专利名称：用于治疗皮肤疾病和病状的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药的制作方法
用于治疗皮肤疾病和病状的[3-(1-(1 H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药Mohammed 1.Dibas, Ken Chow, Liming Wang, Michael E.Garst，John E.Donello以及 Daniel W.Gil相关申请本申请要求2010年9月·16日提交的美国临时专利申请号61/383，370的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于治疗需要这种治疗的受试者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药或其对映异构体。2.相关技术的概述三种α -1和三种α -2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。一般被称为美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使动物镇静的α 2肾上腺素激动剂。美托咪定的(S)对映异构体(S) 4-[1-(2, 3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被称为右美托咪定(dexmedetomidine),这种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。右美托咪定的代谢物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，连同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997), 762 (1+2), 281-291 的文献中。[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6), (1645-1651)中的“Synthesisof detomidine and medetomidine metabolites:1, 2, 3~trisubstituted areneswith4/ (5r )-1midazolylmethyl groups” 中。Kavanagh 等在 Journal of Chemical Research，Synopses (1993)，(4)，152-3 中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)_1_[imidazol-4(5)-yl]ethane” 中描述了 [3_(1-(1H_ 咪唑 _4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
权利要求
1.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物、其个别对映异构体、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I1、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II1、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求2所述的方法，其中R1为CV3烷基，R2为CV3烷基，R3为H并且R为C1-10烷基。
5.根据权利要求2所述的方法’其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H并且R为(^_4烷基。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； .2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[(S)-1-(1-异丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； .2，2- 二甲基-丙酸3- {(S) -1-[1- (2，2- 二甲基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-节基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-l-[l-(3-甲基-丁酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-苄基酯； 2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-苄基酯； 2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-苄基酯； 2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-节基酯；以及 2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酷。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自:酒渣鼻、晒斑、慢性晒伤、不连续红斑、银屑病、特应性皮炎、绝经期相关潮热、睾丸切除术产生的潮热、特应性皮炎、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、刺激性皮炎、面部毛细血管扩张(以前存在的小血管的扩张)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、痤疮样皮疹(可渗出或结痂)、面部烧灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢泪、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱尔氏综合征、斯蒂文斯-约翰逊综合征、轻型多形红斑、重型多形红斑和其它炎症性皮肤疾病。导致酒渣鼻的皮肤病状可由以下引起:摄入辛辣食物、酒精、巧克力、热的或含酒精的饮料、温度变化、热、暴露于紫外线或红外线辐射、暴露于低相对湿度、皮肤暴露于强风或空气流、皮肤暴露于表面活性剂、刺激物、刺激性皮肤病局部药剂和化妆品。
9.一种制品，其包括包装材料和包含于所述包装材料中的药剂，其中所述药剂在治疗上有效地用于治疗皮肤疾病和皮肤病状，并且其中所述包装材料包括指示所述药剂可用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的标签，并且其中所述药剂包含有效量的式II化合物、其个别非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其结晶形式、其个别异构体、其个别互变异构体或其药学上可接受的盐，
10.一种用于治疗受试者的皮肤疾病和皮肤病状的药物组合物，其包含具有以下结构的化合物
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述化合物选自: 异丁酸3-[⑶-1-(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；.2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯；.2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-苄基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苄基酯。
全文摘要
本发明涉及用于治疗需要这种治疗的受试者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药或其对映异构体；含有所述物质的药物组合物；以及所述物质作为药品的用途。
文档编号A61P17/04GK103221045SQ201180054569
公开日2013年7月24日 申请日期2011年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者M·I·蒂巴斯, 周健雄, J·E·多纳罗, M·E·贾斯特, D·W·吉尔, 王黎明 申请人:阿勒根公司