专利名称：5－羟色胺能系统相关疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及德伦环烷(deramciclane)，(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷，及其在5-羟色胺能系统(serotonergic system)相关疾病治疗中的用途。特别是，本发明涉及德伦环烷在抑郁症治疗中的用途。
进一步地，本发明涉及德伦环烷在焦虑症治疗中的用途，尤其是以每日口服约30mg的剂量用于人，以治疗包括GAD在内的慢性焦虑症。每日剂量可以每日一次的制剂施用或分多次施用。例如，可施用每日一次的制剂，它较每日多次施用的制型更易于被患者接受。
德伦环烷通过多种给药途径已经在一些常规动物模型上显示了抗焦虑症药样作用，在体外受体结合研究中发现德伦环烷可以高亲和力与5-羟色胺的5HT2A-和5HT2C-受体亚型相结合，是这些受体的有效拮抗剂(Gacsalyi，I.等人，药物开发与研究(Drug Dv Res)(1997)40333-348)。在大鼠惩罚性饮水试验中(Vogel，J.R.等人，精神药理学(Psychopharmacologia)(1971)211-7)，德伦环烷以1mg/kg和10mg/kg的剂量单次经口施用后有活性。在大鼠群居互动试验中(File，S.E.J.神经系统科学方法(Neurosci Methods)(1980)2219-238)，德伦环烷在一定程度上增强了群居互动时间，单次腹腔施用的最小有效剂量为0.7mg/kg。在小鼠两室测试中(Crawley，J.和F.K.Goodwin，药理学、生物化学与作用(PharmacolBiochem Behav.)(1980)13，167-170，以及Crawley，J.N.，药理学、生物化学与作用(1981)15，695-699)，德伦环烷以3mg/kg的剂量单次皮下施用后有活性。在小鼠弹子埋藏测试(marble-burying test)中(Broekkamp，C.L.等人，欧洲药理学杂志(Eur J.Pharmacol.)(1986)126223-229)，德伦环烷的口服有效剂量是10mg/kg和30mg/kg。此外，在大鼠举高型十字迷宫测试(elevated plus maze test)中(Handley，S.L.和S.Mithani，1984，α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂在“恐惧”促动行为的迷宫探索模型中的作用，Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology，327，1-5)，德伦环烷以0.1mg/kg-5mg/kg的剂量单次腹腔施用后完全没有作用。然而，在举高型十字迷宫测试中，德伦环烷在腹腔施用剂量为0.5mg/kg时可削弱雨蛙肽诱导的探索性行为的降低。
也已在多种常规动物模型中评估了可能的德伦环烷的抗抑郁活性(Gacsalyi，I.等人，药物开发和研究(1997)40333-348)。在大鼠习得无助测试(learned helplessness test)中(Giral等人，利用公认的5-HT1A激动剂逆转大鼠的无助行为，生物精神病学(Biol.Psychiatry)23237-242)，若测试前经腹腔施与德伦环烷1或10mg/kg，每天二次，重复8次后，德伦环烷剂量依赖性地减弱了无法逃避的足部电击所诱导的无助行为。当根据Howard等人(Howard，J.L.等人，(1981)强调四苯喹嗪拮抗作用的抑郁症实验行为模型，见Enna S.J.，Malick J.B.，Richelson E.(主编)抗抑郁剂神经化学品，作用和临床前景(AntidepressantsNeurochemical，Behavioral.and Clinical Perpectives).纽约Raven Press，107页)的方法评价小鼠四苯喹嗪诱导的举抬无力模型时，发现德伦环烷的作用可忽略不计，即使在相对高的口服剂量48-160mg/kg下也是如此。在大鼠强迫性游泳测试中(Porsolt R.D.等人，欧洲药理学杂志(1978)47379-391)，德伦环烷在口服剂量为25和100mg/kg时明显地没有作用。
因此，德伦环烷在小鼠和大鼠的一些焦虑症动物模型中口服剂量范围为1mg/kg至30mg/kg之间时有效。更进一步地，德伦环烷在小鼠和大鼠抑郁症动物模型中即使在高的经口剂量时也无效，这与5-HT2C受体激动剂在抑郁症动物模型中有效的报道结果是一致的(Moreau J-L等人，欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology)6169-175，1996)。
在用氚标记的剂量为3mg/kg的德伦环烷进行的大鼠全身放射自显影分布研究中(Hazai，I.等人，药物与药学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)51165-174，1999)，发现静脉施用后在包括血液和大脑的几种器官中有高放射活性(反映了德伦环烷的量)，但是在经口施用后德伦环烷的量基本上比较低，尤其是在大脑中。
在大鼠、狗、兔和人经口施用德伦环烷后的比较药物动力学研究中(Klebovich等人，药物与药学通讯(Pharm.Pharmacol.Commun.)，4129-136，1998)，发现在对大鼠(狗、兔)和人单次口服施用德伦环烷3mg/kg后测得的血药浓度曲线显示了相当大的种属特异性差异。最大血药浓度(Cmax)值有显著差异在同样的3mg/kg口服剂量下，大鼠的Cmax为5.4ng/ml而人的Cmax为217.5ng/ml。因此使用比大鼠低40倍的德伦环烷口服剂量即可在人体中达到与大鼠相同的最大血药浓度。进一步地，吸收入血的德伦环烷总量，按来自血药浓度随时间函数的变化的曲线下面积值(AUC 0-∞)计算，显示了更大的种属差异。单次经口施用德伦环烷后的平均AUC 0-∞值在大鼠和人分别为11.9ng h/ml和3737.8ng h/ml。故而，在人使用比大鼠低300多倍的德伦环烷口服剂量便可取得与大鼠相等的暴露效果。仅仅依据在大鼠和人之间的Cmax差异，可以预测对人采用远低于大鼠的德伦环烷剂量便可具有中枢活性。大鼠最小口服有效抗焦虑症剂量为1mg/kg(全范围为1-30mg/kg，见上文)，即在体重70kg的人这便意味着70mg的剂量。在人若要达到与大鼠同样的有药理学活性的血药浓度，则应将大鼠的剂量除以40。这将导致在人以70mg/40＝1.75mg(例如0.025mg/kg)作为有效剂量。
Kanerva，H.等人在精神药理学(1999)14576-81中讨论了单次口服20、50和150mg剂量的德伦环烷后，德伦环烷与健康男性志愿者额叶皮质中5-羟色胺之5-HT2A-受体结合。人大脑5-HT2A-受体的德伦环烷占有率测定显示在血药浓度为约70ng/ml和21ng/ml时分别达到90％和50％的受体占有率。德伦环烷单次剂量以及连续7天，每日2次口服德伦环烷10mg、30mg和60mg施用时的药物动力学在Kanerva，H.德伦环烷的药物动力学研究.Kuopio University Publications A.药学科学(PharmaceuticalSciences)39，1999一文中得到讨论。在单次口服德伦环烷20mg和30mg的剂量后，Cmax值分别为24±9.4ng/ml和27±6.1ng/ml。在以每日剂量为60mg和20mg反复施用德伦环烷一周期间，Cmin和Cmax分别在48-91ng/ml和16-33ng/ml之间。
由于上述实验动物和人的资料没有揭示出在所治疗的患者中重复给予德伦环烷导致了稳定的血药浓度状态，因此不可能预见到对治疗人焦虑症有效的德伦环烷精确口服剂量。进一步地，完全没有预见到德伦环烷对治疗抑郁症有效。
焦虑症是与不同的威胁和恐惧相关的正常的情绪感觉。外部的威胁体验为恐惧，而模糊的和不能确定的威胁的感觉则可体验为焦虑。当焦虑一直持续存在时，其就能够发展成病态的疾病。在诊断疾病时，焦虑症可更专业地分为，例如恐慌症、恐怖症和广泛性焦虑症(generalised anxietydisorder；GAD)。GAD是与持续至少6个月的过分焦虑症和忧虑相关的慢性疾病。此外，焦虑症和忧虑伴随着烦躁、疲乏、难以集中精神或精神一片空白、易怒、肌肉紧张和睡眠失调。此类症状可由生活中不同的事情所引发，并且患者难以控制焦虑。
现以苯并二氮杂类、SSRI类和丁螺环酮治疗焦虑症，若考虑到药物副反应和功效特性，它们并不是最理想的治疗方法。而且，当使用传统的抗焦虑剂时，疾病的复发、不同种类的停药反应、药物耐受的发生以及复发和再现经常发生。例如，为了避免停药反应，医生通常在治疗停止前逐渐减少药物的剂量(即逐渐减少每日剂量)。患者也倾向于对那些传统的化合物产生耐受。例如，当随着时间的推移，患者需要更大量的化合物才能取得同样的治疗效果时，耐受就发生了。
治疗慢性的精神性疾病，例如焦虑症，重要的是防止疾病的复发和再现。在急性治疗期过后，通过对那些对治疗有反应的或在治疗期间症状减轻的患者继续治疗可以维持改善了的症状，且因此可防止复发。在该继续治疗期过后，若患者得到恢复，则通过所谓的维持治疗进行进一步继续治疗可预防该疾病，在此期间可降低每日剂量，例如降至初始剂量的一半。
因此，长期以来一直存在获得没有停药和中止用药反应且在患者中不产生耐受的抗焦虑症药物的需要。进一步地，有足够功效防止疾病复发和再现也是作用良好的抗焦虑症药的重要特性。本发明者认为德伦环烷可满足本领域的这种需要。
本发明的其它目的和优势将在以下描述中部分地公开，以及部分地自描述中显而易见，或者通过本发明的实践而认识到。本发明的目的和优势将通过在所附权利要求书中具体指出的要件和要件组合实现和达到。
上述的总体描述和以后的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，不对本发明具有限制性，特此声明。
发明详述本发明的目的是提供用于人5-羟色胺能系统疾病治疗的每日口服剂量约20mg至约30mg的德伦环烷。本发明可治疗的一种5-羟色胺能系统疾病是焦虑症，例如慢性焦虑症。本发明也包括GAD的治疗。本发明的另一目的涉及慢性焦虑症的治疗，其中患者不经历焦虑症的复发。
本发明的另一目的涉及治疗人抑郁症的方法。
本发明深一层的目的是提供德伦环烷的治疗方案，该方案不需要为避免停药反应而在终止治疗前降低治疗剂量。换言之，在此实施方案中，患者可连续接受全治疗剂量直至治疗终止，却不会经历使用其它常规治疗可能要遭受的停药反应。在本发明的方案中，患者在足够长的一段时期内，例如从3周至10年、例如从2个月至5年、例如从8个月至2年，使用德伦环烷的标准每日剂量促使症状减轻，随后治疗突然终止。术语“突然终止”是指使用剂量在24小时内从标准剂量降至标准剂量的1/4以下，优选地降至0。
例如，在常规相对快速释放的制剂中，可采用约30mg的德伦环烷的剂量。当采用相应的缓慢释放的制剂时，剂量也可低一些，例如约20mg。
本发明发现，当利用德伦环烷治疗人焦虑相关的疾病时，每日口服剂量约30mg可取得最有效的临床反应。当德伦环烷用来治疗焦虑症，特别是GAD时，依据汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAM-A)每日口服剂量约30mg表现出最好的反应。进一步地，在德伦环烷剂量和安慰剂之间进行的对治疗有反应者标准(依据HAM-A分级至少降低50％)的成对比较中，每日口服30mg的剂量在统计学上较安慰剂效果更好。
此外，本发明还发现德伦环烷对治疗人抑郁性疾病有效。尤其是，同样的对治疗焦虑症有效的每日口服30mg的剂量，依据Montgomery和sberg抑郁分级量表(MADRS)发现对治疗抑郁症也有效。
关于剂量的术语“约”的使用包括施与患者的药物剂量上所固有的工业偏差。例如，在本发明的方法中特定剂量的±5％的偏差就包括在本发明的术语“约”中。例如，剂量30mg±5％包括在本发明实施方案中的措词“约30mg”里。
利用功效变量汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)分析分值的改变和使用对治疗有反应者标准(HAM-A总分至少降低50％)，研究了德伦环烷对治疗焦虑症的功效。
德伦环烷对治疗抑郁症的功效也利用Montgomery和sberg抑郁分级量表(MADRS)进行了研究。结果焦虑症接受15mg b.i.d或者30mg b.i.d的剂量组的HAM-A分值从基线降低了14.5点。然而，仅15mg b.i.d的剂量组与安慰剂组相比有统计学上显著性的差异(p＝0.006)。在5mg b.i.d剂量组和安慰剂组之间没有发现差异。因此，增加剂量超过15mg b.i.d没有再增加功效。
图1显示了对治疗有反应者的数量(HAM-A分级至少降低50％)。在安慰剂、5mg、15mg和30mg b.i.d剂量下，治疗有反应者标准分别达到患者的54％(n＝27)、57％(n＝31)、76％(n＝39)、70％(n＝37)。将德伦环烷的剂量水平和安慰剂之间相比较，仅15mg b.i.d德伦环烷在统计学上较安慰剂更好(p＝0.020)。
没有停药症状在上述的8周治疗阶段终止后没有观察到中止用药效应(利用医师停止用药校验表(Physician’s Withdrawal Checklist，PWC)评估。这是与来自用于治疗焦虑症的大部分其它有效药物的体验不同的和令人惊讶的体验。
表1.第8周(治疗停止时)和10周(为期2周的洗脱期后)的PWC值
平均值(标准差)总之，德伦环烷在突然中止治疗后没有导致任何停止用药症状。因此，德伦环烷可用于5-羟色胺激活疾病的治疗而没有任何停药反应。
抑郁症15mg b.i.d和30mg b.i.d剂量组两者的MADRS分值降低相似，并且分值的降低在统计学上有显著性差异(分别为7.7和8.0点，p＝0.028和0.016)。5mg b.i.d剂量组无效。因此，德伦环烷的每日口服剂量30mg和60mg两者都对抑郁症有效。
尽管前述的实施例举例说明了本发明，但是并不能认为本发明受此处所使用的材料的限制；相反地，本发明涉及此处公开的通用领域。可在不偏离其精髓和范围的情况下对本发明进行多种改进和具体化。
权利要求
1.德伦环烷的用途，其用于生产治疗人5-羟色胺能系统相关疾病的药物，其口服日剂量约20mg至30mg。
2.根据权利要求1的用途，其中疾病为焦虑症。
3.根据权利要求2的用途，其中焦虑症为慢性的。
4.根据权利要求3的用途，其中患者不经历疾病的复发。
5.根据权利要求4的用途，其中疾病是广泛性焦虑症。
6.根据权利要求5的用途，其中每日剂量为约30mg。
7.德伦环烷的用途，其用于生产治疗人抑郁症相关疾病的药物。
8.根据权利要求7的用途，其中德伦环烷为经口施用。
9.根据权利要求8的用途，其中使用的每日口服剂量为约30mg。
10.根据权利要求1至9中任意一项的用途，其中使用每日一次的制剂。
11.德伦环烷的产品，用以治疗涉及5-羟色胺能系统的疾病，所述产品以标准每日剂量在足够长的一段时期施与人，以引起症状的减轻，然后突然停止施用。
12.根据权利要求11的产品，其中给患者施用至少为期3周的标准每日剂量。
13.根据权利要求11或12的产品，其中标准每日剂量为约20至30mg。
全文摘要
本发明涉及德伦环烷，(1R，2S，4R)－(－)－2－[N，N－(二甲基氨基乙氧基)]－2－苯基－1，7，7－三甲基－二环[2.2.1]庚烷，及其在人5－羟色胺能系统相关疾病治疗中的用途，特别是在抑郁症和焦虑症治疗中的用途。
文档编号A61K31/138GK1418094SQ01806697
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年3月17日
发明者H·卡内尔瓦, O·梅基－伊科拉 申请人:奥赖恩公司