专利名称：具有抗过敏症效果的方法和制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备具有抗过敏症效果的制剂，更具体为证明能有效地用于治疗性和预防性缓解与过敏性鼻炎和哮喘病，如锻炼导致的支气管哮喘或导气管阻塞性支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹和其它类型的过敏疾病或病症相关的制剂的方法。该制剂是一种天然治愈的药物，其本身可以用于药物治疗并可以作为鼻用喷雾剂给药，或通过在导气管中吸入喷雾剂或散剂而给药。还可以将该制剂制备用于眼或皮肤或粘膜给药。还可以将该制剂加到多种食物中。已表明该制剂提供对过敏症的良好治疗和预防效果。
令人惊奇的是，已表明可以从植物中提取某些具有抗不同过敏症，包括上导气管哮喘症的良好效果的物质。
还已表明根据本发明制备的制剂具有快速发生和延时的效果。重要的是，完全可以在两分钟内获得该效果。该治疗效果在制剂给药后保持相当一段时间。
与此相关的植物是某些蒿属(Artemisia)物种，特别是Artemisiaabrotanum(青蒿)和其它含印蒿酮的植物、A.pallens、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella和一枝蒿(A.rupestris)，以及马缨丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetumvulgare)。还可以由具有解痉活性的其它植物如百里香(Thymusvulgaris)或甘菊(Chamomilla recutita)的提取物代替该提取物的一部分。
在此制剂的制备中出现某些问题。以前常用的方法是将植物干燥，并由此干燥的植物制备提取物。但这在本发明的情况下是不行的。还已表明植物必须较嫩且该制剂由在五月-七月期间收割(在斯堪的纳维亚气候)的新鲜植物制备。晚收割的植物木质生长，变得难以提取植物得到目标制剂，且它产生苦味。这是由以下事实决定的新鲜植物的绿色物质中香精油的含量高于干燥植物的绿色物质中香精油的含量，新鲜的绿色物质中不同香精油的组成与木质更多的植物的香精油的组成不同。在生长过程中，存在不利于此目的的香精油部分的变化。香精油的总量是相对恒定的，但有价值的油成分印蒿酮的含量减少而1.8-桉油醇的含量增加。已尝试使用桉叶油作为制剂的油部分，桉叶油包含高含量的1.8-桉油醇，它是晚夏期间青蒿油中的主要成分。已表明这种制剂是勉强有效的。可以确定的是，油成分印蒿酮的存在反而大大改善制剂的活性。虽然具有高含量的印蒿酮的青蒿制剂在2分钟内提供完全的效果，但其中的油被桉叶油代替的对应的产品仅表现出大约50％的效果。还进行了试验，其中香精油部分完全被印蒿酮代替。
还表明单独的植物的绿色物质的提取物不提供目标结果，而且仅提取和使用植物的香精油不提供目标结果。相反，如果先通过蒸汽蒸馏从植物中分离植物的香精油，借此用醇提取残余的绿色物质，并将香精油和醇提取物混合，则得到一种有效的产品。
100g无根全植物青蒿的干燥植物原料包含以下黄酮醇7mg紫花牡荆素5mg矢车菊糖甙(Centaureidin)5mg槲皮甙3.4-二甲醚5mg槲皮素3.7-二甲醚已试验了上述制剂的多种变型，且已表明黄酮醇的含量可以在一定的范围内变化，即使上述的值被认为提供最佳效果紫花牡荆素 1-8mg矢车菊糖甙(Centaureidin)1-7mg槲皮素3.4-二甲醚0.5-8mg槲皮素3.7-二甲醚0.5-8mg并不清楚为何加到残留绿色物质的醇提取物的香精油制剂获得良好效果，但以下是假设-植物含有黄酮醇甙且植物的黄酮醇部分可能需要脱糖基化以活化；
-在早夏收割的得自嫩小植物的油部分的活性比较晚收割的植物的油的活性更大；-应该由新鲜的绿色物质制备制剂，因为植物的油部分含有挥发性成分，此挥发性成分在植物干燥时损失；-在油部分和黄酮醇部分之间存在协同作用；-可能香精油预备粘膜以使黄酮醇可以进入细胞，借此诱导它们的作用。
优选的油含量为0.2ml-0.0005ml/20ml产物。
制剂生产中的另一个问题是大部分的实际蒿属(Artemisia)物种，如青蒿不能通过种子栽培来培养，但可以通过剪切育种来培养。但是，这产生的优点是生长的物质是具有确定的化学组成的所谓的化学型的克隆。选择特定的克隆并用于临床试验。这种克隆在瑞士气候条件下生长时不产生侧柏酮。
在初步临床实验研究中，使7名受试人接触马毛和猫，观察到的过敏症是粘膜肿胀和流鼻涕。施用根据上述制备的制剂1.在用过敏原，如狗和猫的过敏原刺激之前，没有观察到过敏症；2.在用马毛刺激过敏症之后，鼻炎和流鼻涕的症状在两分钟内消失；3.在锻炼导致的哮喘症，如由长距离跑步导致的症状的患者中，在5-8分钟内症状消失和受试者没有症状；4.对于来自眼的过敏症，所谓的结膜炎患者，这些症状也在相同的时间范围内消失；5.在粘膜炎如嘴唇肿痛或其它炎症如齿龈炎的患者中，发生实质性的症状缓解。
在所有情况下，在该初步研究中快速地获得完全的效果而没有留下任何症状。可能指出的仅有的副作用是在喷该制剂时鼻中有短暂且轻微的刺痛。
本发明制剂的最重要的应用领域可以考虑为锻炼导致的哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹。对于这些疾病或病症，该制剂本身可以非常良好地用于药物治疗。该制剂还可以用于治疗性和预防性控制上述的不同病症。已证明该制剂对来自多种不同类型的昆虫如蚊子、蝇子、黄蜂、蜜蜂、牛虻等的昆虫叮咬刺痛具有良好的效果。
在多项科学研究中证明了植物的化学组成。因此，植物含有表现出体外解痉效果的黄酮醇和萜烯如桉油醇(抗菌和粘液溶解化合物)以及印蒿酮。上述的研究代表第一试验，其中制剂已用于体内抗过敏症，并用于局部(local或topical)药物制剂。
黄酮醇代表一组明确定义的所谓第二代谢物，在大部分的植物中发现它们。黄酮醇在羟基数量和甲基化程度方面表现出变化。在植物中，存在的黄酮醇与糖分子结合，但这些产物在提取过程中水解释放出游离的黄酮醇。
来自青蒿的黄酮醇可以导致显著的治疗效果。其它蒿属(Artemisia)物种可能含有不同于来自青蒿的另外的黄酮醇。例如，已知来自洋葱的黄酮醇可能抑制组胺的释放，这可能加重多种过敏性疾病中的症状。
重要的是，青蒿提取物中的黄酮醇部分本身不导致任何明显的过敏症治疗效果，虽然这些制剂可能具有解痉活性。而且，青蒿油和直接提取的新鲜的绿色物质的组合不具有抗过敏效果，而由干燥绿色物质和来自干燥植物的青蒿油制备的制剂也不导致过敏症治疗效果。但是，与其中的印蒿酮为主要成分的油部分如桉叶油组合的新鲜的绿色物质的提取物表现出微弱的效果，没有达到青蒿的绿色物质的醇提取物和青蒿油的组合的治疗性能的程度。已表明，来自A.thuscula的香精油表现对几内亚猪的导气管的解痉效果。这种效果依赖于制剂中印蒿酮的含量。
在附图(唯一的图)中，显示了由蒿属(Artemisia)物种如A.abrotanum(青蒿)制备具有抗过敏症效果的制剂的方法流程图。该方法包括7步连续的步骤。
步骤1.在水中蒸煮新鲜的青蒿，优选在六月或七月(在斯堪的纳维亚气候下)收割的新鲜青蒿。蒸馏水和某些挥发性油，如附图中的箭头标记。
步骤2.浓缩水蒸汽和油，由此使香精油分离并收集作随后的应用。
步骤3.在水中蒸煮步骤1的预蒸煮绿色物质5-60分钟。通过这种蒸煮，组合物发生化学变化，而植物中存在的黄酮醇甙水解成游离的黄酮醇和糖。
步骤4.将绿色物质干燥，然后用醇提取。将游离的黄酮醇溶于醇提取物。
步骤5.在此步骤中，将在步骤2中分离和收集的香精油混入来自步骤4的醇提取物。
步骤6.在水中将来自步骤2的香精油和来自步骤4的醇提取物的混合物稀释至含量为大约25％，由此获得最终产物。较低的醇含量降低油的溶解度，而较高的醇含量刺激粘膜。
步骤7.进一步处理来自步骤6的产物以提供适宜的制剂，如用于局部应用的制剂，然后将其装在适宜的包装如喷雾容器中，以能够将制剂喷入鼻或咽喉，将其用作滴眼液或将其局部应用于皮肤、粘膜或牙齿，或可选择地用作食物或其它产品的添加剂。
在以下的实施例中，使用三种不同的提取物FI，含有8mg紫花牡荆素、7mg矢车菊糖甙(Centaureidin)、8mg槲皮素3.4-二甲醚和8mg槲皮素3.7-二甲醚的浓缩提取物；提取物F2，它是用24％乙醇进行1∶4稀释的提取物F1；提取物F3，它是用24％乙醇进行1∶10稀释的提取物F1。
实施例实施例1.妇女，45岁，护士。患者患有在身体用力(慢跑)条件下的支气管哮喘。患者使用一种根据本发明的提取物F1(而不是特布他林(Bricanyl，Draco)的制剂。该制剂包含0.1ml香精油每20ml醇。在2分钟内达到完全效果。
实施例2.相同的患者使用一种制剂，含有0.2ml香精油/20ml醇的提取物F1。在2分钟内获得完全效果，在不同试验下比实施例1稍好或不比它好。
实施例3.相同的患者使用一种制剂，含有0.05ml香精油/20ml醇的提取物F1获得比实施例1和2稍低的效果。
实施例4.相同的患者使用一种制剂，含有0.05ml香精油/20ml醇的提取物F1。获得比实施例1和2稍低的效果。
实施例5.男性，48岁，地方卫生官员，对猫、狗、花粉和马过敏，患有在身体用力条件下(慢跑)的支气管哮喘。用过敏性试剂刺激，然后在气喘发作后使用根据本发明的过敏喷雾剂。该喷雾剂包含0.1ml香精油/20ml醇，提取物F1。患者在2分钟内没有症状。
实施例6.用包含0.1ml香精油/20ml醇的提取物F2的本发明的喷雾剂治疗与实施例5相同的患者。症状减少，但患者在2分钟内没有完全治愈。
实施例7.用包含0.1ml香精油/20ml醇的提取物F3的本发明的喷雾剂治疗与实施例5和6相同的患者。5分钟内实现一定的疼痛减少，但患者没有完全治愈。
实施例8.在用过敏原刺激之前5分钟，给实施例5-7中的相同的人施用实施例5中的相同制剂以用于预防目的。用马毛和猫进行刺激。没有症状发生。
实施例9.男性农场主，54岁，在与来自猪棚的干草和毛接触时患过敏性鼻炎和眼瘙痒症。给他施用根据本发明的制剂而不是特布他林。施用一种包含0.05ml的香精油/20ml的醇提取物F1用于预防目的。2分钟内没有发生问题。
实施例10.给相同的患者施用含有0.05ml本发明的香精油/20ml醇提取物F3。在5分钟内发生轻微的问题。
因此以上的实施例表明油的最高含量应该高于0.2ml/20ml产品，而最低值应该不小于0.0005ml/20ml产品。
以上还表明，黄酮醇的最低和最高含量对于紫花牡荆素为1-8mg，对于矢车菊糖甙(Centaureidin)为1-7mg，对于槲皮素3.4-二甲醚为0.5-8mg，对于槲皮素3.7-二甲醚为0.5-8mg。
流程
图1在水中蒸煮新鲜的生物质2. 浓缩。收集香精油，弃去水相。
3. 蒸煮残留绿色物质。干燥。
4. 用醇提取干燥生物质。
6. 稀释油/提取物混合物。
7. 包装。
权利要求
1.一种制备具有抗过敏症效果的制剂，更具体为证明能有效地用于治疗性或预防性缓解或预防与过敏性鼻炎、哮喘病如支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹、昆虫或植物刺痛和其它过敏症有关的症状的制剂的方法，其特征在于在水中蒸煮新鲜的、新收割的蒿属(Artemisia)物种植物(1)，由此蒸出水蒸汽和挥发性香精油，收集该油(2)，在水中加热残留绿色物质以水解化学成分(3)，并提取植物中存在的化学成分，用醇提取该成分(4)，并将其与通过蒸汽蒸馏得到的香精油混合。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于将从第一蒸煮过程(1)得到的水蒸汽和蒸发的香精油浓缩(2)，从中分离已收集在水上层的油。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于残留绿色物质的第二蒸煮(3)是在这样的条件进行的植物中存在的黄酮醇甙裂解和脱糖基化为游离黄酮醇，用醇提取该游离黄酮醇(4)。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于进行醇提取以从绿色物质中提取非挥发性物质。
5.根据前述权利要求之任一方法，其特征在于蒿属(Artemisia)物种为青蒿(A.abrotanum)或另一种含印蒿酮的植物如印蒿(A.davana)、A.pallens、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella、一枝蒿(A.rupestris)、马缨丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetum vulgare)，且含醇提取物可以被其它具有解痉活性的植物如百里香(Thymus vulgaris)或甘菊(Chamomilla recutita)代替。
6.根据前述权利要求之任一方法，其特征在于将醇提取物(4)和收集的香精油的混合物(5)稀释到醇含量为0-40％，优选大约25％。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于将醇提取物(4)和收集的香精油(2)的稀混合物加工并包装成一种鼻或咽喉喷雾剂或散剂，或者作为一种用于眼或皮肤、粘膜或牙齿的局部组合物，或者用作其它给药产品的添加剂。
8.一种具有抗过敏症效果并根据前述权利要求之任一项方法制备的制剂，其特征在于该制剂得自新鲜的、新收割的植物，包括蒿属(Artemisia)物种，特别是Artemisia abrotanum(青蒿)，或者其它含印蒿酮的植物如印蒿(A.davana)、A、palles、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella、一枝蒿(A.rupestris)、马缨丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetum vulgare)，并包含在第一加工步骤中从植物中蒸发出的挥发性香精油和在第二加工步骤中提取的黄酮醇的混合物，或者其中用来自其它具有解痉或抗过敏性能的植物的物质代替乙醇提取物。
9.根据权利要求8的制剂，其特征在于该制剂还包含印蒿酮和至少若干份桉油醇。
10.根据权利要求8或9的制剂，其特征在于该源植物由Artemisiaabrotanum(青蒿)或其它含印蒿酮的植物组成。
全文摘要
一种制备具有抗过敏症效果的制剂，更具体为证明能有效地用于治疗性和预防性缓解或预防与过敏性鼻炎、哮喘症和其它过敏症如过敏性结膜炎、荨麻疹或者昆虫或植物刺痛有关的症状的制剂的方法，其中在水中蒸煮新鲜的、新收割的蒿属(Artemisia)物种植物或其它含印蒿酮的植物(1)，由此蒸出水蒸汽和挥发性香精油，收集该油(2)，在水中加热残留绿色物质以水解化学成分(3)，用醇提取该化学成分(4)并与前面提取的香精油混合。醇提取物可以换成另一种含解痉或抗过敏成分的植物(如百里香或白花母菊)的提取物。本发明还涉及根据该方法制备的制剂。
文档编号A61K36/282GK1476331SQ0181927
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月22日
发明者P-O·伦贝格, P-O 伦贝格, L-O·比约克, 仍伎, T·赫德纳, 履, O·斯特纳, 啬 申请人:德努瓦斯特拉股份公司