酰胺化合物及其用途的制作方法

专利名称：酰胺化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有Rho激酶阻碍作用的新型酰胺化合物，还涉及该化合物作为医药、试剂及诊断用药的用途。
背景技术：
自从1981年Ras被发现以来，已找出了很多类似于Ras的低分子量GTP结合蛋白质(低分子量G蛋白)，并对其很多生理功能进行了研究。这些低分子量G蛋白为不具有亚单元结构的分子量为2-3万的蛋白质，而且这些全都具有特殊地结合GDP和GTP且水解已结合的GTP的GTPase活性(HallA.，Science，249，635-640，1990；Bourne，H.R等，Nature，349，117-127，1991)。
目前，编码该低分子量G蛋白的基因从酵母到哺乳动物共发现了50种以上的成员，形成了一个大家族。这些低分子量G蛋白根据其氨基酸排列的相似性大体可以分为Ras、Rho、Rab、Arf及其他5个组别。
其中Rho的基因由于以cDNA的形式由sea hare神经肌离析并编码和Ras有35％左右相同性的多肽，因此被命名为Rho(Rashomologue)(Madaule，p.，Cell，41，31-40，1985)。
Rho受内毒杆菌毒素之一C3酶及葡萄球菌毒素EDIN作用发生特殊的ADP核糖基化后会成为惰性物质(Narumiya，S.及Morii，S.，Cell.Signal.5，9-19，1993；Sekine，A.等，J.Biol.Chem.264，8602-8605)。其中探讨了用该C3酶或EDIN干预Rho细胞功能的问题。
例如，一般认为由肌浆球蛋白轻链(MLC)激酶的磷酸化可以使肌动蛋白·肌浆球蛋白之间相互作用，并使平滑机开始收缩，目前已确定了把MLC脱磷酸化的平滑肌肌浆球蛋白磷酸(酯)酶的结构(Shimizu，H.等，J.Biol.Chem.269，30407-30411)，也进一步明确了肌浆球蛋白磷酸(酯)酶的活性也和MLC激酶相同受细胞内信息传达机构的调节且Rho与此相关。进而，提出平滑肌裸纤维(skinned fiber)样品中与GTP相结合的活性型Rho可以增强Ca依赖性收缩(Hirata，K.，J.Biol.Chem.67，8719-8722，1922)，并提示平滑肌收缩中Ca敏感性的提高源于以Rho为中介的肌浆球蛋白磷酸(酯)酶活性的抑制。
另外，还确认了Swiss 3T3细胞及3Y1细胞中Rho依赖性的酪氨酸磷酸化的亢进(Kumagai，N.等，J.Biol.Chem.270，8466-8473，1993)或多种丝氨酸/苏氨酸激酶的活性化(Kumagai，N.等，FEBS Lett.366，11-16，1995)。由此，提示了以Rho为中介的信息传达途径中，Rho的下游存在多个蛋白质磷化酶，而且作为传达Rho上信号的蛋白质之一，公开有随Rho的活性化而被活性化的丝氨酸/苏氨酸激酶(Rho激酶)，例如，ROCα(Leung，T.等，J.Biol.Chem.270，29051-29054，1995)[别名Rho-kinase，ROCK-II]或p160ROCK(Ishizaki，T.等，EMBOJ.15，1885-1893，1996)[别名ROCβ，ROCK-I]。
另外还提到了该Rho激酶可直接把肌浆球蛋白磷酸(酯)酶磷酸化，并抑制其活性。(Kimura，K.等，Science，273，245-248，1996)。
此外，近年还发现了某一种酰胺化合物为该Rho激酶的选择性阻碍剂(Uehata，M.等，Nature，389，990-994，1996，WO98/06433号)，并找出了作为Rho激酶阻碍剂的某种异喹啉磺胺衍生物(WO98/6433号)及异喹啉衍生物(Naunyn-Schmiedeberg’SArchives of Pharmacology 385(1)Suppl.R219 1998年11)。
另外，最近作为Rho激酶阻碍剂公开有利尿酸、4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙烯酰基]肉桂酸等苯乙烯衍生物或肉桂酸衍生物(WO00/57914号，特开2000-44513号)。
特别是，清楚地解释了使用所述的Rho激酶选择性阻碍剂之一(+)-反-4-(1-氨乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰)环己烷并以Rho-Rho激酶为中介的信号传达的种种生理功能。
如，明确了Rho激酶的选择性阻碍剂可以阻碍由Rho或LPA(lysophoshatidic acid)刺激引起的应力纤维(stress fiber)和细胞粘接组的形成，并具有对平滑肌中基于钙过敏性亢进的收缩的抑制活性(Uehata，M.等，Nature，389，990-994，1996)。
除此之外，还公开有该阻碍剂与对神经细胞源培养细胞、NIE-115细胞中由LPA引起的神经突起萎缩的抑制作用(Hirose，M.等，J.CellBoil.141，1625-1636，1998)、1型Na+-H+交换体活性化的抑制作用(Tominaga，T.等，EMBO J.17，4712-4722，1998)等各种细胞功能有关。
另外，还公开有在大白鼠肝癌腹水(AH细胞)的同种大白鼠单层间皮细胞层的浸润模型中，ROCK/Rho激酶的特殊阻碍剂可以根据浓度抑制AH细胞的浸润(Itoh，K.等，Nature Med.5，221-225，1999)，并明确了以Rho-Rho激酶为中介的细胞运动能力的亢进对癌细胞的浸润、转移很重要。此外，以Rho-Rho激酶为中介的遗传特征转换对癌细胞的恶性化有很大影响(Sahai，E.等，Curr.Biol.9，136-145，1999)。
因此，认为以Rho-Rho激酶为中介的信号传达干预平滑肌收缩、细胞运动、细胞粘接、细胞的形态变化、细胞增殖等多种细胞现象，而可以遮断Rho-Rho激酶功能的药物可以成为平滑肌收缩所干预的高血压病、肺高血压病、心肌梗塞、脑血管痉挛、气喘、末梢循环障碍、青光眼、勃起不全等；细胞运动所干预的癌的浸润转移、血管狭窄、动脉硬化、视网膜病、免疫响应、纤维化、缺血性再灌流障碍(ischemia-reperfusioninjury)等；细胞粘接所干预的癌的转移、炎症、自我免疫疾患、AIDS、缺血性再灌流障碍等；细胞的形态变化所干预的脑功能障碍、骨质疏松症(骨形成、吸收)等；细胞增殖所干预的癌、动脉硬化、缺血性再灌流障碍等疾病的治疗药物。
由此可见，Rho激酶的特殊阻碍剂可以成为各种疾病的治疗药物，进而可望能制造出优异的新型化合物。

发明内容
本发明的目的在于提供一种可以成为针对Rho-Rho激酶所干预的这些疾病的治疗药物并具有Rho激酶阻碍活性的新型化合物。
本发明人经过对上述情况的深刻分析，发现用下述通式(I)表示的新型酰胺化合物及其异构体或其医药上允许的盐类具有很强的Rho激酶阻碍作用，最后完成了本发明。另外，还发现本发明化合物可用作针对Rho-Rho激酶所干预的各种疾病的治疗药物、具有Rho激酶阻碍活性的试剂及由Rho激酶引发的疾病的诊断用药，并完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)由通式 [式中，R1表示氢、烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰、烷基砜、硝基、可带取代基的氨基、氰基或苯基。
R2表示氢、烷基、环烷基、苯基或芳烷基，或者也可以是式(II)表示的基团。 (式(II)中R3表示氢、烷基或可带取代基的氨基，R4是氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。
或者，R3和R4表示经结合形成环内可含氧原子、硫原子或可带取代基的氮原子的杂环的基团。
a表示1至4的整数。
X表示CH2、O、S、SO2或NR7(式中R7表示氢、烷基、芳烷基、卤代烷基、酰基)。
Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)表示的基团。 (式(III)、(IV)、(V)、(VI)中R5、R6是相同或不相同，表示氢、烷基、环烷基、苯基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、可带取代基的氨基或氰基。)]表示的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐。
(2)通式(I)中，R1表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、可带取代基的氨基或氰基；R2表示氢；a表示1至3的整数；X表示CH2、S、O或SO2；Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)表示的基团，式(III)、(IV)、(V)中R5、R6是相同或不相同，表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、可带取代基的氨基或氰基的所述(1)中的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐。
(3)自(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物中选择的所述(2)中的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐。
(4)自(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物中选择的所述(2)中的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐。
(5)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的药物。
(6)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐和医药上允许的载体组成的药物组合物。
(7)药物为由抗癌药、抑制癌转移药、抑制血管增生药、抗高血压药、抗肺高血压药、抗心肌梗塞药、抑制脑血管痉挛药、抗气喘药、改善末梢循环药、预防早产药、抗动脉硬化药、抑制血管狭窄药、抗炎症药、镇痛药、免疫抑制药、自我免疫异常抑制药、抗AIDS药、防止受精及受精卵的着床药、促进骨格形成药、骨吸收阻碍药、视网膜病治疗药、青光眼治疗药、神经轴索再生药、脑功能改善药、细胞的消化管道感染防止药、各种内脏的纤维化抑制药、勃起不全治疗药及缺血再灌流障碍预防治疗药中选择至少一种的所述(5)中的药物。
(8)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的Rho激酶阻碍剂。
(9)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的Rho激酶所干预的疾病的治疗药。
(10)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的试剂。
(11)由所述(1)至(4)中任一种酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的诊断用药。


图1表示在C末端引入有His-Tag排列的人类ROCK-1激酶结构域部分(1-477氨基酸)表达载体的部分DNA排列及该人类ROCK-1激酶结构域部分C末端的氨基酸排列。
具体实施例方式
本发明的所述通式(I)中对各取代基的定义如下R1、R2、R3、R4、R5、R6中的烷基为碳原子数1-10的直链或支链烷基，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选碳原子数为1-4的烷基。
R1、R2、R5、R6中的环烷基为碳原子数3-6的环烷基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
R1、R5、R6中的卤素表示氟、氯、溴、碘。
R1、R5、R6中的烷氧基为碳原子数1-4的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
R1、R3、R5、R6中的可带取代基的氨基为，可被从以碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的酰基及苯甲酰基中选择的取代基取代的氨基，具体可列举氨基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲酰基氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、苯酰胺基等。
R1、R2、R4中的芳烷基为其烷基部含碳原子数1-4的烷基的基团，如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基等。
R1中的羟烷基为碳原子数1-6的直链或支链烷基上取代有1-3个羟基的基团，可列举如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。
R1中的卤代烷基为在R1中表示的烷基上取代有1-5个卤素的基团，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等。
R1中的酰基表示碳原子数2-6的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰等)、苯酰基、或烷酰基部碳原子数2-4的苯烷酰基(苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基等)。
R1中的烷氧羰基为烷氧基部含碳原子数1-6的直链或支链烷氧基的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
R1中的烷基氨基甲酰为由碳原子数1-4的烷基被取代一个或两个的氨基甲酰，如甲基氨基甲酰、二甲胺基甲酰、乙胺基甲酰、二乙胺基甲酰、丙胺基甲酰、二丙胺基甲酰、丁胺基甲酰、二丁胺基甲酰等。
R1中的烷基砜为烷基部有碳原子数1-6的直链或支链烷基的烷基砜，如二甲砜、二乙砜、二丙砜、二异丙砜、二丁砜、二异丁砜、二仲丁砜、二叔丁砜、二戊砜、二己砜等。
R5、R6中的烷氧基烷基，其烷氧基部有如R1所示的碳原子数1-4的直链或支链烷氧基，而烷基部有碳原子数1-4的直链或支链烷基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基等。
R3和R4经结合形成环内可含氧原子、硫原子或可带取代基的氮原子的杂环的基团，可以列举咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可含卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基或苯并噁唑-2-基等。这里，卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R1中所示相同。另外，作为上述可带取代基的氮原子中的取代基，可列举烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R1中所示相同。
X为NR7时，R7中的烷基、芳烷基、卤代烷基、酰基与R1中所示相同。
适于本发明中通式(I)的化合物具体可举出以下的化合物。
(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(carboxamide)1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(RS)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚满-5-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、
(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(RS)-1-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑并(pyrazolo)[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、
(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(RS)-1-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(RS)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、
(R)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(R)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚满-5-酰胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(R)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(R)-1-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(R)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(R)-1-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(R)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、
(S)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(S)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚满-5-酰胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(S)-1-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)色满-7-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺 1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-酰胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-6-酰胺、(S)-1-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)茚满-5-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂七环-8-酰胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-2-酰胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、
(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物。
优选(S)-排列的化合物，更优选的化合物具体列举如下(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、
(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物。
作为本发明化合物的医药上允许的盐，可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐或乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸的盐。另外，本发明化合物也包括水合物(1水合物、2水合物、3水合物、1/2水合物、3/2水合物、1/4水合物、4/5水合物、1/5水合物、3/4水合物、1/3水合物、5/3水合物、5/4水合物等)、溶剂化合物等。本发明化合物还包括N-氧化物化合物。
本发明的化合物存在几何异构体时，本发明包括其顺式结构、反式结构及其混合物。另外，本发明化合物分子内部有1个或1个以上不对称中心时，存在各种光学异构体，而本发明包括光学异构体、外消旋体、非对映异构体及其混合物。
本发明的通式(I)的化合物可以通过下述的方法1-4合成。
方法1
(式中，Z表示苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基等在有机合成化学上经常被使用的胺的保护基，其它符号同前。)通式(VII)的化合物和通式(VIII)的化合物的缩合反应可通过以下3种方法进行。
(1)以亚硫酰二氯等卤化剂用常用方法将化合物(VII)转化为酰基卤后，在适当的溶剂(乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)中，并在碱(三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠等)的存在下，由-20℃至溶剂的回流温度下与化合物(VIII)缩合30分至12小时，即可得到通式(IX)的化合物。另外，也可以把本反应中的碱作为溶剂使用。接着，在有机合成化学上常用的条件(氢-钯催化剂、4mol/L的盐酸-二氧杂环己烷、三氟乙酸、氢溴酸-乙酸等)下对化合物(IX)的胺基进行脱保护化，就可得到通式(I)的化合物。这些反应通常可在24小时内结束。
(2)根据需要也使化合物(VII)在适当溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)中，在缩合剂(1，3-双环己基(替)碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑、氰基磷酸二乙酯、2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐等)的存在下与化合物(VIII)缩合、或者是在适当的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中，在氰基磷酸二乙酯等磷酸酯及碱(三乙胺、吡啶等)的存在下与化合物(VIII)缩合，制备化合物(IX)。反应温度通常为0-100℃，反应时间通常为30分钟至24小时。另外，在使用缩合剂的反应中，根据需要也可在1-羟基苯并三唑等的存在下进行。接着，在有机合成化学上常用的条件(氢-钯催化剂、4mol/L的盐酸-二氧杂环己烷、三氟乙酸、氢溴酸-乙酸等)下对化合物(IX)的胺基进行脱保护化，就可得到通式(I)的化合物。这些反应通常可在24小时内结束。
(3)将化合物(VII)转化为与碳酸酯(氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯)等的混合酸酐之后，在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲苯、硝基苯或其混合溶剂)中或无溶剂的状态下，且在碱(三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)的存在下，于-50℃至溶剂的回流温度与化合物(XIII)缩合1-24小时，即可合成出化合物(IX)。接着，在有机合成化学上常用的条件(氢-钯催化剂、4mol/L的盐酸-二氧杂环己烷、三氟乙酸、氢溴酸-乙酸等)下对化合物(IX)的胺基进行脱保护化，就可得到通式(I)的化合物。这些反应通常可在24小时内结束。
另外，当通式(VIII)中的Y为(IV)、(V)或者是(VI)时， 也可以先用有机合成化学上常用的胺基保护基(乙酰基、三甲基硅烷基乙氧基甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三苯甲基)保护吡咯并吡啶(IV)、吡唑并吡啶(V)、二氢吡咯并吡啶(VI)环中的二级胺后，再进行所述反应。反应结束后，用所述的常用方法进行脱保护，即可合成目标产物通式(I)的化合物。
另外，通式(VII)的化合物可根据以下方法6-8合成，还有如果通式(IX)中的Y为式(IV)或式(V)的化合物时，用下述方法5所述的方法合成，通式(VIII)的胺化合物可根据WO93/0521号上记载的方法合成。方法2 (式中符号同前。)可以根据方法1中所述的酰胺合成法使通式(X)的化合物和化合物(VIII)发生反应，合成出通式(XI)的化合物。接着可以通过还原胺化反应将化合物(XI)和通式(XII)化合物引向通式(I)的化合物。例如在不阻碍化合物(XI)和化合物(XII)反应的溶剂(甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或其任意混合溶剂等)中，从冷却下直接到溶剂的回流温度(以0℃至室温为宜)，反应10分钟至24小时。从冷却下直接到溶剂的回流温度(以0℃至室温为宜)于反应溶液里添加有机合成中常用的还原剂(硼氢化钠、氰硼氢化钠等)，在相同温度下反应10分钟至3天，可得通式(I)的化合物。另外，用催化加氢反应(氢-钯催化剂、氢-阮来镍等)代替还原剂的加入，也可以合成出通式(I)的化合物。方法3通式(I)中，R2为式(II)的化合物时，可用下面的方法合成。 (式中，R2表示式(II)，R3为氨基时，也可以用叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯酰基等保护起来，W表示O、S或吡唑等杂环，V表示氢、低级烷基(如甲基、丙基)、苄基、对-硝基苄基等，其它符号同前。)通过缩合通式(XIII)的化合物[通式(I)中的R2为氢的化合物]和通式(XIV)的化合物或其酸加成盐，可合成通式(I)的目的化合物。例如，在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、四氢呋喃或其任意混合溶剂等)中，在任意温度(以0-100℃为宜)下，反应30分钟至48小时即可。另外根据需要，可以使用作为脱酸剂的碱(氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙乙胺、4-二甲胺吡啶等)。方法4通式(I)中的Y为式(VI)的化合物，可用下述方法合成。
(式中，Y表示式(VI)，其它符号同前。)在适当溶剂(三氟乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇等)中，将通式(XV)的化合物[通式(I)中的Y为式(V)的化合物]在催化剂(钯-碳、氧化铂、阮来镍等)存在下，在室温至100℃进行加氢(1-50大气压)反应，即可合成出目标产物通式(I)的化合物。反应通常可在24小时内结束。另外，在该反应中可以根据需要添加酸(盐酸、乙酸等)。方法5通式(IX)中的Y为式(IV)或式(V)的化合物，可用下述方法合成。
(式中，Y表示(IV)或(V)，U表示-CH＝或-N＝，其它符号同前。)可根据方法1中所述的酰胺合成法使化合物(VII)和二当量的化合物(VIII)发生反应，合成出通式(XVI)的化合物。接着，将化合物(XVI)在溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、水或其任意混合溶剂等)中，在0℃至溶剂沸点温度下进行30分钟至24小时的加水分解或加醇分解，即可合成出目标产物通式(IX)的化合物。另外，该反应中可以根据需要添加碱(氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)。方法6通式(VII)的化合物可通过下述方法合成。 (式中，B表示在有机化学中常用的羧酸保护基[如甲基、乙基、叔丁基等]，其它符号同前。)在适当的溶剂(乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、水或者是这些溶剂的任意混合溶剂等)中，在碱(氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙乙胺等)的存在下于通式(XVII)的化合物中添加常用于保护其胺基的试剂(苄氧羰基氯化物、叔丁氧基羧酸酐等)，于-20℃至溶剂沸点温度(0℃至室温为宜)下反应1分钟至24小时，即可合成出通式(XVIII)的化合物。再将化合物(XVIII)在适当的溶剂(四氢呋喃、二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水或者是这些溶剂的任意混合溶剂等)中，于常用的脱保护羧酸的保护基的条件(氢化钠-水、碳酸钾-水、三氟乙酸等)下，在0℃至溶剂沸点的温度反应1分钟至24小时，即可合成化合物(VII)。
还有，通式(XVII)的化合物可用方法9-11中所述的方法合成。方法7通式(VII)中的X为SO2的化合物，可用下述方法合成。 (式中X表示SO2，其它符号同前。)将通式(XIX)的化合物[通式(XVIII)中的X为S的化合物]在适当溶剂(乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、丙酮、水或者是这些溶剂的任意混合溶剂等)中，用常用的氧化剂(间氯过苯甲酸、氧化铬、吡啶氯鎓铬酸盐[PCC]、2KHSO5KHSO4K2SO4等)在0℃至溶剂沸点的温度反应1分钟至24小时，即可合成通式(XX)化合物。
还有，可以根据方法6所述的羧基保护基的脱保护方法，将化合物(XX)引向目标产物化合物(VII)。
另外，也可以直接选择适当的上述的硫原子氧化方法的反应条件，使通式(VII)中的X为S的化合物发生反应，得到目标产物化合物(VII)(X为SO2的化合物)。方法8通式(VII)的化合物，可用下述方法合成。 (式中各符号同前。)通式(XXI)的化合物可用弗里德尔-克拉夫茨反应引向通式(XXII)的化合物。例如将化合物(XXI)在适当的溶剂(二氯甲烷、氯仿、硝基苯等)中，用乙酸酐或乙酰氯和Lewis酸(氯化铝、四氯化锡、四氯化钛等)，在-20℃至溶剂沸点的温度反应1分钟至24小时即可合成化合物(XXII)。
接着可通过卤仿反应将化合物(XXII)转化为化合物(VII)。例如，将化合物(XXII)溶解于适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、水或者是这些溶剂的任意混合溶剂等)中，在碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)的存在下，与卤素或其等价体(氯、溴、碘、次氯酸钠等)在0-150℃温度下处理30分钟至24小时之后，再用酸(盐酸、硫酸、乙酸等)中和，即可合成化合物(VII)。方法9通式(XVII)中的R2为氢的化合物，可用以下方法合成。 (式中，R2表示氢，其它符号同前。)将通式(XXIII)的化合物溶解于适当溶剂(四氢呋喃、二乙醚、烯醇、甲醇或其任意混合溶剂等)中，并添加常用的还原剂(硼氢化钠、氢化铝锂等)从冷却下直接到溶剂的回流温度反应1分钟至24小时，即可合成通式(XXIV)的化合物。此时，如果使用常用的羰基不对称还原法[采用甲硼烷-(R)或(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基(propano)-1，3，2-oxazaborolidine、氢-(R)或(S)-双(二苯基膦(phosphino))-1，1-联二萘等的方法]，则可以得到光学活性化合物(XXIV)。
之后，将化合物(XXIV)溶解于适当的溶剂(四氢呋喃、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等)中，采用常用的迭氮反应(二苯基磷酰基迭氮基-1，8-二氮二环[5，4，0]-7-十一碳烯、二苯基磷酰基迭氮基-三苯基磷化氢-二乙基迭氮羧酸盐、甲磺酸酐-迭氮化铝等)，在-78℃至溶剂沸点温度下反应1分钟至72小时，即可得到通式(XXV)的化合物。
将所得化合物(XXV)溶解于适当的溶剂(四氢呋喃、二乙醚、甲苯、苯、乙醇、甲醇、水或其任意混合溶剂等)中，并用还原剂(三苯基膦、四氯化锡、氢-钯催化剂等)从冰冷却下直接到溶剂的回流温度反应1分钟至24小时即可合成出目标产物化合物(XVII)(R2为氢的化合物)。
另外，化合物(XXIII)可以根据Tetrahedron Lett.5499-5502页(1992年)，Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1及J.Org.Chem.1216-1218页(1994年)所记载的方法得到。方法10通式(XVII)中的R2为烷基、芳烷基的化合物可用以下方法合成。 (式中R2a表示氢、烷基、苯基、芳烷基，R2表示烷基、芳烷基，其它符号同前。)采用方法2中所述的还原胺化反应，可由通式(XXVI)的化合物[通式(XVII)的R2为氢的化合物]和通式(XXVII)的化合物合成出目标产物化合物(XVII)。方法11通式(XVII)的化合物可用以下方法合成。 (式中，各符号同前。)根据方法2中所述的还原胺化反应，由通式(XXIII)的化合物和化合物(XII)合成化合物(XVII)。另外，若用羟基胺代替化合物(XII)，则可以合成通式(XVII)中的R2为氢的化合物。
通过以上方法得到的本发明的化合物，可通过再结晶法、柱色层分离法等在有机合成化学领域里公知的方法进行分离精制。所得产物为外消旋体时，例如可通过采用与光学活性酸或碱生成盐的分别结晶法、或者使之经过填充有光学活性载体的色柱来分离所需要的光学活性体。另外，这些光学活性体也可由具有所需要的光学活性的原料化合物制备。
还有，通式(I)的化合物可根据常用方法形成医药上允许的盐。用于形成盐的酸可从盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸；甲磺酸、富马酸、马来酸、苦杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸等有机酸；赖氨酸等氨基酸；钠、钾、钙、镁、铝等金属中适当选择。另外，这些酸加成盐通过常用方法，例如与氢氧化钠、氢氧化钾等碱的反应转变为对应的游离碱。还可以生成4级铵盐。
由以上方法合成的本发明通式(I)的化合物，表现出显著的选择性Rho激酶阻碍作用，也没有造成不良影响的毒性，口服吸收及药物动态(药剂的吸收、分布、代谢、排泄等)也良好，而作为化合物的物性(稳定性等)也较好。因此可以用作针对Rho激酶干预的各种疾病的治疗药物使用。
另外，本发明化合物具有抗癌作用、抑制癌转移作用、抑制血管增生作用、抗高血压作用、抗肺高血压作用、抗心肌梗塞作用、抑制脑血管痉挛作用、抗气喘作用、改善末梢循环作用、预防早产作用、抗动脉硬化作用、抑制血管狭窄作用、抗炎症作用、镇痛作用、免疫抑制作用、自我免疫异常抑制作用、抗AIDS作用、防止受精或受精卵的着床作用、促进骨格形成作用、骨吸收阻碍作用、视网膜病治疗作用、青光眼治疗作用、神经轴索再生作用、改善脑功能作用、防止细胞的消化管道感染作用、抑制各种内脏的纤维化作用、勃起不全治疗作用及预防治疗缺血性再灌流障碍作用，因此可作为抗癌药、抑制癌转移药、抑制血管增生药、抗高血压药、抗肺高血压药、抗心肌梗塞药、抑制脑血管痉挛药、抗气喘药、改善末梢循环药、预防早产药、抗动脉硬化药、抑制血管狭窄药、抗炎症药、镇痛药、免疫抑制药、自我免疫异常抑制药、抗AIDS药、防止受精或受精卵的着床药、促进骨格形成药、骨吸收阻碍药、视网膜病治疗药、青光眼治疗药、神经轴索再生药、脑功能改善药、细胞的消化管道感染防止药、各种内脏的纤维化抑制药、勃起不全治疗药及缺血性再灌流障碍预防治疗药使用。
另外，本发明的化合物对Rho激酶具有很高的亲和性，例如这些化合物的标记化合物在产业上用作Rho激酶的选择性配位基。因此，本发明的化合物及其标记化合物(例如，该化合物的放射性配位基)，也可以用作Rho及Rho激酶相关研究用试剂或它们所干预的疾病的诊断用药。
本发明的化合物用作所述药物时，调制成-般的医药制剂。例如，将本发明Rho激酶阻碍剂制成与制剂上允许的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、除味剂、除臭剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)相混合制得的药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖剂(troche)、糖衣药片、水剂、乳剂、悬浮剂、注射剂(水剂、悬浮剂)、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴眼软膏等制剂以适于口服或非口服的形式用于处方上。
作为固体制剂时，可以采用添加剂，如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露糖醇、maltitol、葡聚糖、淀粉类、琼脂、精氨酸酯(alginate)、壳质类、壳聚糖、果胶类、二苯乙炔树胶类、阿拉伯树胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油、聚乙烯醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。另外，片剂可以根据需要制成具有通常涂层的片剂，如糖衣片、肠溶性糖衣片、薄膜糖衣片或双层片、多层片。
作为半固体制剂时，可使用动植物性油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白色凡士林、固体石蜡等)、蜡类(jojoba油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全部合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、十四(烷)酸、十六(烷)酸等)。这些制品市售的有Witepsol(Dynamitnovel Ltd.制)、Farmazol(日本油脂社制)等。
作为液体制剂时，添加剂可列举如氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。特别是作为注射剂时，可用无菌的水溶液，如生理食盐水、等渗溶液；油性液，如芝麻油、大豆油等。另外，根据需要也可以并用适当的悬浮化剂，如羧甲基纤维素钠、非离子性表面活性剂；助溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苄醇等。此外，作为滴眼剂时使用水性液体药或水溶液，特别是使用无菌的注射用水溶液。该滴眼剂里可以适当添加缓冲剂(优选刺激较少的硼酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等渗化剂、助溶剂、保存剂、增稠剂、螯合剂、pH调节剂(pH通常调节为6-8.5为宜)、芳香剂等各种添加剂。
这些制剂的有效成分量为制剂的0.1-100wt％，1-50％时比较合适。给药量可以根据患者的症状、体重及年龄等因素而改变，通常口服给药量是成人每天1-500mg左右，并以-次或分几次给药为宜。
下面，根据原料合成例、实施例、制剂处方例及实验例详细说明本发明，但是本发明并不限于此。
另外，实施例中Me代表甲基，Za代表苄氧羰基，Tr代表三苯甲基，SEM代表2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基。原料合成例14-羟基硫色满-7-羧酸甲酯 于乙醇(400m1)和四氢呋喃(THF)(100ml)的混合溶剂中，溶解由已知方法(Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)合成的4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(20.0g)之后，在0℃加入硼氢化钠(3.41g)并在室温搅拌1小时。于反应溶液中添加水(500ml)，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净有机层之后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶19.6g。熔点79-81℃1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例24-迭氮基硫色满-7-羧酸甲酯 在0℃于4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯(19.0g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(28.0g)的THF(500ml)溶液里添加1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(15.5g)，在室温搅拌3天。反应溶液里添加水(500ml)，并用乙酸萃取，用1N盐酸、水、饱和食盐水洗净有机层之后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，并用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物无色油状的4-迭氮基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品17.0g。1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例34-氨基硫色满-7-羧酸甲酯 4-迭氮基硫色满-7-羧酸甲酯(17.0g)的甲醇(200ml)溶液里添加氯化亚锡二水合物(46.3g)并在回流状态下搅拌5小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)里，用硅藻土制品过滤。用氯仿萃取滤液后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。之后用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物无色油状的4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯8.04g。1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例44-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯 于4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯(8.00g)的乙酸乙酯(200ml)溶液里添加饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)之后，在室温加入苄氧碳酰氯(6.75g)，在同温搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净之后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶12.8g。熔点128-130℃原料合成例54-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯 在室温于4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(8.50g)的二氯甲烷(200ml)溶液里添加70％间氯过苯甲酸(12.9g)，并在室温搅拌1小时。反应溶液里加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液(100ml)，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗净所得有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶7.23g。熔点139-140℃原料合成例64-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯(4.00g)的甲醇(200ml)和水(50ml)的混合溶液里添加碳酸钾(10.0)，并在回流状态下搅拌2小时。之后滴入稀盐酸直至反应液的pH达到1，并过滤析出的结晶。将该结晶溶解于二氯甲烷(200ml)和二氧杂环己烷(50ml)的混合溶液之后用无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色无定形固体3.73g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，5.12(br.s，3H)，7.30-7.40(m，6H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.24(s，1H)，13.55(br.s，1H)原料合成例74-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 将4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(4.00g)悬浮于氯仿(150ml)里，再添加氯化亚硫酰(3.43g)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)。在加热回流条件下将该混合物搅拌1小时之后，将反应系统冷却至室温，在减压下分馏出溶剂。将所得结晶溶解于乙腈(25ml)，在0℃滴入于4-氨基吡啶(903mg)和三乙胺(1.94g)的乙腈(50ml)溶液里。使混合物返回室温，持续搅拌2小时之后，反应溶液里添加水(500ml)，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净所得有机层，并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱精制所得滤渣即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶2.02g。熔点217-220℃(分解)原料合成例84-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸 4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(3.20g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(100ml)及水(50ml)的混合溶液里添加1N氢氧化钠水溶液(20ml)，在室温搅拌5小时。滴入稀盐酸直至反应溶液的pH达到1，并滤取析出的结晶。用丙酮-己烷使该结晶进行再结晶，即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸的无色结晶2.74g。熔点202-205℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.15(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.79(q，J＝4Hz，1H)，5.08(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，13.00(br.s，1H)原料合成例94-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 将4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(2.80g)悬浮于二氯甲烷(120ml)，并添加乙二酰氯(2.07g)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)。把该混合物在室温搅拌1小时之后，在减压下分馏出溶剂。将所得酸氯化物溶解于乙腈(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在0℃滴入于4-氨基吡啶(768mg)和三乙胺(1.55g)的乙腈(50ml)溶液里。使混合物返回室温，持续搅拌30分钟之后，再于反应溶液里加入4-氨基吡啶(768mg)和三乙胺(1.55g)。在室温再把该悬浮液搅拌3小时，经抽滤去除析出的结晶。将所得滤液在0℃放置-晚上，在减压下干燥析出的结晶即可得到目标产物4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶1.57g。熔点223-225℃(分解)原料合成例105-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法制得的5-氧代(oxo)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(3.50g)及硼氢化钠(650mg)，制备出淡黄色油状的目标产物5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯3.54g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.69(s，1H)，1.70-2.25(m，4H)，2.70-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，4.81(t，J＝5Hz，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝7Hz，1H)原料合成例115-迭氮-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(3.50g)、二苯基磷酰基迭氮化合物(5.61g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(3.10g)，制备出淡黄色油状的目标产物5-迭氮-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯的粗品3.50g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.75-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，2.70-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，4.59(t，J＝5Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)原料合成例125-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯 于5-迭氮-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯的粗品(3.50g)的THF(100ml)和水(10ml)的混合溶液里添加三苯基膦(5.34g)，在回流状态下反应一晚上。在减压下浓缩反应溶液，加入1N盐酸(200ml)之后，用乙酸乙酯洗净水层。于所得水层里添加碳酸钾，呈碱性之后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净萃取出的有机层，之后用无水硫酸镁干燥。将该溶液在减压下浓缩即可得到黄色油状的目标产物5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯2.56g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-2.40(m，6H)，2.70-3.00(m，2H)，3.90(s，3H)，4.02(br.s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)原料合成例135-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(2.50g)和苄氧碳酰氯(3.13g)，制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯的无色结晶3.53g。熔点83-84℃原料合成例145-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸 通过采用与原料合成例8相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯(3.50g)和1N氢氧化钠水溶液(20ml)，制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸的无色结晶2.79g。熔点203-205℃1H-NMR(400MHz，CDCl3-D2O取代)δ＝1.75-1.95(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.70-2.95(m，2H)，4.90-5.05(m，2H)，5.24(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)原料合成例155-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺 通过采用与原料合成例7相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸(2.50g)、氯化亚硫酰(2.75g)、4-氨基吡啶(724mg)及三乙胺(1.55g)制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺的无色结晶1.03g。熔点157-159℃原料合成例165-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-腈 用已知方法合成的8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，添加氰化锌(2.28g)和四(三苯基膦)合钯盐(0)(1.13g)，在80-90℃搅拌1小时。反应溶液回到室温之后，加入水(500ml)和乙酸乙酯(100ml)，并用硅藻土制品过滤。用乙酸乙酯萃取滤液之后，用水洗净有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，再用乙酸乙酯和己烷使所得滤渣进行再结晶，即可得到目标产物5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-腈的淡黄色结晶3.37g。熔点109-111℃原料合成例175-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 于5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-腈(3.20g)的乙酸(20ml)溶液里，添加浓盐酸(20ml)，在回流状态下反应1晚。反应溶液回到室温之后，加水(350ml)，并滤取析出的结晶。将滤取的结晶溶解于乙酸乙酯(400ml)里，用无水硫酸镁干燥之后，在减压下浓缩溶剂，即可得到5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸的粗品3.42g。
将该5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸(3.42g)溶解于甲醇(100ml)，并添加4N盐酸二氧杂环己烷(15ml)，在回流状态下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净所得有机层，用无水硫酸镁干燥。将经干燥的溶液在减压下浓缩即可得到目标产物5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的无色结晶3.35g。熔点63-64℃原料合成例185-羟基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.30g)及硼氢化钠(529mg)制备出淡黄色油状的目标产物5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯3.26g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.65-1.85(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.91(s，3H)，5.30(d，J＝7Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.97(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)原料合成例195-迭氮-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法(但反应在50-60℃进行)，用5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.30g)、二苯基磷酰基迭氮化合物(15.3g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(8.46g)制备出淡黄色油状的目标产物5-迭氮-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品3.02g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.70(m，1H)，2.00-2.25(m，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.92(s，3H)，5.33(dd，J＝2Hz，J＝10Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.99(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)原料合成例205-氨基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用5-迭氮-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品(3.00g)和三苯基膦(5.97g)制备出黄色油状的目标产物5-氨基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品2.64g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.75(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.91(s，3H)，4.64(dd，J＝1Hz，J＝7Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.95(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)原料合成例215-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用5-氨基-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(2.50g)和苄氧碳酰氯(2.69g)制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的无色结晶3.53g。熔点132-134℃原料合成例225-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代(oxy)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例5相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(2.75g)和70％间氯过苯甲酸(5.49g)制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的无色结晶2.79g。熔点137-139℃原料合成例235-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸 通过采用与原料合成例8相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.00g)和1N氢氧化钠水溶液(15ml)制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸的无色结晶2.58g。熔点213-215℃1H-NMR(400MHz，CDCl3-D2O取代)δ＝1.85(br.t，J＝10Hz，1H)，2.10-2.70(m，3H)，3.23(br.t，J＝14Hz，1H)，3.65-3.75(m，1H)，5.11(dd，J＝12Hz，J＝30Hz，2H)，5.49(br.t，J＝4Hz，1H)，6.65(br.s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.81(s，1H)原料合成例245-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺 通过采用与原料合成例7相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-羧酸(2.35g)、氯化亚硫酰(2.16g)、4-氨基吡啶(568mg)及三乙胺(1.22g)制备出目标产物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzothiepine-8-酰胺的无色结晶1.93g。熔点230-231℃原料合成例254-羟基色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的4-氧代色满-7-羧酸甲酯(1.4g)及硼氢化钠(0.26g)制备出无色油状的目标产物4-羟基色满-7-羧酸甲酯1.5g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.89(br.s，1H)，2.0-2.2(m，2H)，3.90(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.51(s，1H)，7.5-7.6(m，1H)原料合成例264-迭氮色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用4-羟基色满-7-羧酸甲酯(1.4g)、二苯基磷酰基迭氮化合物(3.7g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(2.0g)制备出淡黄色油状的目标产物4-迭氮色满-7-羧酸甲酯和二苯基磷酰基迭氮化合物的混合物(2∶1)2.6g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.0-2.3(m，2H)，3.91(s，3H)，4.2-4.4(m，2H)，4.6-4.65(m，1H)，7.2-7.4(m，1H)，7.55(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)原料合成例274-氨基色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮色满-7-羧酸甲酯和二苯基磷酰基迭氮化合物的混合物(2.6g)及三苯基膦(3.9g)，制备出淡黄色油状的目标产物4-氨基色满-7-羧酸甲酯1.4g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.57(br.s，2H)，1.8-1.9(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，3.89(s，3H)，4.07(t，J＝5Hz，1H)，4.2-4.4(m，2H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.56(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)原料合成例284-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用4-氨基色满-7-羧酸甲酯(1.4g)及苄氧碳酰氯(2.0ml)，制备出目标产物4-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸甲酯的无色结晶1.9g。熔点140-142℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，3.89(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.9-5.1(m，2H)，5.16(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)原料合成例294-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例8相同的操作方法，用4-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸甲酯(1.9g)及1N氢氧化钠(14ml)，制备出目标产物4-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸的无色结晶1.7g。熔点227-228℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.9-2.0(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，4.2-4.3(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5.10(s，2H)，7.2-7.5(m，8H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，12.93(br.s，1H)原料合成例304-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例7相同的操作方法，用4-(苄氧羰基氨基)色满-7-羧酸(1.6g)、氯化亚硫酰(1.2ml)及4-氨基吡啶(480mg)，制备出目标产物4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺的无色结晶2.34g。熔点226-228℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.9-2.0(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，4.25-4.35(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5.11(s，2H)，7.3-7.4(m，7H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝6Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.51(br.s，1H)原料合成例31(S)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯 在-20℃于(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine的二氯甲烷(160ml)溶液里，添加甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，36.0ml)，在同温搅拌10分钟。之后在-20℃至-10℃将由已知方法合成的4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(8.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液滴入到该溶液中。将反应溶液升至10℃左右，搅拌2小时后，于反应溶液里添加甲醇(15ml)和1N盐酸(300ml)，并在室温搅拌20分钟。用氯仿萃取该混合溶液，并用水、饱和食盐水洗净有机层之后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，并用氯仿-己烷将所得滤渣再结晶即可得到目标产物(S)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶7.29g。熔点118-120℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例32(R)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(S)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯(7.00g)、二苯基磷酰基迭氮化合物(17.2g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(9.52g)，制备出淡黄色油状的目标产物(R)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯的粗品7.93g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例33(R)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(R)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(7.93g)及三苯基膦(12.3g)，制备出淡黄色油状的目标产物(R)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯5.76g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例34(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用(R)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯(5.70g)及苄氧碳酰氯(5.50ml)，制备出目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶7.35g。熔点139-140℃原料合成例35(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例5相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(7.20g)和70％间氯过苯甲酸(15.0g)，制备出目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶7.68g。熔点174-175℃原料合成例36(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯(7.50g)和碳酸钾(5.33g)，制备出目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色无定形固体6.54g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(s，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例37(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(3.35g)和碳酸钾(2.59g)，制备出目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸的无色结晶3.13g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.81(br.q，J＝6Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，13.02(s，1H)原料合成例38(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 于(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(3.10g)的乙酸(100ml)溶液里添加过氧硼酸钠四水合物(4.01g)，并在50-60℃搅拌4小时。于反应溶液中加入水(200ml)，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净所得有机层后，用无水硫酸镁干燥。分馏出溶剂用乙酸乙酯-己烷再结晶即可得到目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶3.56g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(br.s，3H)，7.35-7.50(m，6H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例39(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 (R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(3.00g)和4-氨基吡啶(753mg)的乙腈(200ml)溶液里，加入三乙胺(3.23g)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(6.12g)。把该混合物于加热回流条件下搅拌1小时之后将反应系统冷却至室温。于反应溶液里加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，并用水、饱和食盐水洗净以乙酸乙酯萃取出的有机层。用无水硫酸镁干燥所得有机层之后，在减压下浓缩溶剂，用乙酸乙酯-二异丙醚-己烷再结晶所得滤渣即可得到目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡红色结晶1.48g。熔点211-213℃(分解)原料合成例40(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例9相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(3.25g)和4-氨基吡啶(816mg)，制备出目标产物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡褐色固体2.87g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，5.12(br.s，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，2H)，8.43(s，1H)，8.51(d，J＝7Hz，2H)，10.87(s，1H)原料合成例41(R)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例31相同的操作方法，用(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(997mg)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，36.0ml)及4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(8.00g)，制备出目标产物(R)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶7.01g。熔点119-120℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例42(S)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯(6.80g)、二苯基磷酰基迭氮化合物(16.7g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(9.23g)，制备出淡黄色油状的目标产物(S)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯的粗品9.26g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例43(S)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(9.26g)及三苯基膦(11.9g)，制备出淡黄色油状的目标产物(S)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯3.96g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例44(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯(3.80g)及苄氧碳酰氯(3.65ml)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶5.02g。熔点140-141℃原料合成例45(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例5相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(4.90g)和70％间氯过苯甲酸(10.2g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶5.03g。熔点174-175℃原料合成例46(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例8相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸甲酯(4.80g)和1N氢氧化钠(24.6ml)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色无定形固体4.16g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(s，3H)，7.35-7.50(m，5H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例47(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(3.40g)和碳酸钾(2.63g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸的无色结晶3.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.81(br.q，J＝6Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，13.02(s，1H)原料合成例48(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例38相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(2.20g)和过氧硼酸钠四水合物(2.93g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色无定形固体2.19g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(br.s，3H)，7.35-7.50(m，6H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例49(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例39相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(1.60g)、4-氨基吡啶(402mg)、三乙胺(1.73g)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(3.27g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡红色结晶712mg。熔点211-213℃(分解)原料合成例50(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例9相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(2.10g)和4-氨基吡啶(527mg)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡褐色固体1.05g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，5.10-5.15(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，2H)，8.43(s，1H)，8.51(d，J＝7Hz，1H)，10.87(s，1H)原料合成例51(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯 在0℃于(S)-4-氨基硫色满-7-羧酸甲酯(4.50g)的四氢呋喃(40ml)溶液里加入碳酸钾(3.35g)的水溶液(20ml)。在同温于该混合溶液里再添加二叔丁基二羧酸酯(6.18g)的四氢呋喃溶液(20ml)，并在室温搅拌4小时。反应溶液里添加水(100ml)后，用乙酸乙酯萃取，并用水、饱和食盐水洗净所得有机层后，用无水硫酸镁干燥。分馏出该溶液的溶剂，用乙酸乙酯-己烷再结晶即可得到目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶6.11g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.41(s，9H)，2.00-2.10(m，2H)，3.09(t，J＝6Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，2H)原料合成例52(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸甲酯(5.75g)和碳酸钾(4.91g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸的无色结晶5.29g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.07(br.s，1H)，3.09(t，J＝6Hz，2H)，4.72(br.s，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，2H)，13.00(s，1H)原料合成例53(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 (S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(335mg)的乙腈溶液(75ml)里添加三乙胺(1.35ml)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(991mg)并在室温搅拌-晚上。于反应溶液里加入水后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗净所得有机层之后，用无水硫酸镁干燥。分馏出该溶液的溶剂之后用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制即可得到目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡黄色结晶845mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.08(br.s，2H)，3.11(br.s，2H)，4.72(br.s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.76(d，J＝5Hz，2H)，8.46(d，J＝5Hz，2H)，10.51(s，1H)原料合成例54(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(500mg)和由已知方法合成的4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(670mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(496mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体796mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.06(br.s，2H)，3.10(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.11(d，J＝7Hz，6H)，7.30-7.55(m，13H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.72(s，1H)原料合成例55(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸
在0℃于2KHSO5KHSO4K2SO4(5.98g)的水溶液(25ml)里添加饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之后，在同温滴加(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸(1.00g)的丙酮溶液(50ml)。滴加后在室温搅拌4小时，再加入1N盐酸(100ml)后结束反应。用乙酸乙酯萃取该反应溶液，并用水、饱和食盐水洗净。用硫酸镁干燥所得有机层后，在减压下分馏出溶剂。用乙酸乙酯-己烷再结晶滤渣即可得到目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶1.24g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.44(br.s，2H)，3.50-3.80(m，2H)，5.02(q，J＝6Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.55(br.s，1H)原料合成例56(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(608mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(450mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体633mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.47(br.s，2H)，3.71(br.s，2H)，5.00(br.s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，6H)，7.35-.40(m，9H)，7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝10Hz，1H)，8.11(d，J＝7Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.57(d，J＝5Hz，1H)，8.66(s，1H)，11.01(s，1H)原料合成例574-迭氮-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 由已知方法制得的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液里，添加迭氮化钠(10.2g)和氯化铵(8.40g)，在100℃搅拌8小时。使反应溶液降到室温后加入水(300ml)并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净有机层之后，用无水硫酸镁干燥，分馏出溶剂即可得到目标产物4-迭氮-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的褐色固体11.3g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，8.17(d，J＝5Hz，1H)，11.85(s，1H)原料合成例584-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶 在0℃于4-迭氮-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液里，添加二异丙基乙胺(16.4ml)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(12.6g)，在室温搅拌5小时。之后于反应溶液里添加水(300ml)并用乙酸乙酯萃取，所得有机层用水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥该溶液，并分馏出溶剂即可得到4-迭氮-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的粗品18.2g。
将得到的4-迭氮-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的粗品溶解于异丙醇(150ml)，在室温慢慢添加硼氢化钠(2.35g)。把反应溶液在室温搅拌6小时之后添加水(200ml)，并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水、饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥。分馏除去溶剂，用硅胶柱色谱精制滤渣之后，用乙酸乙酯-己烷再结晶即可得到目标产物4-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的淡褐色结晶12.2g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.81(t，J＝8Hz，2H)，3.47(t，J＝8Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.19(d，J＝5Hz，1H)，6.20(s，2H)，6.56(d，J＝4Hz，1H)，7.19(d，J＝4Hz)，7.76(d，J＝5Hz，1H)原料合成例59(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺 用4-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶(1.32g)的四氢呋喃溶液里滴加n-丁基锂(1.59M，3.17ml)，并在同温搅拌15分钟。于该溶液里滴加在0℃采用与原料合成例9相同的操作方法制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色满-7-羧酸氯化物(4.20mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)。把反应溶液在室温搅拌5小时之后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净所得有机层，并用无水硫酸镁干燥。分馏出溶剂之后，用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制即可得到目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的淡褐色无定形固体1.06g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.81(t，J＝7Hz，2H)，2.13(br.s，2H)，3.14(br.s，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，4.83(br.s，1H)，5.11(s，2H)，5.62(s，2H)，6.84(s，1H)，7.35-7.45(m，6H)，7.54(br.s，1H)，7.60-7.75(m，3H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，10.42(s，1H)原料合成例60(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 于(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺(1.02g)里加入4N盐酸二氧杂环己烷(30ml)，并在室温搅拌6小时。于反应溶液里加水(100ml)之后再加入碳酸钾，直至反应溶液呈碱性。在0℃将该悬浮液放置30分钟，滤取析出的结晶即可得到(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1-羟基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的粗品766mg。
将所得(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1-羟基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(766mg)溶解于甲醇(10ml)和四氢呋喃(20ml)里，再加入乙酸钠(5.00g)的水溶液(30ml)。在回流条件下将该反应液搅拌5小时，返回室温之后加水(100ml)。滤取析出的结晶即可得到目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色固体504mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.23(br.q，J＝6Hz，2H)，3.20-3.30(m，2H)，4.93(br.q，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，6.84(s，1H)，7.35-7.55(m，7H)，7.71(d，J＝5Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝5Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.69(br.s，1H)原料合成例61(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶(762mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(1.09g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体840mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.83(t，J＝7Hz，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.52(t，J＝7Hz，2H)，3.60-3.85(m，2H)，5.14(s，3H)，5.63(s，2H)，6.81(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，7.50-7.65(m，2H)，7.67(d，J＝4Hz，1H)，8.15-8.25(m，3H)，8.41(s，1H)，10.79(s，1H)原料合成例62(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺(835mg)和4N盐酸二氧杂环己烷(20ml)及乙酸钠(5.00g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体513mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，5.13(s，3H)，6.72(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.59(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，3H)，8.39(s，1H)，10.72(s，1H)，11.64(s，1H)原料合成例634-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法(Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)合成的8-甲基-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(3.00g)和硼氢化钠(480mg)，制备出目标产物4-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的淡黄色结晶3.02g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，4.62(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)原料合成例644-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用4-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(3.00g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(6.93g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(3.83g)，制备出淡黄色油状的目标产物4-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品3.35g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，5.03(br.s，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)原料合成例654-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(3.35g)和三苯基膦(4.95g)，制备出黄色油状的目标产物4-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯2.60g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，2H)，2.33(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)原料合成例664-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(2.60g)和碳酸钾(1.80g)及二叔丁基二羧酸酯(3.36g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶2.73g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.34(s，3H)，3.08(br.t，J＝7Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)原料合成例674-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(2.70g)和碳酸钾(4.42g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸的无色结晶1.80g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.37(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.50(m，2H)，12.91(s，1H)原料合成例684-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸(400mg)和4-氨基吡啶(91.9mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(474mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶1.80g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.19(s，3H)，3.10(br.s，2H)，4.71(br.s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝6Hz，2H)，8.45(d，J＝6Hz，2H)，10.69(s，1H)原料合成例69(R)-4-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例31相同的操作方法，用8-甲基-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(22.0g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，9.32m1)及甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，93.2m1)，制备出目标产物(R)-4-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶20.7g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，4.62(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)原料合成例70(S)-4-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羟基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(5.00g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(11.6g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(6.41g)，制备出淡黄色油状的目标产物(S)-4-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品7.81g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，5.03(br.s，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)原料合成例71(S)-4-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(7.81g)和三苯基膦(8.25g)，制备出黄色油状的目标产物(S)-4-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯4.53g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，2H)，2.33(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)原料合成例72(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(4.50g)和碳酸钾(3.14g)及二叔丁基二羧酸酯(5.80g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶5.04g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.34(s，3H)，3.08(br.t，J＝7Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)原料合成例73(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(5.00g)和碳酸钾(6.13g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸的无色无定形固体4.06g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.37(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.50(m，2H)，12.91(s，1H)原料合成例74(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸(2.00g)和4-氨基吡啶(582mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(2.37g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶1.86g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.04(br.s，2H)，2.21(s，3H)，3.11(br.s，2H)，4.72(br.s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.71(s，1H)原料合成例75(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色满-7-羧酸(2.00 g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(11.4g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶2.27g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.35(br.s，2H)，2.75(s，3H)，3.67(br.s，2H)，4.92(br.q，J＝6Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，13.40(br.s，1H)原料合成例76(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(1.50g)和4-氨基吡啶(398mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(1.40g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶735mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.37(br.s，2H)，2.67(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.70(m，3H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，10.90(s，1H)原料合成例77(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(100mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(106mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(89.9mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体145mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.34(br.s，2H)，2.59(s，3H)，3.68(br.s，2H)，4.91(br.s，1H)，7.09(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.40(m，9H)，7.63d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝4Hz，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.63(s，1H)11.07(s，1H)原料合成例784-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法制得的6-甲基-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(3.00g)和硼氢化钠(480mg)，制备出目标产物4-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的淡黄色结晶3.03g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.05-2.15(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.53(s，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.88(s，3H)，4.79(br.s，1H)，7.24(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例794-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用4-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(3.00g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(6.93g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(3.83g)，制备出淡黄色油状的目标产物4-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品5.05g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.00-2.15(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.90(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，4.60(br.s，1H)，7.07(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例804-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(5.05g)和三苯基膦(4.95g)，制备出黄色油状的目标产物4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯2.26g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，4.00(t，J＝4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.68(s，1H)原料合成例814-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(2.25g)和碳酸钾(1.57g)及二叔丁基二羧酸酯(2.90g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶2.86g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.05(br.t，J＝6Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.07(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.66(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)，7.50(s，1H)原料合成例824-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(2.80g)和碳酸钾(3.44g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸的无色结晶2.41g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.04(br.s，2H)，2.42(s，3H)，3.06(br.s，2H)，4.66(br.s，1H)，7.11(s，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，7.49(s，1H)，12.86(s，1H)原料合成例834-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(321mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(949mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶834mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.06(br.s，2H)，2.29(s，3H)，3.08(br.s，2H)，4.67(br.s，1H)，7.14(s，1H)，7.20(s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.65(s，1H)原料合成例844-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(1.00g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(5.72g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶1.03g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.41(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，4.96(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.37(br.s，1H)原料合成例854-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(950mg)和4-氨基吡啶(277mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(820mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶708mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，2.40-2.55(m，2H)，2.43(s，3H)，3.66(br.s，2H)，4.95(br.s，1H)，7.31(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.83(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，2H)，10.91(s，1H)原料合成例86(R)-4-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例31相同的操作方法，用4-氧代-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(9.90g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，4.19ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，31.4ml)，制备出目标产物(R)-4-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶8.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.44(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.80(s，3H)，4.59(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.49(s，1H)原料合成例87(S)-4-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羟基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(8.00g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(18.5g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(10.2g)，制备出黄色油状的目标产物(S)-4-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品10.6g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.00-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.90(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.86(s，3H)，4.60(br.s，1H)，7.07(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例88(S)-4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(10.6g)和三苯基膦(13.2g)，制备出黄色油状的目标产物(S)-4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯8.12g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.56(s，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.53(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.86(s，3H)，4.02(t，J＝4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.70(s，1H)原料合成例89(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(8.12g)和碳酸钾(5.68g)及二叔丁基二羧酸酯(10.5g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶8.23g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.41(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.40(s，3H)，3.06(br.s，2H)，3.78(s，3H)，4.65(br.s，1H)，7.12(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)原料合成例90(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(8.10g)和碳酸钾(9.94g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸的无色结晶6.05g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.41(s，3H)，3.05(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.09(s，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，12.85(br.s，1H)原料合成例91(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(321mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(949mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡褐色无定形固体1.08g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.05(br.s，2H)，2.28(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝6Hz，2H)，8.44(d，J＝6Hz，2H)，10.64(s，1H)原料合成例92(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(2.00g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(11.4g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶2.24g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，4.95(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.35(br.s，1H)原料合成例93(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(750mg)和4-氨基吡啶(218mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(646mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡黄色结晶836mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，2.42(s，3H)，3.67(br.s，2H)，4.95(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.82(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，2H)，10.90(s，1H)原料合成例94(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(641mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(474mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体767mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.05(m，2H)，2.23(s，3H)，3.05(br.s，2H)，4.64(br.s，1H)，7.05-7.15(m，8H)，7.35-7.45(m，10H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，8.68(s，1H)，10.84(s，1H)原料合成例95(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(530mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(431mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体706mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.30-2.40(m，2H)，2.36(s，3H)，3.64(br.s，2H)，4.91(br.s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.28(s，1H)，7.30-7.40(m，9H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.63(s，1H)，11.94(s，1H)原料合成例96(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(1.20g)和苄氧碳酰氯(0.87m1)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶1.74g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.08(br.s，2H)，2.39(s，3H)，3.06(br.s，2H)，3.78(s，3H)，4.74(br.q，J＝7Hz，1H)，5.07(d，J＝18Hz，1H)，5.10(d，J＝18Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.49(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)原料合成例97(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸甲酯(1.70g)和碳酸钾(1.26g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸的无色结晶1.54g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.10(m，2H)，2.39(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，4.74(br.q，J＝6Hz，1H)，5.07(d，J＝18Hz，1H)，5.10(d，J＝18Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.49(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，12.86(s，1H)原料合成例98(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色满-7-羧酸(750mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(3.87g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色无定形固体765mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.35-2.50(m，2H)，2.54(s，3H)，3.55-3.80(m，2H)，5.01(br.s，1H)，5.11(s，2H)，7.29(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.38(br.s，1H)原料合成例99(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶(472mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(700mg)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的粗品淡褐色无定形固体839mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.75-0.85(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，2H)，5.00-5.20(m，3H)，5.61(s，2H)，6.85(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.10-8.25(m，3H)，10.82(s，1H)原料合成例100(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的粗品(839mg)和4N盐酸二氧杂环己烷(20m1)及乙酸钠(5.00g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的无色结晶407mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，2.41(s，3H)，3.65-3.70(m，2H)，5.04(q，J＝6Hz，1H)5.13(s，2H)，6.76(s，1H)，7.30-7.42(m，7H)，7.78(d，J＝5Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.15(d，J＝6Hz，2H)，10.73(s，1H)，11.62(s，1H)原料合成例1016-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的6-氯-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(1.00g)和硼氢化钠(147mg)，制备出淡黄色油状的目标产物6-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯750mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.61(br.q，J＝5Hz，1H)，5.69(d，J＝5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(s，1H)原料合成例1024-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用6-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯(750mg)和二苯基磷酰基迭氮化合物(1.60g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(885mg)，制备出黄色油状的目标产物4-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的粗品513mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.83(s，3H)，5.03(t，J＝2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例1034-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(513mg)和三苯基膦(1.14g)，制备出黄色油状的目标产物4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯415mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.05(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.82-3.86(m，1H)，7.47(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例1044-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(400mg)和碳酸钾(257mg)及二叔丁基二羧酸酯(473mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶726mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)原料合成例1054-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(700mg)和碳酸钾(541mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸的无色结晶424mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，4.66(br.s，1H)，7.27(s，1H)，7.47(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，13.39(s，1H)原料合成例1064-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(200mg)和4-氨基吡啶(54.7mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(178mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色无定形固体254mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.12(br.s，2H)，4.68(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.85(s，1H)原料合成例1074-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(175mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(931mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶180mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.41(br.s，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)，13.91(br.s，1H)原料合成例1084-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(180mg)和4-氨基吡啶(45.1mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(147mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶191mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.99(br.q，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，2H)，11.07(s，1H)原料合成例109(R)-6-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例31相同的操作方法，用6-氯-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(5.00g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，1.95ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，14.6ml)，制备出目标产物(R)-6-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶3.82g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.61(br.q，J＝5Hz，1H)，5.68(d，J＝5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(s，1H)原料合成例110(S)-4-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(R)-6-氯-4-羟基硫色满-7-羧酸甲酯(3.50g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(7.43g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(4.10g)，制备出黄色油状的目标产物(S)-4-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的粗品1.32g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(br.s，1H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例111(S)-4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(1.30g)和三苯基膦(1.80g)，制备出黄色油状的目标产物(S)-4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯1.01g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.04(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.85(m，1H)，7.47(s，1H)7.63(s，1H)原料合成例112(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(1.00g)和碳酸钾(643mg)及二叔丁基二羧酸酯(1.18g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶1.18g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.82(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.29(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)原料合成例113(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸钾(847mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸的无色结晶921mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，4.66(br.s，1H)，7.27(s，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，13.40(br.s，1H)原料合成例114(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(68.4mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(222mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色无定形固体317mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.12(br.s，2H)，4.68(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.85(s，1H)原料合成例115(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(450 mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(2.42g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶476mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.97(br.q，J＝7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)，13.91(br.s，1H)原料合成例116(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(62.6mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(203mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的无色结晶276mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.99(br.q，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，2H)，11.07(s，1H)原料合成例117(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(150mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(163mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(133mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体262mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.10(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.27(s，1H)，7.34(s，1H)，7.34-7.40(m，9H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝5Hz，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.64(s，1H)，11.02(s，1H)原料合成例118(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(150mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(150mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(122mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体176mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.35-7.40(m，9H)，7.46(s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，8.59(s，1H)，11.22(s，1H)原料合成例119(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(450mg)及苄氧碳酰氯(0.31ml)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶478mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.15(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，4.77(br.q，J＝7Hz，1H)，5.08(d，J＝16Hz，1H)，5.11(d，J＝16Hz，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.52(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)原料合成例120(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸甲酯(450mg)和碳酸钾(317mg)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸的无色结晶425mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.00-2.10(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.76(br.q，J＝7Hz，1H)，5.08(d，J＝13Hz，1H)，5.11(d，J＝13Hz，1H)，7.30-7.40(m，6H)，7.48(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，13.41(s，1H)原料合成例121(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色满-7-羧酸(400mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(1.96g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶379mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.00-5.15(m，3H)，7.30-7.40(m，6H)，7.50(s，1H)，8.12(s，1H)，8.14(d，J＝10Hz，1H)，13.92(br.s，1H)原料合成例122(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶(224 mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(350mg)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的粗品无色无定形固体298mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.82(t，J＝8Hz，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.51(t，J＝8Hz，2H)，3.70-3.90(m，2H)，5.00-5.15(m，3H)，5.62(s，2H)，6.85(d，J＝3Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.24(d，J＝5Hz，2H)，10.96(s，1H)原料合成例123(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}硫色满-7-酰胺的粗品(290mg)和4N盐酸二氧杂环己烷(15ml)及乙酸钠(3.00g)，制备出目标产物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺的无色无定形固体136mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.60-3.85(m，2H)，5.00-5.15(m，1H)，5.13(s，2H)，6.75(s，1H)，7.30-7.40(m，6H)，7.53(s，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.16(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，1H)，10.87(s，1H)，11.65(s，1H)原料合成例1244-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的6-甲氧基-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(1.50g)和硼氢化钠(595mg)，制备出目标产物4-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的淡黄色结晶1.16g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，4.59(br.s，1H)，5.58(d，J＝5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.32(s，1H)原料合成例1254-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用4-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(1.10g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(2.38g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(1.31g)，制备出淡黄色油状的目标产物4-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品1.12g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，5.00(br.s，1H)，7.23(s，1H)，7.40(s，1H)原料合成例1264-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(1.10g)和三苯基膦(1.55g)，制备出目标产物4-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的黄色结晶718mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.00(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.86(d，J＝5Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.31(s，1H)原料合成例1274-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(700mg)和碳酸钾(535mg)及二叔丁基二羧酸酯(725mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶827mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.67(br.s，1H)，6.98(s，1H)，7.33(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)原料合成例1284-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(800mg)和碳酸钾(627mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸的无色结晶722mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.72(s，3H)，4.66(br.s，1H)，6.96(s，1H)，7.30(s，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，12.67(s，1H)原料合成例1294-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸(300mg)和4-氨基吡啶(83.3mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(271mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体352mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，1.95-2.20(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.81(s，3H)，4.69(br.s，1H)，7.04(s，1H)，7.30(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，7.69(d，J＝5Hz，2H)，8.46(d，J＝5Hz，2H)，10.43(s，1H)原料合成例1304-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸(300mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(1.63g)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶271mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50m，2H)，3.63(br.s，2H)，3.84(s，3H)，4.93(br.q，J＝6Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，13.17(br.s，1H)原料合成例1314-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(63.4mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(206mg)，制备出目标产物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡褐色无定形固体135mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.66(br.t，J＝6Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.98(br.q，J＝6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，2H)，10.59(s，1H)原料合成例132(R)-4-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例31相同的操作方法，用6-甲氧基-4-氧代硫色满-7-羧酸甲酯(2.50g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，0.992ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，14.9ml)，制备出目标产物(R)-4-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶2.14g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，4.58(br.s，1H)，5.57(d，J＝5Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.32(s，1H)原料合成例133(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羟基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(2.00g)和二苯基磷酰基迭氮化合物(4.33g)及1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳烯(2.39g)，制备出淡黄色油状的目标产物(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品2.07g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，4.98(t，J＝4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.38(s，1H)原料合成例134(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯 通过采用与原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的粗品(2.07g)和三苯基膦(3.07g)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的黄色结晶1.84g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.10(m，3H)，2.85-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83-3.88(m，1H)，7.27(s，1H)，7.31(s，1H)原料合成例135(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯
通过采用与原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸钾(840mg)及二叔丁基二羧酸酯(1.14g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯的无色结晶1.23g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.00(s，1H)，7.34(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)原料合成例136(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸钾(861mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸的无色结晶1.01g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.73(s，3H)，4.67(br.s，1H)，6.97(s，1H)，7.32(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，12.68(s，1H)原料合成例137(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺
通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸(300mg)和4-氨基吡啶(83.3mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(271mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡红色无定形固体274mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，1.95-2.20(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.81(s，3H)，4.69(br.s，1H)，7.04(s，1H)，7.30(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.43(s，1H)原料合成例138(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸 通过采用与原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色满-7-羧酸(400mg)和2KHSO5·KHSO4·K25O4(2.18g)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸的无色结晶376mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.83(s，3H)，4.91(br.q，J＝6Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，13.16(br.s，1H)原料合成例139(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺 通过采用与原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色满-7-羧酸(300 mg)和4-氨基吡啶(82.8mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓盐(269mg)，制备出目标产物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的淡黄色无定形固体335mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65(br.t，J＝6Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.68(d，J＝6Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.58(s，1H)实施例14-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·1HCl·2H2O 于由原料合成例7制得的4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(2.00g)的甲醇(100ml)-二氧杂环己烷(50ml)混合溶液里添加4N盐酸二氧杂环己烷(2ml)和载10％钯(活性)碳(2.00g)，在室温进行24小时加氢反应。用硅藻土制品过滤反应溶液之后，减压分馏溶剂，并用甲醇-乙酸乙酯再结晶所得滤渣即可得到目标产物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物的粗结晶1.03g。用以下方法对该物质进行进一步的精制。取粗结晶(1.00g)溶解于甲醇(30ml)和水(20ml)之后，再添加乙酸乙酯(约100ml)，在0℃放置一晚上。滤取析出的结晶并干燥，即可得到目标产物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·1HCl·2H2O的无色结晶788mg。熔点＞230℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.65(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，4.89(t，J＝5Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝5Hz，2H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.65(d，J＝5Hz，2H)，9.06(br.s，3H)，11.49(s，1H)实施例24-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl 在冰冷却下，于由原料合成例9制得的4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(1.20g)的三氟乙酸(20ml)溶液里添加甲磺酸(5ml)和茴香硫醚(2ml)，并在室温搅拌30分钟。于反应溶液里加入水(200ml)，并用二乙醚洗净水层。于该水层里加入1N氢氧化钠直至其pH值达12，之后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净所得有机层之后，再用硫酸镁干燥。减压分馏经干燥的溶剂之后，用甲醇-乙酸乙酯再结晶所得滤渣即可得到4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺的粗结晶。将该粗结晶溶解于甲醇(30ml)后，加入4N盐酸二氧杂环己烷溶液(923μl)。在室温搅拌30分钟之后，除去不溶成份，再用水-甲醇-乙酸乙酯-异丙醇再结晶。滤取析出的结晶并干燥即可得到目标产物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl的无色结晶261mg。熔点＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.30(m，1H)，2.30-2.55(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.62(br.s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.38(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，8.82(br.s，3H)，11.75(s，1H)实施例35-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺·2HCl·1/4H2O 通过采用与实施例1相同的操作方法，用由原料合成例15制得的5-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺(500mg)和载10％钯(活性)碳(250mg)，制备出目标产物5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酰胺·2HCl·1/4H2O的无色结晶298mg。熔点＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.80(m，1 H)，1.93-2.00(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，4.50(d，J＝5Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，8.45(d，J＝7Hz，2H)，8.72(br.s，3H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，11.89(s，1H)实施例45-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzotiepine-8-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·1H2O 通过采用与实施例1相同的操作方法，用由原料合成例24制得的5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzotiepine-8-酰胺(1.50g)和载10％钯(活性)碳(500mg)，制备出目标产物5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氢-1-benzotiepine-8-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·1H2O的无色结晶1.2g。熔点262-265℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.80(m，2H)，2.10-2.35(m，3H)，3.50-3.75(m，2H)，5.07(br.s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.43(d，J＝8Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.65(d，J＝8Hz，1H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.17(br.s，3H)，12.18(s，1H)实施例54-氨基-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺·2HCl·1/2H2O 通过采用与实施例1相同的操作方法，用由原料合成例30制得的4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺(2.0g)和载10％钯(活性)碳(1.00g)，制备出目标产物4-氨基-N-(4-吡啶基)色满-7-酰胺·2HCl·1/2H2O(0.63g)的无色结晶。熔点＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.25(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，7.57(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝7Hz，1H)，8.32(d，J＝6Hz，2H)，8.72(d，J＝6Hz，2H)，8.91(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)实施例6(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O 于由原料合成例39制得的(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(1.20g)的甲醇(100ml)-N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合溶液里添加4N盐酸二氧杂环己烷溶液(2ml)和载10％钯(活性)碳(600mg)，并在室温进行7小时加氢反应(30个大气压)。用硅藻土制品过滤反应溶液之后，减压分馏溶剂，并用水-甲醇-乙酸乙酯两次再结晶所得滤渣即可得到目标产物(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O的无色结晶763mg。熔点＞275℃(分解)旋光度[α]D23＝-3.7(c＝1.00，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.89(br.s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.30-8.45(m，2H)，8.51(br.s，2H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.14(br.s，3H)，11.98(br.s，1H)实施例7(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl3/2H2O 于由原料合成例40制得的(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(2.50g)的甲醇(50ml)-N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合溶液里添加4N盐酸二氧杂环己烷溶液(1ml)和载10％钯(活性)碳(2.00g)，并在室温进行7小时加氢反应(30个大气压)。用硅藻土制品过滤反应溶液之后，减压分馏溶剂，并用水-甲醇-乙酸乙酯两次再结晶所得滤渣即可得到目标产物(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl3/2H2O的无色结晶879mg。熔点＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-7.2(c＝0.98，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.91(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝7Hz，2H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.80(d，J＝7Hz，2H)，9.16(br.s，3H)，12.01(s，1H)实施例8(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O
通过采用与实施例6相同的操作方法，用由原料合成例49制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(675mg)和载10％钯(活性)碳(600mg)，制备出目标产物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O的无色结晶517mg。熔点＞275℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.4(c＝0.95，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.89(br.s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.30-8.45(m，2H)，8.51(br.s，2H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.14(br.s，3H)，11.98(br.s，1H)实施例9(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O 通过采用与实施例7相同的操作方法，用由原料合成例50制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(900mg)和载10％钯(活性)碳(1.00g)，制备出目标产物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O的无色结晶256mg。熔点＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝+7.3(c＝0.31，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.91(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝7Hz，2H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.80(d，J＝7Hz，2H)，9.16(br.s，3H)，12.01(s，1H)实施例10(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·4/5H2O 于由原料合成例53制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(833mg)里添加4N二氧杂环己烷溶液(30ml)，在室温搅拌2小时。于反应溶液里添加乙酸乙酯(200ml)，在0℃静置30分钟之后，滤取析出的结晶。用水-甲醇-乙酸乙酯再结晶所得结晶即可得到目标产物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·4/5H20的无色结晶753mg。熔点＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-60.6(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.35(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.63(br.s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.41(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，8.86(br.s，3H)，11.80(s，1H)实施例11(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl·5/3H2O
通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例54制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(787mg)和4N二氧杂环己烷溶液(25ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl·5/3H2O的淡黄色结晶348mg。熔点＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-56.9(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.26(t，J＝11Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.16(br.s，1H)，3.31(t，J＝11Hz，1H)，4.63(br.s，1H)，7.77(br.s，2H)，7.85(s，1H)，7.88(br.s，1H)，8.60(br.s，1H)，8.77(br.s，1H)，8.90(br.s，3H)，11.40(br.s，1H)实施例12(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例56制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(630mg)和4N二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黄色结晶289mg。熔点＞265℃(分解)旋光度[α]D23＝+4.14(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.67(br.s，1H)，2.80(br.s，1H)，3.70-4.00(m，2H)，4.90(br.s，1H)，7.79(br.s，1H)，8.11(m，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.50-8.75(m，2H)，9.17(br.s，3H)，11.56(br.s，1H)实施例13(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HBr·4/5H2O 于由原料合成例60制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(500 mg)里添加30％氢溴酸乙酸溶液(20ml)，并在室温搅拌4小时。反应溶液里添加乙酸乙酯(200ml)，并在0℃静置30分钟之后，滤取析出的结晶。用水-甲醇-乙酸乙酯再结晶所得结晶即可得到目标产物(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HBr·4/5H2O的无色结晶316mg。熔点＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-48.5(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(br.t，J＝13Hz，1H)，2.30-2.50(m，1H)，3.05-3.30(m，2H)，4.68(br.s，1H)，7.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.07(d，J＝7Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.52(br.s，3H)，11.06(s，1H)，12.56(br.s，1H)实施例14(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·2H2O
通过采用与实施例13相同的操作方法，用由原料合成例62制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(500mg)和30％氢溴酸乙酸溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·2H2O的无色结晶325mg。熔点＞240℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.9(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，4.97(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.64(s，1H)，7.95-8.08(m，2H)，8.35-8.45(m，2H)，8.49(s，1H)，8.77(br.s，3H)，11.35(br.s，1H)，12.58(br.s，1H)实施例154-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例68制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(400mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(10ml)，制备出目标产物4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O的无色结晶311mg。熔点＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，4.61(br.s，1H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，8.22(d，J＝6Hz，2H)，8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.79(s，3H)，11.87(br.s，1H)实施例16(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例74制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(1.87g)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(50ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl的无色结晶1.44g。熔点＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-47.2(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，4.61(br.s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，8.87(s，3H)，11.95(s，1H)实施例17(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例76制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(733mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(30ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O的无色结晶489mg。熔点＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+10.8(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(s，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.76(br.t，J＝10Hz，1H)，3.97(br.t，J＝10Hz，1H)，4.85(br.s，1H)，7.89(s，2H)，8.25(d，J＝7Hz，2H)，8.79(d，J＝7Hz，2H)，9.18(s，3H)，12.15(s，1H)实施例18(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例77制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(140mg)和4N二氧杂环己烷溶液(10ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黄色结晶72mg。熔点＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50-2.70(m，2H)，2.69(s，3H)，3.50-3.85(m，2H)，4.85(br.s，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.56(br.s，2H)，9.15(br.s，3H)，11.63(br.s，1H)实施例194-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·3/2H2O
通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例83制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(800mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·3/2H2O的淡黄色结晶706mg。熔点＞260℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.21(br.t，J＝8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.40-2.55(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，4.56(br.s，1H)，7.46(s，1H)，7.56(br.s，1H)，8.25(d，J＝7Hz，2H)，8.76(d，J＝7Hz，2H)，8.83(br.s，3H)，11.81(br.s，1H)实施例204-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例85制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(650mg)和4N盐酸二二氧杂环己烷溶液(10ml)，制备出目标产物4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黄色结晶515mg。熔点＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(s，3H)，2.65-2.85(m，2H)，3.73(br.t，J＝8Hz，1H)，3.97(br.t，J＝8Hz，1H)，4.84(br.s，1H)，8.00(s，1H)，8.09(s，1H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.79(d，J＝7Hz，2H)，9.26(br.s，3H)，12.12(br.s，1H)实施例21(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1/5H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例91制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(1.00g)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1/5H2O的淡黄色结晶720mg。熔点＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-52.7(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20(br.t，J＝8Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，4.54(br.s，1H)，7.44(s，1H)，7.56(s，1H)，8.23(d，J＝7Hz，2H)，8.74(d，J＝7Hz，2H)，8.80(br.s，3H)，11.78(br.s，1H)实施例22(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/4H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例93制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(696mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·5/4H2O的无色结晶379mg。熔点＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.21(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，4.83(br.s，1H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.22(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，9.13(br.s，3H)，12.01(s，1H)实施例23(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例94制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(700mg)和4N二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O的无色结晶308mg。熔点＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-54.5(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(br.t，J＝10Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10(br.t，J＝10Hz，1H)，3.29(t，J＝10Hz，1H)，4.55(br.s，1H)，7.40(s，1H)，7.54(s，1H)，7.92(d，J＝4Hz，1H)，8.54(br.s，1H)，8.66(br.s，1H)，8.78(br.s，3H)，11.43(br.s，1H)实施例24(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例95制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(610 mg)和4N二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黄色结晶330mg。熔点＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.8(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.67(br.s，1H)，2.78(br.s，1H)，3.60-3.80(m，2H)，4.84(br.s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.04(s，1H)，8.55(br.s，2H)，9.10(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)实施例25(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·3H2O
通过采用与实施例13相同的操作方法，用由原料合成例100制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(400mg)和30％氢溴酸乙酸溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·3H2O的无色结晶298mg。熔点＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75(t，J＝9Hz，1H)，3.84(t，J＝9Hz，1H)，4.90(br.s，1H)，7.11(br.s，1H)，7.60(s，1H)，7.81(d，J＝4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.20(br.s，1H)，8.42(br.s，1H)，8.72(br.s，3H)，11.46(br.s，1H)，12.54(br.s，1H)实施例264-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1/3H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例106制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(250mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(15ml)，制备出目标产物4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1/3H2O的淡黄色结晶157mg。熔点＞270℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(br.t，J＝11Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.30(br.t，J＝11Hz，1H)，4.62(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.83(s，1H)，8.19(d，J＝6Hz，2H)，8.76(d，J＝6Hz，2H)，8.90(br.s，3H)，12.07(s，1H)实施例274-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例108制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(180mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl的无色结晶109mg。熔点＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.78(br.t，J＝10Hz，1H)，3.98(br.t，J＝10Hz，1H)，4.89(br.s，1H)，8.16(d，J＝7Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.28(s，1H)，8.78(d，J＝7Hz，2H)，9.20(br.s，3H)，12.22(s，1H)实施例28(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例114制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(300mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl的淡黄色结晶174mg。熔点＞270℃(分解)旋光度[α]D23＝-42.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20(br.t，J＝11Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.31(br.t，J＝11Hz，1H)，4.62(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.85(s，1H)，8.20(d，J＝6Hz，2H)，8.77(d，J＝6Hz，2H)，8.95(br.s，3H)，12.10(s，1H)实施例29(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例116制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(270mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl的无色结晶156mg。熔点＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+11.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.80(br.t，J＝10Hz，1H)，3.97(br.t，J＝10Hz，1H)，4.89(br.s，1H)，8.15(d，J＝6Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.29(s，1H)，8.77(d，J＝6Hz，2H)，9.17(br.s，3H)，12.19(s，1H)实施例30(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl
通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例117制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(250mg)和4N二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺·2HCl的黄色无定形固体111mg。熔点＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.29(br.t，J＝11Hz，1H)，4.64(br.s，1H)，7.56(s，1H)，7.78(s，1H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，8.49(br.s，2H)，8.70-8.90(m，4H)，11.41(br.s，1H)实施例31(S)4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例118制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(159mg)和4N二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl的黄色无定形固体54.8mg。熔点＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.90(m，2H)，3.78(br.t，J＝10Hz，1H)，3.99(br.t，J＝10Hz，1H)，4.91(br.s，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，8.24(s，2H)，8.54(br.s，2H)，9.19(br.s，4H)，11.72(br.s，1H)实施例32(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·3/2H2O 通过采用与实施例13相同的操作方法，用由原料合成例123制得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺(130mg)和30％氢溴酸乙酸溶液(15m1)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HBr·3/2H2O的无色无定形固体41mg。熔点＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.57-2.67(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.95(br.s，1H)，7.03(br.s，1H)，7.59(s，1H)，8.07(d，J＝5Hz，1H)，8.08-8.20(m，1H)，8.27(d，J＝5Hz，1H)，8.72(br.s，3H)，11.53(br.s，1H)，12.50(br.s，1H)实施例334-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例129制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(350mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20m1)，制备出目标产物4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O的淡黄色结晶296mg。熔点＞220℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.90(s，3H)，4.61(br.s，1H)，7.39(s，1H)，7.62(s，1H)，8.22(d，J＝6Hz，2H)，8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.94(br.s，3H)，11.55(s，1H)实施例344-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例131制得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(130mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(10ml)，制备出目标产物4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的无色结晶76mg。熔点＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.70(br.t，J＝11Hz，1H)，3.85(br.t，J＝11Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.86(br.s，1H)，7.85(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，9.15(br.s，3H)，11.66(br.s，1H)实施例35(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例137制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(250mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(20ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺·2HCl·1H2O的淡黄色结晶197mg。熔点＞220℃(分解)旋光度[α]D23＝-16.5(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.89(s，3H)，4.59(br.s，1H)，7.37(s，1H)，7.64(br.s，1H)，8.21(d，J＝7Hz，2H)，8.74(d，J＝7Hz，2H)，8.99(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)实施例36(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通过采用与实施例10相同的操作方法，用由原料合成例139制得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺(130mg)和4N盐酸二氧杂环己烷溶液(10ml)，制备出目标产物(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的无色结晶88mg。熔点＞240℃(分解)旋光度[α]D23＝+23.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.69(br.t，J＝12Hz，1H)，3.85(br.t，J＝12Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.85(br.s，1H)，7.84(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.17(d，J＝6Hz，2H)，8.74(d，J＝6Hz，2H)，9.12(br.s，3H)，11.64(br.s，1H)制剂处方例1片剂本发明化合物 10.0mg乳糖 50.0mg玉米淀粉 20.0mg结晶纤维素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg滑石 5.0mg硬脂酸镁 0.3mg120.0mg混合本发明化合物、乳糖、玉米淀粉及结晶纤维素，并用聚乙烯吡咯烷酮K30浆液搅匀，筛过20目筛完成造粒。在50℃干燥2小时之后，通过24目筛，并混合滑石及硬脂酸镁，用直径为7mm的捣棒制得每片重120mg的片剂。制剂处方例2锭剂本发明化合物 10.0mg乳糖 70.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石 2.7mg硬脂酸镁 0.3mg120.0mg混合本发明化合物、乳糖及玉米淀粉，并用聚乙烯吡咯烷酮K30浆液搅匀，筛过20目筛完成造粒。在50℃干燥2小时之后，通过24目筛，并混合滑石及硬脂酸镁，填充于硬胶囊(4号)，制成120mg的胶囊剂。
下面根据实施例说明本发明药物的药理作用。
实验例1Rho激酶的阻碍作用(牛胸部大动脉Rho激酶的阻碍作用)Rho激酶是由牛胸部大动脉按照以下述方法部分精制而成。切碎大动脉之后，与其9倍量的50mM三羟基甲基氨基甲烷(Tris)(pH＝7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mM EGTA、1mM EDTA、100μM p-脒基苯基甲基磺酰氟化物、5μM E-64、5μM亮肽素、5μM胃蛋白抑制素A相搅匀，之后经离心分离(10,000×g，30分钟)得到上清液。接着用羟基磷灰石色谱柱吸附该上清液。用0.2M磷酸缓冲剂(pH＝6.8)洗净该色谱柱。用0.4M磷酸缓冲剂(pH＝6.8)洗脱Rho激酶样品。用以下方法进行Rho激酶的分析。
在30℃使含50mMTris、1mM EDTA、5mM MgCl2、50μg/ml组蛋白、10μM GTPγS、100μg/ml Rho、2μM[32P]ATP、用上述方法调制的Rho激酶3μl及被验化合物的反应液(总共50ml)反应5分钟。添加1ml 25％三氯乙酸(TCA)溶液之后结束反应，在4℃静置30分钟。之后用膜滤器(HAWP型，Millipore社)过滤，用液体闪烁计数器测量过滤器的放射能力。与未添加被验化合物时(Control)的放射能力进行比较，并根据下式可以算出被验化合物的阻碍作用。 实施例2Rho激酶阻碍作用(人类Rho激酶的阻碍作用)用以下方法调制人类Rho激酶。采用以Ishizaki等(T.Ishizaki etal.EMBO J.15，1885-1893，1996)提出过的人类ROCK-1 cDNA序列为基础制作的下述引物，并以Human Placenta cDNA(Clontech社，Lot.7030086)为模板，进行PCR反应的放大反应。
引物1CCGAGCTCC ATG TCG ACT GGGGAC AGT TTT GAG(序列表Sac I 序列序号1)引物2TAGCGGCCGCACT AGT TTT TCC AGA TGT ATT TTT G(序列Not I 表序列序号2)用Sac I及Not I消化已放大的DNA片断之后，插入于市售的昆虫细胞表达用载体、pBAC-1(Novagenn社)的Sac I/Not I部位，制作人类ROCK-1全长蛋白表达用载体。为了制作只表达ROCK-1蛋白的激酶结构域部分(1-477氨基酸)的载体，可用Xba I/Xho I切断全长蛋白表达用载体以去除人类ROCK-1 cDNA的C末端区域，并将具有图1构架的DNA联结子插入处理于其中间，即可制作成可表达C末端引入有图1的His-Tag序列的人类ROCK-1激酶结构域部分(1-477氨基酸)的载体。
用以上述方法制作的激酶结构域表达用载体，可以根据BacVector-1000 Transfection Kits(Novagen社)，制作激酶结构域表达用重组杆状病毒。蛋白质的表达是使Sf9细胞感染重组病毒直至MOI＝10之后在28℃用市售的培养基(Sf-900II SFM+5％FBS+青霉素-链霉素，GIBCO BRL)培养3天而完成。
完成培养之后，通过离心分离回收细胞，并用溶菌缓冲剂(20mMTris-Cl，pH＝8.0，0.5mM DTT，0.1％Triton X-100，300mM NaCl，2mM咪唑，0.5mM EDTA，1mM苄脒，1μg/ml亮肽素，1μg/ml胃蛋白抑制素A，1μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF)搅匀之后，通过离心分离得到上清液。由上清液精制表达蛋白时，利用引入在表达蛋白C末端侧的His-Tag序列，采用Ni-螯形亲和色谱柱(Qiagen社)而进行。
人类Rho激酶的分析按照如下方法进行。作为反应容器采用的是包覆有塑料闪烁器的96加样孔微量培养板(商品名Flash Plate，NEN社)。为了固化作为基质使用的组蛋白，添加100μl含有组蛋白的磷酸缓冲盐类溶液(组蛋白的最终浓度为2.5μg/ml)，并在室温放置1小时。废除培养板内溶液之后，添加300μl含有0.01％牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐类溶液，并废除。重复3次上述操作。
使含20mM(N-吗啉代[限4-位基])丙烷磺酸-NaOH(pH7.2)、0.1mg/ml牛血清白蛋白、5mM二硫苏糖醇、10mM β-甘油磷酸、50μM钒酸钠、10mM氯化镁、1μM[32P]ATP、用上述方法调制的Rho激酶及被验化合物的反应液(总共100μl)在室温反应20分钟。添加100μl 0.7％磷酸溶液之后停止反应，重复3次板的清洗操作。之后，用液体闪烁计数器测定引入于基质上的放射活性。以未添加被验化合物时的阻碍率为0％，未添加酶时的阻碍率为100％，用下式算出被验化合物的阻碍作用(酶阻碍率)。另外，取所得酶阻碍率相差50％阻碍率的4或5个点，根据非线形回归求出IC50。(计算式1)酶阻碍率(％)＝{1-(化合物测定值-未添加酶测定值)/(未添加酶阻碍剂测定值-未添加酶测定值)}×100PC020430表1

上述的药理试验结果表明，通式(I)的化合物具有优异的Rho激酶阻碍作用。因此本发明中的通式(I)的化合物、其异构体或其医药上允许的盐可用于抗癌药、抑制癌转移药、抑制血管增生药、抗高血压药、抗肺高血压药、抗心肌梗塞药、抑制脑血管痉挛药、抗气喘药、改善末梢循环药、预防早产药、抗动脉硬化药、抑制血管狭窄药、抗炎症药、镇痛药、免疫抑制药、自我免疫异常抑制药、抗AIDS药、防止受精或受精卵的着床药、促进骨格形成药、骨吸收阻碍药、视网膜病治疗药、青光眼治疗药、神经轴索再生药、脑功能改善药、细胞的消化管道感染防止药、各种内脏的纤维化抑制药、勃起不全治疗药及缺血性再灌流障碍预防·治疗药等治疗药。
本发明是以在日本提出的特许申请2000-074764号为基础，其内容全部包含于本说明书中。
序列表独立正文(sequence listing free text)序列表SEQ ID No.1设计可作为PCR用引物的寡核苷酸序列表SEQ ID No.2设计可作为PCR用引物的寡核苷酸序列表SEQ ID No.3C末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶结构域表达载体的DNA序列序列表SEQ ID No.4序列表序列序号3的DNA序列的互补链序列表SEQ ID No.5C末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶结构域的氨基酸序列序列表<110>三菱制药株式会社<120>酰胺化合物及其用途<130>09393<150>JP P2000-074764<151>2000-03-16<160>5<210>1<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223>设计作为PCR.引物的寡核苷酸<400>1ccgagctcca tgtcgactgg ggacagtttt gag33<210>2<211>35<212>DNA<213>人工序列<220><223>设计作为PCR.引物的寡核苷酸<400>2tagcggccgc actagttttt ccagatgtat ttttg 35<210>3<211>60<212>DNA<213>未知(unknown)<220><223>C-末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶结构域表达载体的DNA序列<400>3aat caa aga aga aat cta gca ctc gag cac cac cac cac cac cac taacctaggt 55Asn Gln Arg Arg Asn Leu Ala Leu Glu His His His His His His1 5 10 15agctg60<210>4<211>60<212>DNA<213>未知<220><223>序列表SEQ ID No3的DNA序列互补链<400>4tta gtt tct tct tta gat cgt gag ctc gtg gtg gtg gtg gtg gtg attggatcca 55tcgac60<210>5<211>15<212>PRT<213>未知<220><223>C-末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶结构域表达载体的氨基酸序列<400>5Asn Gln Arg Arg Asn Leu Ala Leu Glu His His His His His His1 510 15权利要求
1.由通式表示的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐， [式中，R1表示氢、烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰、烷基砜、硝基、可带取代基的氨基、氰基或苯基；R2表示氢、烷基、环烷基、苯基或芳烷基，或者也可以是由式(II)表示的基团， (式(II)中R3表示氢、烷基或可带取代基的氨基，R4表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者，R3和R4表示经结合形成环内可含氧原子、硫原子或可带取代基的氮原子的杂环的基团；a表示1至4的整数；X表示CH2、O、S、SO2或NR7(式中R7表示氢、烷基、芳烷基、卤代烷基、酰基)；Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)表示的基团， (式(III)、(IV)、(V)、(VI)中R5、R6相同或不相同，表示氢、烷基、环烷基、苯基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、可带取代基的氨基或氰基)]。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐，在通式(I)中R1表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、可带取代基的氨基或氰基；R2表示氢；a表示1至3的整数；X表示CH2、S、O或SO2；Y为由式(III)、式(IV)、式(V)表示的基团，式(III)、(IV)、(V)中R5、R6相同或不相同，表示氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、可带取代基的氨基或氰基。
3.根据权利要求2所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐，它是选自(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物。
4.根据权利要求2所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐，它是选自(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-酰胺1，1-二氧化物。
5.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的药物。
6.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐和医药上允许的载体组成的药物组合物。
7.根据权利要求5所述的药物，它是由抗癌药、抑制癌转移药、抑制血管增生药、抗高血压药、抗肺高血压药、抗心肌梗塞药、抑制脑血管痉挛药、抗气喘药、改善末梢循环药、预防早产药、抗动脉硬化药、抑制血管狭窄药、抗炎症药、镇痛药、免疫抑制药、自我免疫异常抑制药、抗AIDS药、防止受精及受精卵的着床药、促进骨格形成药、骨吸收阻碍药、视网膜病治疗药、青光眼治疗药、神经轴索再生药、脑功能改善药、防止细胞的消化管道感染药、抑制各种内脏的纤维化药、勃起不全治疗药及缺血再灌流障碍预防治疗药中选择至少一种的药物。
8.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的Rho激酶阻碍剂。
9.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的Rho激酶所干预的疾病的治疗药。
10.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的试剂。
11.由权利要求1至4中任一项所述的酰胺化合物、其异构体或其医药上允许的盐组成的诊断用药。
全文摘要
本发明涉及由通式(I)(式中R
文档编号A61P35/04GK1418194SQ01806653
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年3月16日
发明者高梨真一, 田中宽, 内藤洋一郎, 上畑雅义, 片山浩志郎 申请人:三菱制药株式会社