专利名称：制备用于软明胶制剂的药学组合物的方法
相关申请本申请要求2000年8月29日申请的美国申请NO.09/649 947的优先权。
总体来说，并不是所有的液体都适合作软胶囊内容物的媒介或载体。例如，水、丙二醇、甘油、低分子量酒精、酮、酸、氨和酯不能作为软胶囊中的媒介或载体，因为他们可以和明胶反应，如果被采用也只能使用相对较少的量。
和软胶囊有关的另一个限制是其将单一剂量的药学活性成分溶解于一可接受填充容积中的能力。通常将药学活性成分溶解于体积小至足以制备软胶囊的液体中是很困难的，该软胶囊含有理想的药物剂量，经济实用并且病人服用舒适。建立一个药学活性成分的溶剂系统，并使其不与活性成分及软胶囊外壳本身发生显著反应，这种技术被证明是很困难的。
某些类型药物的化学特性决定了必须为软胶囊剂型建立一些特殊的溶剂系统。Yu等人(澳大利亚专利申请No.81573/87)介绍了用于填充软胶囊的药学制剂，该软胶囊含有酸性药学物质和溶剂系统，其中溶剂系统含有占总重10wt％至80wt％的聚乙二醇，占总重1wt％至20wt％的水和含氢氧根物质。该溶剂系统溶解的药学物质如布洛芬能在软胶囊中达到足够的浓度。
提高软胶囊剂量形式和/或单位中的有效成分浓度而不增加总填充容积(从而增加剂量形式的总体大小)，和/或不增加胶囊外壳的解离性，这在技术上被证明是很难完成的。同样在上述方法中如何保持有效粘度也是一个问题。因此，制药工业需要一种改良的方法来制备药学制剂，以提高生产过程的经济性和病人服用的舒适性。
本发明方法提高软胶囊剂量单位中相应填充粘度下的药学活性成分的可实现浓度，所述的方法包括逐步递增的向聚乙二醇中添加药学活性成分和含氢氧根物质。
因此，这种提高软胶囊剂量单位中相应填充组合物粘度下的药学活性成分浓度的方法由下列步骤组成a)将第一部分药学活性成分和填充组合物中所需的几乎全部聚乙二醇结合，形成起始的悬浮液；b)混合所述悬浮液；c)向悬浮液中加入第一部分含氢氧根物质；d)混合所述成分使其溶解至足够形成有效粘度的程度；e)向溶液中加入第二部分药学活性成分，形成另一悬浮液；f)混合所述悬浮液；g)向悬浮液中加入第二部分含氢氧根物质；并且h)混合所述成分直至溶解形成溶液，其中所述的第一和第二部分药学活性成分以及第一和第二部分含氢氧根物质都分别少于它们各自在最终填充组合物中的总量。最终填充组合物中包含的药学活性成分溶解在一溶剂系统中，该溶剂系统尤其适用于制备软胶囊，并且可以在不增加总填充容积和剂量单位大小的情况下允许使用高剂量的活性成分。或者，获得的最终填充组合物可以提高每一剂量单位中使用的药学活性成分的浓度。
适用于本发明的药学活性成分包括，但不限于，酸性组合物例如布洛芬、萘普生、吲哚美辛和乙酰氨基苯酚。优选的药学活性成分为布洛芬。
根据本发明所制备的溶剂系统包括聚乙二醇(PEG)和一种含氢氧根物质。根据本发明的方法可以使用那些分子量范围为约200道尔顿至100,000道尔顿的聚乙二醇，优选范围为约400道尔顿至700道尔顿。可用于本发明的合适的含氢氧根物质包括氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钾。
根据本发明的方法，第一部分药学活性成分需和聚乙二醇结合并混合成第一份悬浮液。然后加入第一部分含氢氧根物质并将所述成分混合至足以产生有效粘度的程度。接着加入第二部分药学活性成分并混合形成第二份悬浮液，并向悬浮液中加入第二部分含氢氧根物质以形成溶液。第一部分和第二部分药学活性成分和含氢氧根物质，各自，共同组成了用于制备液体填充组合物的每一成分的总量。
在一更深入的实施例中，本方法进一步包括一些添加药学活性成分和含氢氧根物质的附加步骤。相应的，三个或三个以上部分的药学活性成分和含氢氧根物质可应用于本发明的方法。
本发明也提供了含有根据本发明方法制备的填充组合物的软胶囊。
本发明进一步提供的用于胶囊的填充组合物包括a)一种酸性药学活性成分，其浓度为至少占填充组合物总重的50wt％，优选为占填充组合物总重的55wt％；b)聚乙二醇；和c)一种含氢氧根物质，其浓度为约占填充组合物总重的5.5wt％或更少。
根据本发明的方法制备的液体填充组合物，能在给定粘度的情况下提高溶剂系统中药学活性成分的可实现浓度。本发明的一个优点在于可以使用更少的填充组合物成分而不是药学活性成分。例如，相同量的活性成分只需较少量的聚乙二醇。因此，和以前的技术相比，相同剂量的药学活性成分可以通过更小的总填充容积来实现。本发明使生产方法更经济，并且通过降低胶囊体积或者减少治疗所需剂量单位的数量而提高病人的舒适性。
本发明的另一优点在于，因为本方法包含较少量的含氢氧根物质，则由氢氧根引起的软胶囊物质降解将显著降低。相应的，产品的保存能力和存库时间也将得到改善。
术语“填充”和“填充组合物”用于说明那些被包入一剂量单位(例如药丸，胶囊和类似物)或者被包含在其最外部分之内的部分。当应用于软胶囊剂量单位时，该词指被包在明胶封闭范围内的组合物。
在此使用的短语“有效粘度”意为在本发明方法中使成分结合所需的物理搅拌过程没有实质的和/或不利的阻力，或者不需提高用力程度。
本发明方法的总体步骤包括逐渐和递增的向聚乙二醇中添加药学活性成分和含氢氧根物质，以保持活性成分相关的溶剂系统中各种成分的平衡，从而提高相应填充粘度下的药学活性成分的浓度。在本方法的第一步中，第一部分药学活性成分需与全部的或者几乎全部的聚乙二醇结合，作为填充组合物并混合形成起始悬浮液。之后，第一部分含氢氧根物质被加入悬浮液中并且其中成分被混合直至溶解到足以产生有效粘度的程度。在所述混合物中加入第二部分药学活性成分并混合。然后，第二部分含氢氧根物质被加入，所述成分溶解直至得到最终液体填充组合物。
按照所述的交替过程逐步、递增的将药学活性成分和含氢氧根物质总量分别加入，从而产生了活性成分的溶剂系统，该系统能够平衡活性成分和填充粘度之间的交互作用，通过这样的方式提高每一总填充容积所能容纳的活性成分浓度而不产生过高的粘度。否则，在这个系统中制备如此高浓度的药学活性成分将使悬浮液粘度过高，从而在使用传统的设备时，无法在商用和/或实际搅拌器上搅拌。其结果是该系统无法容纳额外的氢氧化物组分。所属领域的技术人员知道均匀混合是制药技术的关键所在，而适当的混合或搅拌是得到均匀混合物所必须的，从而使该混合物适用于软胶囊及其类似物的包装。
在整个过程中每次添加的药学活性成分和含氢氧根物质的相对量，以及添加每一成分的额外步骤数都可以改变，其限制条件为在整个过程中有效粘度得以保持。活性成分可以成比例的添加，其范围为需添加的总活性成分的10％至90％。同样的，每次添加的含氢氧根物质其范围为需添加的含氢氧根物质总量的10％至90％。在制备过程中添加的各种成分的量不需一致。相应的，根据本发明，重复添加成分的步数和添加量的各种组合都是可以的，其限制条件为在整个过程中有效粘度得以保持。所添加成分各部分的量根据下述条件的不同而改变活性成分的化学特性，成分间的交互作用，以及生产过程的反应参数。
例如，在一“两步添加”的具体实施例中，在各自的添加步骤中先加入半量的活性成分，继以半量的含氢氧根物质。或者，先加入半量的活性成分，继以额外的三分之一含氢氧根物质，之后加入另一半活性成分和剩余的三分之二含氢氧根物质。本方法也可采用三步或更多的附加步骤来添加各种成分。
目前适用本发明的药学活性成分包括酸性复合物例如布洛芬、萘普生、吲哚美辛和乙酰氨基苯酚。优选的药学活性成分为布洛芬。
当氢氧化物含量大于5.5％时软胶囊外壳倾向于发生退变，因此应用于本发明的含氢氧根物质总体来说应大约占总填充容积的5.5％或更少。合适的含氢氧根物质包括，但不限于氢氧化钾和氢氧化钠，以氢氧化钾为优选。本发明中所使用的最佳为氢氧化钾的50％水溶液。氢氧化钾成为优选的含氢氧根物质是因为它比氢氧化钠更能增强酸性药学成分的溶解性，并且在低温下的较广范围的浓度都更不容易形成沉淀。
本方法使用的起始悬浮液一般包含用于制备填充组合物的全部聚乙二醇。根据本发明可以使用那些分子量范围为约200道尔顿至100000道尔顿的聚乙二醇，优选范围为约400道尔顿至700道尔顿。
在另一可选的实施例中，根据本发明可使用聚乙二醇的衍生物。合适的聚乙二醇衍生物包括，但不限于，乙醇的聚乙二醇醚和聚乙二醇共聚物。乙醇的聚乙二醇醚的一个例子是四甘醇，其为四氢化糠基乙醇的聚乙二醇醚。
在另一可选的实施例中，根据本发明可使用其他溶剂系统。例如，合适的溶剂系统包括那些在Makino等人在美国专利No.5 912 011和Morton等人在美国专利No.5 376 688中所介绍的系统，文件全文见参考文献。
用于增加药学活性成分溶解性的附加成分也可使用，只要这些成分的量足够保持理想的粘度并且不降解软胶囊。附加成分的例子包括，但不限于甘油、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，及其结合物。使用的附加成分的量和组合将根据方法中所使用的其他成分的化学特性而改变。
传统的添加剂也可以和本发明的方法结合使用，包括但不限于防腐剂、稳定剂、加湿剂、显色剂和其他同类物品。
根据本发明的方法而采用的聚乙二醇/氢氧化钾溶剂系统和药学活性成分之间的化学交互作用几乎被最佳化，因此能提高活性成分在给定粘度的聚乙二醇/氢氧化钾溶剂系统中的浓度。本发明的整个过程中，每一阶段组合物粘度都是由各种成分的化学特性和具体添加的部分决定。
实施例1包含布洛芬的填充组合物制备方法的比较根据两种不同的方法制备两种适用于软胶囊的药学组合物。一种方法是根据以前所知的步骤进行(方法1)，而第二种方法则根据本发明实施(方法2)。两种方法制备的组合物(分别为制剂1和2)都以布洛芬作为药学活性成分，适用于软胶囊剂型。
方法1如下进行开始在一加热过的混合容器中加入20.4kg的聚乙二醇600，搅拌至温度降至35摄氏度或更低。向装有聚乙二醇600的容器中加入19.6kg布洛芬。将混合物混合形成浆。之后，向浆中缓慢加入5kg氢氧化钾溶液(氢氧化钾占总重的50％，水占50％)至形成透明的溶液，期间保持溶液温度低于50摄氏度。总重为45kg的组合物制备完成。
根据本发明，方法2进行步骤如下开始，在一加热过的混合容器中加入15.0kg的聚乙二醇600，搅拌至温度降至35摄氏度或更低。向装有聚乙二醇600的容器中加入半量(12.5kg)布洛芬并将混合物混合形成浆。在容器中加入三分之一量(1.7kg)的氢氧化钾溶液(氢氧化钾占总重的50％，水占50％)，其间保持溶液温度低于50℃。加入剩下的一半(12.5kg)布洛芬并搅拌至形成浆。加入剩余的三分之二(3.3kg)氢氧化钾溶液形成一透明的溶液，期间保持溶液温度低于50摄氏度。总重为45kg的组合物制备完成。
在一个独立的实验中我们发现，当向聚乙二醇600中加入总量为25kg的布洛芬时(如方法2中减少了的填充组合物)，产生的混合物粘度因太高、太稠而导致悬浮液不能使用。
方法1和2中使用的每种成分的量以及活性成分(布洛芬)的最终浓度见下表表1制备布洛芬填充组合物的比较
从表1中获得的数据可以看出，当用本发明的方法制备填充组合物时，在总填充容积都是45.0kg的情况下，布洛芬的浓度显著提高，增加了12.1％。此外，根据本发明提供的方法得到的布洛芬和总填充组合物的重量比为0.556或5∶9。另一方面，以前的技术得到的布洛芬和总填充组合物的重量比为0.435。工业应用当使用本发明提供的方法生产软胶囊时，可溶性药学活性成分例如布洛芬可以显著增加，从而减小了给定剂量的胶囊大小。相应的，只需生产更小或者更少的胶囊，从而提高了生产的经济性并改善了病人的舒适性和依从性。
所有专利、专利申请和出版物的完整公开在此引入作为参考，正如它们各自被单独引入以供参考一样。本发明通过各种特殊和首选的实施例和技术进行了说明。然而，应当认识到对前述说明的合理改变和修正是有可能的，而不会偏离权利要求书中对当前发明所规定的精神和范围。
权利要求
1.一种用于提高剂量单位的相应填充组合物粘度的药学活性成分浓度的方法，所述的方法包括以下步骤a)将第一部分药学活性成分和填充组合物中使用的几乎全部聚乙二醇结合，形成起始的悬浮液；b)混合所述悬浮液；c)向悬浮液中加入第一部分含氢氧根物质；d)混合所述成分直至溶解形成溶液；e)向溶液中加入第二部分药学活性成分，形成另一悬浮液；f)混合所述悬浮液；g)向悬浮液中加入第二部分含氢氧根物质；并且h)混合所述成分直至溶解形成溶液，其中所述的第一和第二部分药学活性成分以及第一和第二部分含氢氧根物质都分别少于它们各自在最终填充组合物中的总量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的剂量单位包括一种软明胶胶囊。
3.根据权利要求1所述的方法，其中药学活性成分是一种酸性药学化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的药学活性成分选自布洛芬、萘普生、吲哚美辛和乙酰氨基苯酚。
5.根据权利要求4所述方法，其中所述的药学活性成分为布洛芬。
6.根据权利要求1所述方法，其中所述的药学活性成分在最终组合物中以药学活性成分与总填充组合物的重量比为至少1∶2存在。
7.根据权利要求6所述方法，其中所述的药学活性成分在最终组合物中以药学活性成分与总填充组合物的重量比为约5∶9存在。
8.根据权利要求1所述方法，其中所述的聚乙二醇的平均分子量约为400道尔顿至约700道尔顿。
9.根据权利要求1所述方法，其中所述的聚乙二醇在最终组合物中以聚乙二醇比总填充容积为约1∶3的比率存在。
10.根据权利要求1所述方法，其中所述含氢氧根物质系选自氢氧化钠、氢氧化钾和它们的混合物。
11.根据权利要求9所述方法，其中所述含氢氧根物质为氢氧化钾。
12.根据权利要求11所述方法，其中出现在最终组合物中的氢氧化钾的量低于填充组合物总重的约5.5％。
13.根据权利要求1所述方法，其中所述的药学活性成分在整个过程中至少以三部分递增的加入，每一部分都小于最终填充组合物中使用的药学活性成分的总量。
14.根据权利要求1所述方法，其中第一部分和第二部分药学活性成分中的一个小于所加药学活性成分总量的90wt％。
15.根据权利要求13所述方法，其中第一部分和第二部分药学活性成分各占所加药学活性成分总重的约50％。
16.根据权利要求1所述方法，其中含氢氧根物质在整个过程中至少以三部分递增的加入，每一部分都小于最终填充组合物中含氢氧根物质的总量。
17.根据权利要求1所述方法，其中第一部分和第二部分含氢氧根物质中的一个小于所加含氢氧根物质总量的90％。
18.根据权利要求16所述的方法，其中第一部分和第二部分含氢氧根物质中的之一占所加含氢氧根物质总重的三分之二。
19.一种含有由权利要求1所述的方法制备的填充组合物的软明胶胶囊。
20.根据权利要求19所述的软明胶胶囊，其中所述的药学活性成分为酸性药学化合物。
21.根据权利要求20所述的软明胶胶囊，其中所述的药学活性成分选自布洛芬、萘普生、吲哚美辛和乙酰氨基苯酚。
22.根据权利要求21所述的软明胶胶囊，其中所述的药学活性成分为布洛芬。
23.一种含有液体药学组合物的软明胶胶囊，它包括以总填充组合物体积重量的至少50％的量存在的布洛芬。
24.根据权利要求23所述的软明胶胶囊，其中所述的液体药学组合物包括以总填充组合物体积重量的约56％的量存在的布洛芬。
25.根据权利要求24所述的软明胶胶囊，它进一步包括以总填充组合物体积的大约5.5wt％或更低的量存在的含氢氧根物质。
26.根据权利要求25所述的软明胶胶囊，它含有大约720mg或更少的总填充组合物。
27.一种用于明胶胶囊的填充组合物，包括a)以总填充组合物的重量计，浓度为至少50％的酸性药学活性成分；b)聚乙二醇；以及c)以总填充组合物的重量计，浓度为大约5.5％或更低的含氢氧根物质。
28.根据权利要求27所述的填充组合物，其中所述的酸性药学活性成分的浓度为大约56％的总填充组合物重量。
29.根据权利要求27所述的填充组合物，其中所述的酸性药学活性成分是布洛芬。
30.根据权利要求27所述的填充组合物，其中所述的含氢氧根物质是氢氧化钾。
全文摘要
本发明公开了一种方法，其能提高剂量单位中相应填充组合物粘度下的药学活性成分的可实现浓度。本方法尤其适用于制备含有布洛芬、萘普生、吲哚美辛和乙酰氨基苯酚为药学活性成分的软明胶胶囊。采用本方法后，只需较少量的组合物成分而不是药学活性成分就可以达到相同的治疗有效剂量，由此显著提高了药学活性成分的浓度，其结果是减少了总填充容积和剂量单位大小，或者提高了每一剂型的药学活性成分浓度。
文档编号A61K45/00GK1477953SQ01814778
公开日2004年2月25日 申请日期2001年8月28日 优先权日2000年8月29日
发明者S·C·廷德尔, C·C·韦伯斯特, J·C·费迪南多, J·C·刘易斯, S C 廷德尔, 刘易斯, 费迪南多, 韦伯斯特 申请人:谢勒技术公司