专利名称：聚磺酸内盐不凝血生物材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种心血管医物材料及其制备方法，特别是一种聚磺酸内盐不凝血生物材料及其制备方法。
背景技术：
不凝血生物材料(Nonthrombogenic Biomaterials)也称抗凝血生物材料(Antithrombogenic Biomaterials或Thromboresistant Biomaterials)，是指与血液接触过程中不会触发血液凝固的生物材料。不凝血生物材料是制造各种心血管医物(Cardiovascular Devices)的关键材料。心血管医物的种类繁多，而且需求量很大。因此，自从上世纪四十年代以来，不凝血材料一直是生物医用材料(Biomedical Materials)研究与发展(R/D)的核心内容之一(林思聪，高分子通报1997(1)1-7林思聪；高分子通报1998(1)1-10)。但是，由于血液在材料表面凝固的过程极为复杂，材料理化性质、分子结构等与其不凝血性之间的关系更极难阐明，所以尽管半个多世纪来国际上对已有各种材料的不凝血性进行了广泛的筛选，并对材料表面理化性质和结构进行了大量的设计与改进，至今不凝血性较好的生物材料仍寥寥无几。从链结构来说，仅有聚乙二醇单醚(林思聪，P.Beahan，D.Hull，Trans.Soc.Biomat.1982，586；J.D.Andrade，prog.Sci.1995 01043-1079)、聚磷酰胆碱(Y.Iwasaki，et al.，J.BiomatSci.Polym.Edn.1999 10513-529)及固定化肝素(M.Amiji，K.Park，J.BiomatSci.Polym.Edn.1993，4217-234)等三类。
有关聚磺酸铵内盐高分子的研究可以追溯至上世纪50年代，但历史上研究这类高分子的目的都只是为了制备高分子表面活性剂以及阻粘剂(A.B.Lowe，etal，Macromolecules，1999，322141-2148)，作为不凝血材料的研究至今尚未见报导。
发明内容
1、发明目的本发明的目的是提供一种具有聚磺酸铵内盐结构的不凝血生物材料及其制备方法。
2、技术方案为实现上述目的，本发明所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料，其特征在于它由基材以及构建在基材表面上的聚磺酸内盐结构所组成。
所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料，其特征在于所述的磺酸内盐结构是[I]N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-铵[II]N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-铵[III]N，N-二烷基-N-(p-乙烯基苄基)-N-(γ-磺丙基)-铵其分子结构式分别为 R1，R2＝C1-C12烷基[III]所述的基材为聚氨酯、有机硅橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乳酸、丝素蛋白、壳聚糖、淀粉及纤维素合成的和天然的高分子材料。
本发明所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料的制备方法，其特征在于将磺酸内盐结构用臭氧活化法、等离子体法或电晕法构建在基材的表面。
本发明的核心是提出一种新的不凝血材料的分子结构、制备方法以及把这类不凝血分子结构构建在材料表面的接枝方法，通过这些方法可以得到不凝血性及力学性能兼优的崭新的不凝血生物材料。这类新的不凝血材料通过上述三类磺酸内盐烯类单体的聚合或表面接枝而制备。这三类磺酸内盐单体都可以从相应的第三胺与γ-丙磺酸内酯的亲核开环来合成。
这三类磺酸铵内盐单体既可以在水溶液进行自由基聚合、共聚合而生成直链结构的水凝胶与双烯单体进行共聚而生成交联的水凝胶，也可以与疏水性烯类单体共聚，生成在水溶液中具有核壳结构的直链高分子。通过磺酸铵内盐单体的表面接枝共聚，聚醚氨酯(PEU)等生物材料不仅能保持其原来的力学性能，而且在长达5小时的血小板(PRP)粘附测定中也都不粘附血小板。
3、有益效果本发明与现有技术相比，其显著优点是(1)聚磺酸铵内盐结构的水凝胶，不管其交联与否，它们在长达5小时的血小板(PRP)粘附测定中都不粘附血小板；(2)通过磺酸铵内盐单体的表面接枝共聚，PEU等不仅能保持其原来的力学性能，而且在长达5h的血小板(PRP)粘附测定中也都不粘附血小板；(3)由于当今心血管疾病在人类死亡病因的比例中已高达50％，远远超过癌病(21％)而位居榜首，而在心血管疾病的诊断与治疗中起着极为重要作用的各种心血管医物，又都亟待提高它们的不凝血性。因此，本发明所公布的这三类磺酸铵内盐单体的均聚物、共聚物以及表面构建这些不凝血分子结构的高分子生物材料，在制造不凝血的心血管医物中将有着极其巨大的应用前景。
具体实施例方式将磺酸内盐结构构建在基材表面，制成一种磺酸内盐不凝血生物材料，具体制法是1、单体的聚合将一定量的单体N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-铵或N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-铵或N，N-二烷基-N-(p-乙烯基苄基)-N-(γ-磺丙基)-铵、引发剂过硫酸钾(K2S2O8)或过硫酸铵((NH4)2S2O8)、交联剂N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺及去离子水加入烧杯中，搅拌均匀，溶液无色透明。真空脱空气后，缓缓注入玻璃模子中，封口。在50℃-70℃温度中聚合24-72小时。
聚合配方如下单体I、II或III类磺酸铵内盐浓度0.5-2.0Mol/L；引发剂K2S2O8或(NH4)2S2O8浓度0.2-2.0％；交联剂浓度0-10％。
2、臭氧活化臭氧活化接枝是在一个两口的长桶形气相反应器中进行。从臭氧发生器出来的O3和氧气(或空气)混合气经玻璃管进入反应器底部，为了使O3在反应器中分布更均匀，玻璃导管在反应器中的出口为一玻璃砂蕊片，要活化的高分子基质膜悬于反应器的上方。混合气与高分子膜接触后，从反应器的上方出口处排出。臭氧活化条件为流速60-100mL/min，O3浓度5.0×10-3mol/L-1.0×10-2mol/L，温度25℃-35℃，时间10-30min。
在相同臭氧活化条件下，不同的高分子膜所生成的过氧化物浓度是有差别的。
3、表面接枝把臭氧活化过的PEC膜(园片，Ф＝10mm)在室温下真空脱气1小时后与10ml的一定浓度的磺酸铵内盐单体水溶液一同放入聚合管中(园片膜完全浸入单体溶液中)，接上真空和充氮系统，反复抽空、充氮4次；用微型注射器注入硫酸亚铁铵水溶液，注入的量为使体系中Fe2+的浓度达到6×10-4mol/L；再反复抽空、充氮4次后，在负压下封管。
把聚合管置于37℃恒温箱中，一定时间后取出。接枝膜用温水反复浸泡、漂洗，以除去自聚的聚磺酸铵的内盐。室温凉干后，真空干燥至恒重。
磺酸铵内盐单体在PEU膜上的接枝是通过接枝前后膜的XPS能谱及ATR-FTZR谱的变化来证明。
其它高分子膜的臭氧活化接枝，方法同上。
4、血小板粘附将接枝膜(园片Ф＝10mm)浸入血小板(PRP)血浆中。温度37℃，时间5小时。取出，用生理盐水漂洗后，放入2.5％的戊二醛溶液中浸泡30min，取出，依次在50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％的乙醇溶液中浸泡30min，以逐步进行脱水，凉干，用扫描电镜观察接枝膜表面所粘附的血小板数目及形态。
在相同的血小板粘附测定条件下，作为对照的玻璃载玻片和PEU膜，其表面不仅粘附大量的血小板，而且血小板发生了变形，而在接枝膜上却几乎找不到血小板。
表面接枝的方法除了臭氧活化外，还可以用等离子体法及电晕法；而基质材料除了PEU外，还可以是有机硅橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、PET、聚乳酸、丝素蛋白、壳聚糖、淀粉及纤维素等合成的及天然的高分子材料。
权利要求
1.一种聚磺酸内盐不凝血生物材料，其特征在于它由基材以及构建在基材表面上的聚磺酸内盐结构所组成。
2.根据权利要求1所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料，其特征在于所述的磺酸内盐结构是[I] N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-铵[II]N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-铵[III]N，N-二烷基-N-(p-乙烯基苄基)-N-(γ-磺丙基)-铵其分子结构式分别为 R1，R2＝C1-C12烷基[III]
3.根据权利要求1或2所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料，其特征在于所述的基材为聚氨酯、有机硅橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乳酸、丝素蛋白、壳聚糖、淀粉及纤维素等合成的和天然的高分子材料。
4.根据权利要求1所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料的制备方法，其特征在于将磺酸内盐结构用臭氧活化法、等离子体法或电晕法构建在基材的表面。
全文摘要
本发明公开了一种聚磺酸内盐不凝血生物材料,其特点在于它由基材以及构建在基材表面上的磺酸内盐结构所组成。所述的聚磺酸内盐结构是:[I]N,N－二烷基－N－(β－甲基丙酰氧－乙基)－N－(γ－磺丙基)－铵、[II]N,N－二烷基－N－(γ－甲基丙酰氨－丙基)－N－(γ－磺丙基)－铵、[III]N,N－二烷基－N－(p－乙烯基苄基)－N－(γ－磺丙基)－铵。所述的聚磺酸内盐不凝血生物材料的制备方法是将磺酸内盐结构用臭氧活化法、等离子体法或电晕法构建在基材的表面。本发明的优点是所述的三类磺酸内盐单体的均聚物、共聚物以及表面构建这些不凝血分子结构的高分子生物材料,在制造不凝血的心血管医物中有着极其巨大的应用前景。
文档编号A61L33/06GK1369313SQ0211258
公开日2002年9月18日 申请日期2002年1月24日 优先权日2002年1月24日
发明者林思聪, 沈健 申请人:南京南大表面和界面化学工程技术研究中心有限责任公司