)，2.06(1H，m，5e-H)，2.37(1H，m，3a-H)，2.67(1H，q，2a-H)，3.02(2H，m，6a-H，1’-H)，3.13(1H，m，1’-H)，3.75(2H，m，6e-H，2e-H)，4.77(1H，m，4a-H)，5.35(1H，t，J＝7.8Hz，2’-H)，6.97-7.40(9H，m，Ph-H)，11.4(1H，s，NH)。
I-e-g·HCltrans-(-)-(3R，4R，2’S)N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺盐酸盐，mp223-224℃，[α]D25-26.84(c0.61，MeOH)，总收率43.6％，元素分析(％)C 65.63，H 7.21，N 6.67；理论值C 65.64，H 7.13，N 6.66。1HNMR谱同I-e-f。
I-e-h·HCltrans-(-)-(3R，4R，2’R)-N-[1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺盐酸盐，mp224-226℃，[α]D25-29.14(c0.52，MeOH)，元素分析(％)C 65.67，H 7.26，N 6.75；理论值C 65.64，H 7.13，N 6.66。1HNMR谱同I-e-e。
硝基羟甲芬太尼和氟羟甲芬太尼的绝对构型经x-衍射确证。
权利要求
1.一类通式如下的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体 其中，R1＝F，Cl，NO2，NH2等R2＝OH，＝OR3＝H
2.根据权利要求1所述的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于当R1为NO2，R2为OH，R3为H时，为如下结构化合物 它的绝对构型为I-a-a cis-(-)-(3R，4S，2’R)I-a-b cis-(+)-(3R，4S，2’S)I-a-c cis-(-)-(3S，4R，2’R)I-a-d cis-(+)-(3S，4R，2’S)I-a-e trans-(+)-(3S，4S，2’S)I-a-f trans-(-)-(3S，4S，2’R)I-a-g trans-(+)-(3R，4R，2’S)I-a-h trans-(-)-(3R，4R，2’R)
3.根据权利要求1所述的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于当R1为Cl，R2为OH，R3为H时，为如下结构化合物 它的绝对构型为I-c-a cis-(-)-(3R，4S，2’R)I-c-b cis-(+)-(3R，4S，2’S)I-c-c cis-(-)-(3S，4R，2’R)I-c-d cis-(+)-(3S，4R，2’S)I-c-e trans-(+)-(3S，4S，2’S)I-c-f trans-(-)-(3S，4S，2’R)I-c-g trans-(+)-(3R，4R，2’S)I-c-h trans-(-)-(3R，4R，2’R)
4.根据权利要求1所述的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于当R1为F，R2为OH，R3为H时，为如下结构化合物 它的绝对构型为I-e-a cis-(-)-(3R，4S，2’R)I-e-b cis-(+)-(3R，4S，2’S)I-e-c cis-(-)-(3S，4R，2’R)I-e-d cis-(+)-(3S，4R，2’S)I-e-e trans-(+)-(3S，4S，2’S)I-e-f trans-(+)-(3S，4S，2’R)I-e-g trans-(-)-(3R，4R，2’S)I-e-h trans-(-)-(3R，4R，2’R)
5.根据权利要求1所述的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于当R为NH2，R2为OH，R3为H时，为如下结构化合物 它的绝对构型为I-b-a cis-(-)-(3R，4S，2’R)I-b-b cis-(+)-(3R，4S，2’S)I-b-c cis-(-)-(3S，4R，2’R)I-b-d cis-(+)-(3S，4R，2’S)I-b-e trans-(+)-(3S，4S，2’S)I-b-f trans-(-)-(3S，4S，2’R)I-b-g trans-(+)-(3R，4R，2’S)I-b-h trans-(-)-(3R，4R，2’R)
6.根据权利要求1所述的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于当R为F，R2为＝O时，为如下结构化合物 它的绝对构型为I-d-a cis-(-)-(3R，4S)I-d-b cis-(+)-(3S，4R)
7.一类通式如下的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体，其特征在于 具有光学活性的对位取代的苯基环氧乙烷与具有光学活性的3-甲基-4-苯胺基哌啶缩合得具有光学活性的缩合物，该缩合物在非质子溶剂中与丙酰氯或丙酸酐反应，含水甲醇，K2CO3存在下水解得目标化学物
8.根据权利要求7所述的光学异构体的制备方法，其特征在于缩合反应在甲苯、氯仿、二氯甲烷等非质子溶剂中或无溶剂条件下反应。
9.根据权利要求7所述的光学异构体的制备方法，其特征在于缩合物与丙酰氯或丙酸酐反应在甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯非质子溶剂中进行。
10.根据权利要求6所述的光学异构体的制备方法，其特征在于具有光学活性的氟-乙溴代苯丙酮与具有光学活性的3-甲基-4苯胺基哌啶缩合得目标化合物。
11.根据权利要求10所述的光学异构体的制备方法，其特征在于其缩合反应在甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯等非质子溶剂中或无溶剂的条件下反应。
12.一类通式如下的3-甲基芬太尼衍生物的光学异构体的应用，其特征在于在制备镇痛剂中应用。
13.根据权利要求12所述的光学异构体的应用，其特征在于在制备抗肿瘤、艾滋病、抗炎症药物中应用。
全文摘要
本发明提供了3－甲基芬太尼衍生物的立体异构体,该类化合物经药理研究证明它们具有显著镇痛活性,是吗啡的上千倍,且作用时间长,是目前已知的作用时间最长的芬太尼衍生物,成瘾性低,可望开发成一类新药。
文档编号A61P25/04GK1371903SQ0110549
公开日2002年10月2日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者朱友成, 吴颢, 邹永, 袁伟芳, 王智贤, 金文桥, 池志强 申请人:中国科学院上海药物研究所