专利名称：一种黄杨宁滴丸的处方及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及用环维黄杨星D(C26H46N2O)和聚乙二醇制备成中药滴丸剂，具有行气活血，通络止痛的功效。用于气滞血瘀所致的胸痹心痛，脉结代，冠心病，心律失常见上述证侯的治疗。
背景技术：
环维黄杨星D(C26H46N20)为中国药典(2000年版)一部收载的中药材品种，本品行气活血，通络止痛。环维黄杨星D是以中国小叶黄杨的木质部分为原料提取的有效成分。中国小叶黄杨又名瓜子黄杨，有千年矮、白日红、万年青之称，主产于长江以南。明朝李时珍《本草纲目》记载具有行气活血、祛湿通络的作用；《夕阳杂俎》《分类草药性》《四川中药志》、《湖南中药志》《浙江杭州中药志》等经典及地方志都有黄杨治疗疾患的应用。1969年空军芜湖机场卫生队的医务人员发掘了安微四褐山地区流传的治疗心病的郭氏验方“心病秘方”。该方中有六味中药黄杨、青木香、紫丹参、细辛、射干、川穹。黄杨为该方中的君药。在以后的十几年中，该卫生队的医务人员将这六味药制成片剂，用于冠心病、风心病的治疗，取得了明显的医疗效果。1974年～1980年由南京军区空军后勤部卫生处、江苏省植物研究所等科研单位对“心病秘方”中的君药黄杨进行了研究，自此拉开了对小叶黄杨中的有效成分环维黄杨星D的研究序幕。经过二十多年的研究和大量的临床应用，环维黄杨星D作为中药材被收载于2000年药典一部，以环维黄杨星D为主要原料的唯一中药制剂黄杨宁片作为中成药也被收载于2000年药典一部，之后黄杨宁片又被收录到国家药品社保品种的乙种，自此奠定了环维黄杨星D在我国中医药的地位。
但是在临床中黄杨宁片的起效时间较长，用药几天以后才能显示出较好的疗效。我们调研了环维黄杨星D的在动物体内的药代动力学研究资料，由江苏省原子能医学研究所和解放军南京军区后勤部卫生处共同的实验报告“3H—黄杨木碱I(即环维黄杨星D)在大鼠体内的吸收、分布、排泄和代谢的研究”中指出环维黄杨星D经氚标记，给大鼠静脉给药由血浆中放射性药物—时间曲线计算，环维黄杨星D的生物半衰期α相为0.24小时，β相为3.2天；口服给药其生物半衰期(β相)为3.94天，口服比静脉慢7.4小时。对于心血管用药，能适当地加快口服给药的吸收起效时间时是很有临床意义的。药物经口服后，首先在胃中停留，然后转至肠道，其PH的变化过程由PH1至PH7.5，在胃中停留的时间从几分钟到4小时都是有可能的，在体内的吸收过程非常复杂，因此对于需要快速起效的药物制剂，首要的是保障其药物到胃中能快速融散或溶化，药物以尽可能小的状态融散或溶化在胃中，才能保障药物在不同的PH环境下为机体所吸收。难溶性药物在温度较高的情况下与水溶性基质熔融后，在冷却时，因为温度下降，溶解度变小，药物会部分或全部析出。滴丸在制备过程中由于骤冷条件，基质粘度迅速增大，药物来不及集聚成完整的晶体，只能以胶态或微细状的晶体析出。环维黄杨星D(C26H46N2O)是不规则生物碱晶体，分子量仅为402.36，在水中难溶，易通过机体内高PH环境下的脂溶化通道吸收。我们用在常温下为固体的聚乙二醇将环维黄杨星D融于其中，使之呈分子状态分布于滴丸中，黄杨宁滴丸的基质聚乙二醇的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中聚乙二醇晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质，如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。环维黄杨星D药物分子量为402.36，远小于1000，故分子可插入载体聚乙二醇分子中，形成分子并分散的插入型固体溶液。由于这两种原因共同作用的结果，从而增加了环维黄杨星D药物的溶出速度与吸收速度，也使环维黄杨星D在水中的溶解度大大增加。环维黄杨星D做成滴丸，在服用后其融散性将比片剂好。并且做成滴丸，可吞服，在胃中可很快分散有利于胃肠道吸收。可含化，由口腔粘膜的脂溶化通道更有利于本品的吸收，优于普通片剂。硝酸甘油、硝苯地平等心血管类西药，复方丹参等心血管类中药均有口腔、舌下给药剂型，所以黄杨宁滴丸的研制将会加快环维黄杨星D在体内的吸收，进一步满足临床的需要。黄杨宁片在我国已有专利报道，并在我国临床上使用已有20多年的历史，到目前为止仍然是单一的普通片剂，这与西药一经上市以后，在很短的时间内便会有多种剂型上市的情况形成鲜明的对比。环微黄杨星D新剂型的上市不仅为生产企业带来丰厚的经济利润，更为主要的是提高了药物的性能和疗效、方便了临床用药。
发明的目的本发明的目的是使用常温下为固体的聚乙二醇将环维黄杨星D制成中药滴丸剂，以克服黄杨宁片剂溶散性差的缺点，为临床提供新型的黄杨宁剂型。发明简述本发明用中药材环维黄杨星D与常温下为固体的聚乙二醇按1∶15～1∶150的比例关系，在适当的高温下均匀混合后，以适当的高度和滴管口径滴入适当温度的液体冷凝液中制备成中药滴丸剂，按我国药品命名原则称之为黄杨宁滴丸。发明详述1、处方环维黄杨星D 0.5g～2.0g聚乙二醇 适量共制 1000粒2、制备工艺依据取1份的环维黄杨星D与不低于30份以下和不高于150份以上的常温下为固体的聚乙二醇(单一种聚乙二醇或两种以上聚乙二醇，例如聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等的混合物)的比例原则设计黄杨宁滴丸的处方，最佳重量比例关系为环维黄杨星D∶聚乙二醇＝1∶51 最低为1∶15，最高为1∶150。
按处方量称取常温下为固体的聚乙二醇(单一种聚乙二醇或两种以上聚乙二醇，例如聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等的混合物)，加热熔化，加入处方量的环维黄杨星D，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，70℃～99℃保温一定时间，贮液筒滴头口径内径为3mm以下，外径为5mm以下。调整滴距为10cm以下，以适当的滴速匀速滴入液状石蜡(也可用甲基硅油、植物油、煤油作为冷凝剂)冷凝液中(冷凝液上部的温度为20℃±10℃左右，下部的温度为0℃±10℃左右)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，即得。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不意味本发明仅限于此。实施例1处方(规格0.5mg)环维黄杨星D 0.5g聚乙二醇-400025.5g共制 1000粒制备工艺按处方量称取聚乙二醇-4000，加热熔化，加入处方量的环维黄杨星D，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7mm，外径为3.3mm。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±5℃，下部30cm的温度为0±2℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，即得。
溶散时间测定按照中国药典2000年版一部附录XII A第3法对用上述处方和工艺生产出的六批样品进行溶散时间测定，测定结果如下表所示
由上述试验测定的结果来看，所制备的黄杨宁滴丸都具备较快的溶散时间，并符合中国药典对滴丸剂的溶散要求。
按处方量称取聚乙二醇-6000，加热熔化，加入处方量的环维黄杨星D，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7mm，外径为3.3mm。调整滴距为8cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±5℃，下部30cm的温度为0±2℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，即得。
权利要求
1.用中国药典(2000年版)一部收载的中药材环维黄杨星D为主药，以常温下为固体的聚乙二醇为主要辅料(例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇1500等)制备的滴丸剂。
2.环维黄杨星D与聚乙二醇的比例关系在1∶15～1∶150的范围内，其中聚乙二醇可以是一种，也可以是多种的混合，其中也可以含有其他少量不影响聚乙二醇在常温下返回固态的其他辅料，这些辅料应是在处方中具有对药品的稳定有利或有助于临床疗效的药用辅料，其形成的剂型是滴丸剂。
3.在制备滴丸的过程中，聚乙二醇与环维黄杨星D的混合温度在70℃～110℃保温，冷凝液中上部的温度为20℃±10℃，下部的温度为0℃±10℃。
全文摘要
本发明涉及到用中药材环维黄杨星D与在常温下为固体状态的聚乙二醇制备成中药滴丸剂的基本处方组成和基本制备工艺，制成的滴丸剂按照我国药品命名原则称之为黄杨宁滴丸。
文档编号A61P9/00GK1440752SQ0210426
公开日2003年9月10日 申请日期2002年2月28日 优先权日2002年2月28日
发明者高华, 曹保成 申请人:高华, 曹保成