专利名称：一种治疗肿瘤的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有效治疗肿瘤，尤其肺部肿瘤如原发性肺癌的中药组合物。
背景技术：
原发性肺癌已成为目前癌症患者死亡的主因。在多数发达国家及我国大城市如北京、上海等地，肺癌占男性恶性肿瘤的首位。肿瘤患者就诊时，多数为中晚期患者，往往失去了最佳的治疗机会。如何提高患者的生存质量，延长生存期是目前肿瘤治疗的重要课题。在我国，中医治疗在肺癌中占重要地位；经过几十年的临床和实验研究证明中医药能减轻肺癌患者的症状及化疗副作用，在延长患者生存期方面起了重要的作用。
发明内容
本发明的目的因此是提供一种有效治疗肿瘤，尤其肺癌的中药组合物。
本发明的中药组合物包括50-800重量份人参；60-1000重量份西洋参；50-800重量份三七；20-400重量份冬虫夏草；60-900重量份川芎；60-900重量份土鳖；50-800重量份穿山甲；80-900重量份天南星；和
1-60重量份麝香。
其中穿山甲优选用炮山甲，天南星优选用胆南星。
根据一个优选的实施方案，本发明的中药组合物包括150-600重量份人参；200-700重量份西洋参；150-600重量份三七；50-200重量份冬虫夏草；160-650重量份川芎；160-650重量份土鳖；150-600重量份穿山甲；180-700重量份胆南星；和5-30重量份麝香。
根据本发明的一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物包括200-550重量份人参；300-500重量份西洋参；200-550重量份三七；50-150重量份冬虫夏草；250-450重量份川芎；250-450重量份土鳖；200-550重量份穿山甲；300-500重量份胆南星；和8-25重量份麝香。
肺癌，根据临床表现属于中医“肺积咳嗽”、“咯血喘证”等范畴，常因吸烟过度、毒气刺激、慢性肺脏疾患等所致。邪毒犯肺，肺气宣降失司，气机不畅，津液积聚成痰，痰湿互相凝结，血行受阻，即气血痰湿积聚形成。肺癌进一步阻遏肺气，生化热毒，耗伤气阴，损伤血脉，痹阻经络而出现发热、胸痛、咳血、消瘦、气短乏力等症状。
本发明的组合物根据肺癌的病因病理和治疗原则组方，方中以人参为君，取其性味甘温，大补元气。用西洋参、人工麝香为臣，助君药以益气养阴，化癥散结。用冬虫夏草、三七、穿山甲、土鳖虫、南星为佐，可化癥软坚，活血定痛等。用川芎辛温为使，取其芳香走窜，通行经络，《日华子本草》以之“治一切风，一切气，一切劳损，一切血。补五劳，壮筋骨，调众脉，破癥结宿血。”诸药合用，益气养阴以治其本，化癥散结以治其标。全方可提高机体对肿瘤的抗御能力，抑制肿瘤细胞生长，改善症状，大大提高肺癌患者的生存质量并延长其生存期，效果明显，而无不良反应。
上述组合物可以按本领域的常规制备方法，制成任何一种临床常用剂型。
例如可以将上述原料用水煎制，浓缩成膏状物，装入胶囊，制成胶囊制剂。
本发明的药物的用量不是特别限制的，可以根据剂型，患者年龄，病情的缓轻和急重，病人的一般状况来决定。例如，在浓缩胶囊的情况下，1.0-3.0g/次，优选1.5g/次，每日2-3次。30天为1疗程。
实施例以下结合实施例来举例说明本发明，但应该指出的是，这些实施例仅为本发明的优选方案，决不限制本发明的范围。
实施例1人参300重量份，西洋参420重量份，三七300重量份，冬虫夏草100重量份，川芎340重量份，土鳖虫340重量份，炮山甲300重量份，胆南星400重量份和麝香20重量份，将除麝香之外的所有原料入水煎制，浓缩成膏，入麝香，和匀，装胶囊，每粒0.2-0.5g。
实施例2人参350重量份，西洋参380重量份，三七330重量份，冬虫夏草120重量份，川芎300重量份，土鳖虫300重量份，炮山甲320重量份，胆南星380重量份和麝香22重量份，将除麝香之外的所有原料入水煎制，浓缩成膏，入麝香，和匀，装胶囊，每粒0.2-0.5g。
临床试验1、临床资料所有病例均经现代医学病理学或细胞学检查、CT及X片证实。按国际抗癌联盟1978年制定的《肺癌TNM分期标准》分期，患者均为III期或IV期原发性肺癌患者。本组病例共为27例，III期患者13人，IV患者14人。其中，男性23例，女性4例。年龄40岁以下2例，41-50岁8例，51-60岁6例，61-70岁8例，71-80岁3例。病例分型鳞癌13例，腺癌12例，未分型癌2例。部位及生长方式右肺癌14例，左肺癌12例，其它1例。中心型19例，周围型8例。转移扩散纵隔转移3例，脑转移2例，锁骨淋巴转移3例，其它1例，共占33.3％。其它情况手术4例。放疗后5例，化疗后9例，无手术、放化疗13例。
2、治疗情况用本发明药物治疗药物组成人参、西洋参、麝香、冬虫夏草、三七、胆南星、土鳖虫、炮山甲、川芎。
3、治疗结果主要观察指标包括观察肺癌患者的主要症状变化情况、生存质量、生存期情况，并通过治疗前后胸片及CT检查结果观察病灶情况。
主要症状变化服用本发明药物后的肺癌患者，精神状况明显好转，咳嗽、胸痛、胸闷、气短、痰血也有明显好转或消失。
体重变化患者纳食改观大，均有不同程度的体重增加。
生存治疗评定变化根据Karnofsky活动状况分级标准，与治疗前的状况对照，治疗后增加10分为增加，减少10分为下降，变化不超过10分为稳定。结果，增加者19例，下降者3例，稳定者5例。
近期疗效评定按照1978年12月常州会议《抗肿瘤药物疗效通用标准》，对患者的前后情况作了对照，表明经治疗三月后复查CT、X片，患者的病灶均有不同状况不等的改善。
病案举例赵××，男52岁，退休教师，1999年11月经CT、X片、B超诊断为周围型肺癌，2000年6月来我科服用本发明药物治疗。患者就诊时面色萎黄，咳嗽气喘，精神差，消瘦，饮食不佳，舌淡红，脉沉滑细。治疗用本发明药物，每日一剂，一日三次。7天后，精神改观，身体有力，食量增加。经治疗30天后，咳嗽气喘明显缓解，精神明显好转，疼痛基本消失。
药效学试验一般情况本发明的药物具有益气养阴，化癥散结的功能，用于肺癌气阴不足，痰瘀互结症的辅助治疗的药物。根据该药的功能主治特点，根据医院制剂的要求，采用祛邪扶正为主要试验，验证该药的功能和主治。根据确定的试验方案中的模型特点，选用两种阳性对照药物，一是祛邪作用显著的环磷酰胺，另一个是与该药功能主治近似的中药复方天仙胶囊。
剂量的确定根据临床人用剂量推算得出。按实验动物与人体表面积比等效剂量推算比表折算而得。成人每天用量为5粒/次，2次/日，0.3g/粒，因此，成人每天所用剂量为3.0g。按表计算得出小鼠等效剂量以1和2倍及4倍量定为低、中、高剂量组0.2g/kg、0.4g/kg、0.8g/kg。临床给药途径为口服，因此小鼠给药也为口服灌胃给药，连续给药10天。
材料1、受试药物本发明药物，用羧甲基纤维素钠配成混悬液(0.5％CMC-Na)，用时配制成所需浓度，4℃冰箱保存。
2、阳性对照药环磷酰胺中美合资山西泰盛制药有限公司，批号000906，用时以蒸馏水配成所需浓度，现用现配，实验选30mg/kg，腹腔注射，隔日给药，共5次。
复方天仙胶囊吉林通化白山药业股份有限公司，(88)卫药准字Z-14号。出口文号吉卫药字第005号。批号0011021。功能解毒化瘀，散结止痛。主治肺癌、胃癌等。用时以羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)配成所需浓度，新鲜配制。
3、动物ICR小鼠二级，18～22g，雌雄均可(但每批选用同性别)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK1100-0008。
C57BL/6小鼠二级，18-22，雌雄均可(但每批选用同性别)，购自中国医科院动物所，许可证号SCXK110-0006。
4、瘤株小鼠Lewis肺癌由中国医科院药物所肿瘤室提供。
小鼠腹水癌EAC由中国医科院药物所肿瘤室提供。
小鼠肝癌H22由中国医科院药物所肿瘤室提供。
5、试剂印度墨汁北京四中化工厂，批号820501。用时用生理盐水稀释10倍。
6、仪器紫外分光光度计日本岛津UV-1601PC离心机LXJ-II型，编号6260，上海医用分析仪器厂精密电子分析天平EB-280M-22型，日本KYOTO公司酶标仪DG-3022A型 华东电子仪器厂方法与结果一、动物模型的建立1、小鼠腹水型肿瘤模型小鼠腹腔内传代7天肿瘤细胞(EAC)，无菌取出后，用生理盐水洗涤2次，计数并调细胞到1×107个/ml，并接种到小鼠腹腔内，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。
2、小鼠实体瘤模型(1)选腋下接种Lewis肺癌7天左右生长良好无破溃的小鼠，脱臼处死，固定，用酒精，碘酒消毒皮肤，无菌条件下剥离肿瘤，并将肿瘤外脂肪和组织剔除，秤重，按1∶4比例加入生理盐水，用研磨器研磨成细胞悬液，计数并调细胞到1×107个/ml，并接种到小鼠右腋皮下，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。
(2)小鼠腹腔内传代7天肿瘤细胞H22，无菌取出后，用生理盐水洗涤2次，计数并调细胞到1×107个/ml，并接种到小鼠右腋皮下，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。
二、对小鼠Lewis肺癌移植性肿瘤的抑制作用取雄性C57BL/6小鼠60只，每只右腋皮下接种肿瘤细胞0.2ml，24小时后随机分为6组，每组10只，空白组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性对照环磷酰胺，腹腔注射30mg/kg，(给药时间为第1天、3天、5天、7天、9天)，和阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg；本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续10日。于停药后24小时脱臼处死，称取体重、瘤重、胸腺、脾脏重量(计算胸腺和脾脏指数)。
计算肿瘤生长抑制率＝(C-T)/C×100％T实验组平均体重C对照组平均瘤重，以上实验重复2次(共3批)。
结果显示，本发明药物连续灌胃给药10天，重复三批抑瘤率高剂量分别是38.38、52.82、43.45％；中剂量组为33.33、40.51、32.46％；低剂量组为23.23、33.85、15.18％，并具有一定的量效关系。高、中剂量组对小鼠移植性肿瘤具有明显的抑制肿瘤生长的作用(P＜0.01)。
三、对EAC腹水型小鼠生存期影响取ICR小鼠50只，同一性别，每只小鼠腹腔注射0.2ml EAC瘤细胞，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg；本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续10日。第11天停药，以后每天观察记录小鼠死亡情况并记录，结果计算小鼠生命延长率。
生命延长率＝(T-C)/C×100％T实验组平均生存天数C对照组平均生存天数以上实验重复2次(共3批)。
结果显示，本发明药物连续灌胃给药10天，重复三批，各剂量组均明显的延长小鼠EAC腹水型肿瘤的生存期，高剂量组分别为34.54、65.54、69.40％；中剂量组分别为46.47、64.22、103.62％；低剂量组分别为43.55、26.57、85.18％。结果显示，各剂量组明显延长EAC腹水型肿瘤小鼠生存期，各组平均生命延长率均大于50％。
四、对小鼠的镇痛作用取ICR小鼠50只，雌雄各半，18-22只，随机分为5组，每组10只。对照组给等容量0.5％CMC-Na，阳性药吲哚美辛；本发明药物高、中、低剂量组。以上各组均灌胃给药，给药1小鼠后，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。观察15分钟内各鼠出现的扭体反应次数。
结果显示本发明药物具有明显的镇痛作用，并有明显的量效关系，高、中剂量组与对照组比较有显著性差异(P＜0.05-0.001)。
对醋酸扭体反应的镇痛作用(X±S)
注与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
五、扶正作用1、对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响取ICR小鼠50只，雌雄各半，右腋下接种肝癌H22细胞2×106个/只，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg和本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续8日，于末次给药后1小时，尾静脉注射印度墨汁10ml/kg。并于3、6、9、12、15分钟各时间点内眦取血20ml，加入0.1％Na2CO32ml中摇匀，在540nm下测定各样光密度。根据以下公式计算吞噬指数和吞噬半衰期。
将吸收度的对数值与时间进行线性回归。因碳粒指数按指数率减故Ct＝C0e-ktIn Ct＝In C0-kt k＝In(C0/Ct)/t t＝In(C0/Ct)/k
t1/2＝In 2/k吞噬指数
对a值和t1/2值，计算平均值和标准差，给药组与对照组进行组间t-检验。
结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能具有明显的增强作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。
对荷瘤小鼠单核-巨噬细胞吞噬功能的作用(n＝10)(X±S)
注与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
2、本发明药物对荷瘤小鼠溶血素抗体生成的影响绵羊红细胞悬液的制备常规制备。
补体的制备常规制备。
免疫及给药取小鼠50只，右腋皮下接种H22细胞悬液0.2ml(2×106个/只)，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg，本发明药物高、中、低剂量分别为0.4、0.2、0.1g/kg，灌胃给药。每日1次，连续8日。各组于给药后第二天腹腔注射免疫红细胞悬液0.1ml/只，于免疫后第6天溶血素测定内眦取血，放置1小时，1000rpm离心10分钟，取血清，生理盐水稀释500倍备用，按下表操作。
然后于37℃温箱中保温10分钟，放入冰浴终止反应后1000rpm离心10分钟，取上清液1ml，都氏液4ml放置10分钟后，于540nm以对照管作空白分别测定各管吸收度值。0.15ml绵羊红细胞稀释液的吸收度值为羊红细胞半数溶血时吸收度值。
计算按以下公式计算每只小鼠样品的半数溶血值HC50。
计算各组HC50的平均值，对各给药组与对照组进行组间t-检验。
结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠溶血素抗体生成具有一定的促进作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。
对荷瘤小鼠溶血素抗体生成的影响
注与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
3、本发明药物对荷瘤小鼠耐缺氧的影响取小鼠50只，右腋皮下接种H22细胞悬液0.2ml(2×106个/只)，24小时后随机分为5组，每组10只，开始给药。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg，本发明药物高、中、低剂量灌胃给药，每日1次，连续8日。末次给药后1小时，分别将小鼠放入有CaCO3的广口瓶中，瓶口用凡士林密封，记录放入封住瓶口到死亡的时间，取出后立即称取体重和胸腺、脾重量，并计算其指数。
结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠的应激能力具有一定的增强作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。同时可使免疫器官重量增加。
对荷瘤小鼠耐缺氧作用的结果(X±S)
注与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
对荷瘤小鼠胸腺指数和脾脏指数作用结果(n＝10)(X±S)
注与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
结论1、本发明药物具有良好的抑制Lewis肺癌小鼠移植肿瘤生长的作用，高、中剂量组与对照组比较有显著性差异。
2、本发明药物具有明显延长EAC腹水型肿瘤小鼠的生存期的作用，各剂量组生命延长率均大于50％。
3、本发明药物对醋酸引起的疼痛具有明显的镇痛作用。
4、本发明药物对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能具有明显的增强作用。
5、对荷瘤小鼠溶血素抗体生成具有较明显的促进作用。
6、对荷瘤小鼠应激能力具有一定的增强作用；同时可使荷瘤小鼠免疫器官肿瘤增加。
以上动物试验结果显示，本发明药物具有明显的抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长的作用，高、中剂量表现的更为突出；同时，能明显延长EAC小鼠的生存期；具有明显的镇痛作用；对荷瘤小鼠的免疫功能具有明显的增强作用，同时使荷瘤小鼠免疫器官肿瘤增加；并且可提高荷瘤小鼠的抗应激能力。
权利要求
1.一种有效治疗肿瘤，尤其肺癌的中药组合物，包括50-800重量份人参；60-1000重量份西洋参；50-800重量份三七；20-400重量份冬虫夏草；60-900重量份川芎；60-900重量份土鳖；50-800重量份穿山甲；80-900重量份天南星；和1-60重量份麝香。
2.根据权利要求1的中药组合物，包括150-600重量份人参；200-700重量份西洋参；150-600重量份三七；50-200重量份冬虫夏草；160-650重量份川芎；160-650重量份土鳖；150-600重量份穿山甲；180-700重量份胆南星；和5-30重量份麝香。
3.根据权利要求1的中药组合物，包括200-550重量份人参；300-500重量份西洋参；200-550重量份三七；70-150重量份冬虫夏草；250-450重量份川芎；250-450重量份土鳖；200-550重量份穿山甲；300-500重量份胆南星；和15-25重量份麝香。
4.根据权利要求1-3中任一项的中药组合物，其中穿山甲用炮山甲，天南星用胆南星。
5.根据权利要求1-3中任一项的中药组合物，它可以是任何一种剂型。
6.根据权利要求1-3中任一项的中药组合物的制备方法，包括将上述原料用水煎制，浓缩成膏状物，装入胶囊，制成胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及一种有效治疗肿瘤，尤其肺癌的中药组合物，包括50－800重量份人参；60－1000重量份西洋参；50－800重量份三七；20－400重量份冬虫夏草；60－900重量份川芎；60－900重量份土鳖；50－800重量份穿山甲；80－900重量份天南星；和1－60重量份麝香。经动物和临床试验证明，本发明的药物具有显著的抑制肿瘤生长、镇痛、改善免疫功能、提高抗应激能力的作用，可以提高肿瘤患者的生存质量，延长生存期。
文档编号A61K35/55GK1493322SQ0214665
公开日2004年5月5日 申请日期2002年11月1日 优先权日2002年11月1日
发明者刘连春 申请人:刘连春, 崔晓阳