专利名称：用作抗疟剂的新的取代的1,2,4－三噁烷及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的通式7的一系列抗疟的1，2，4-三噁烷类似物， 其中R代表选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基，或选自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基，R1和R2代表氢、选自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，选自苯基的芳基，或环状体系如环戊烷、环己烷、取代的环己烷、环庚烷二环(2.2.1)庚烷、金刚烷的部分，及其制备方法；一些这些新的化合物在小鼠体内显示出对耐多种药物的疟疾所期望的抗疟活性。
背景技术：
疟疾流行于许多热带国家，全世界每年临床感染约3-5亿例，死亡几乎为2百万例，是一个严重的健康问题。恶性疟原虫对现行疗法如氯喹、甲氟喹等迅速出现的抗药性，加剧了这些问题。在这个背景下，从中国传统抗疟草药黄花蒿中分离出来的青蒿素1(一种倍半萜内酯endoperoxide)的发现，是疟疾的化学疗法中一项颇受欢迎的进展。某些半合成的青蒿素衍化物如artemether2、arteether3、和artesunicacid4比青蒿素更具活性，并在当前用于临床。这些药物对恶性疟原虫的氯喹敏感性和氯喹抗性株都是有效的[可回顾青蒿素及其衍生物，参见(a)klayman，D.L.科学，1985，228，1049；(b)Luo，X.D；Shen，C.C.Med.Res.Rev.，1987，7，29；(C)Zaman，S.S.；Sharma，R.P.杂环1991，32，1593；(d)Butler，A.R.；Wu，Y.Lin.Cnem.Soc.Rev.，1993，21，85；(e)Meshnick，S.R.；Taylor，T.E.；Kamchonwongpaisan，S.Microbiol.Rev.，1996，60，301；(f)Bhattacharya，A.K.；Sharma，R.P.杂环，1999，51，1681；(g)Haynes，，R.K.；Vonwiller，S.C.Ace.Chem.Res.，1997，73]。
自然来源的青蒿素具有有限利用度，人们还认识到1，2，4-三噁烷是青蒿素及其类似物的抗疟活性的药效基团，这些发现鼓舞了人们在结构上简单合成的1，2，4-三噁烷的制备方法和生物评估上倾注了主要的努力。作为这些努力的结果，不同工作者开发了许多制备1，2，4-三噁烷的操作工艺(这些三噁烷的原型示于图表1中)。某些合成的三噁烷在体外和体内都显示出所期望的抗疟活性[Cumming，J.M.；Ploypradith，P.；Posner，G.H.AdvPharmacol，1999，37，253] 其中R1＝Me，Et，Pr，iPr.... 其中Ar＝p-MePh，Ph....
R2＝MeZ＝OH，OCH2(OCH2)2OMe，H，OEt....
R3＝Me，CH2I，CH2Br.... 其中Z＝PO(OPh)2Z＝CH2Ph
Singh等人通过烯丙基醇特定选择性的光氧化反应得到β-羟基氢过氧化物，并与醛或酮在酸催化剂的存在下冷凝获得1，2，4-三噁烷来制备1，2，4-三噁烷[(a)Singh，C.TetrahedronLett.1990，31，6901；(b)Singh，C.；Misra，D.；Saxena，G.；Chandra，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，497；Singh，C.；Misra，D.；Saxena，G.；Chandra，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，17、1913]。作为这些工作的延伸，我们制备了一系列新的1，2，4-三噁烷，我们发现这些化合物在小鼠体内对耐多种药的约氏疟原虫具有高活性，并且也是该专利的主题。
本发明涉及用作抗疟剂的新的取代的1，2，4-三噁烷。
本发明还涉及一种制备新的取代的1，2，4-三噁烷的方法。
本发明特别涉及一种用于制备6-[(环状烷基苯基/取代的联苯)乙烯基]-1，2，4-三噁烷，一系列新的抗疟剂的方法。更特别的本发明提供了一种用于制备通式7的1，2，4-三噁烷的方法，其中R代表选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基，或选自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基，R1和R2代表氢、选自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，选自苯基的芳基，或选自环状体系的部分，如环戊烷、环己烷、取代的环己烷、环庚烷、环(2.2.1)庚烷、金刚烷。这些三噁烷是新的化合物并可用作抗疟剂。一些化合物在小鼠体内进行了抗多药性疟疾的试验，并且显示出所期望的抗疟活性。本发明因此还涉及制药工业。通式7的三噁烷是新的、以前未曾制备出的化合物。
本发明的主要目的是提供新的取代的1，2，4-三噁烷。
本发明另一个目的是提供一种制备通式7的新的取代的1，2，4-三噁烷，即一系列新的抗疟剂的方法。因此，本发明提供了一种制备以下通式7的新的取代的1，2，4-三噁烷的方法。
其中R代表选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基或选自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基；R1和R2代表氢，选自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，选自苯基的芳基或部分环状体系如环戊烷、环己烷、取代的环己烷、环庚烷、环(2.2.1)庚烷、金刚烷，该方法包含将式1的甲基·芳基酮，式1中的R代表选自环戊基、环己基、环庚基或环辛基的环烷基或选自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的苯基，与卤代乙酸酯如溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯和锌在催化量的I2存在下在非质子有机溶剂中，在室温至回流温度之间反应得到式2的羟基酯，式2中的R含义同上，使用选自I2、P2O5、PTSA和阳离子交换剂如Amberlyst-15的催化剂，在非质子有机溶剂中，在室温至回流温度之间脱水上述式2的羟基酯，获得不饱和的酯3，式3中R含义同上，用一种金属氢化物如LiAlH4，在醚溶剂中，在0℃至回流温度之间还原上述式3的酯，得到式4的烯丙基醇，式4中的R含义同上，在一种敏化剂的存在下，在一有机溶剂中，从-10℃至室温之间光氧化上述式4的烯丙基醇得到式5的羟基氢过氧化物，式5中R含义同上，直接或在式5羟基氢过氧化物分离后，与通式6的醛或酮反应，式6中，R1和R2代表氢，烷基如甲基、乙基、丙基和癸基，芳基比如苯基和选自环己烷、环庚烷、取代的环己烷、二环(2.2.1)庚烷、金刚烷的环状体系的一部分，该反应在一种酸催化剂的存在下，在非质子有机溶剂中，在0℃至室温的温度范围内进行，之后通过熟知方法分离和提纯以提供通式7的三噁烷，式7中R、R1和R2含义同上。
在该方法中，式1甲基·芳基酮与卤代乙酸酯如溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯和锌在催化量的I2存在下在非质子有机溶剂如苯、甲苯、二乙醚、THF中反应，得到式2的羟基酯。
这些式2的-羟基酯可以通过标准的实验室方法如柱色谱法或结晶法分离和纯化，或者未经纯化而用于下一步中。除化合物2e(式2，R＝Ph)的式2的-羟基酯是新的化合物并且以前未曾制备过。-羟基酯2e(式2、R＝Ph)是一种公知的化合物[Farmaco.Ed，Sci1978，33(12)、992-8(Ital)]。
在该方法中，式2的-羟基酯可以在非质子有机溶剂如苯、甲苯、CHC13中，并在选自I2、P2O5、对-甲苯磺酸、H2SO4或者Amberlyst-15(阳离子交换剂)的脱水催化剂存在下脱水，得到式3的-不饱和的酯。这些不饱和的酯可以通过标准的实验室方法如柱色谱法或结晶法分离和纯化。式3的-不饱和的酯，除化合物3e(式3，R＝Ph)以外都是新的化合物并且以前未曾制备过。式3e的-不饱和的酯(式3、R＝Ph)是一种公知的化合物[化学文摘、1976、86、P106177d]。
在该方法中，式3的不饱和酯与一种复杂的金属氢化物如LiAlH4在醚溶剂如二乙醚、四氢呋喃中进行还原得到式4的烯丙基醇。这些式4的烯丙基醇可以通过标准的实验室方法如结晶或柱色谱法分离和纯化。式4的烯丙基醇是新化合物并且以前没有制备过。
在该方法中，式4的烯丙基醇的光氧化可在有机溶剂的醇溶液中通入氧气或空气，并在染料和用于在2至5小时内提供可见光的光源的存在下进行，得到式5的β-羟基氢过氧化物。这些式5的羟基氢过氧化物是新的化合物，可以通过标准的实验室方法如结晶或柱色谱法分离和纯化，或者未经纯化而就地用于下一步中。用作光敏剂的，即，把3O2转换为高反应性的1O2的染料可选自亚甲基蓝、玫瑰红、四苯基卟吩等。所用的有机溶剂可选自CH2Cl2苯、CH3CN、丙酮、乙醇等等。
在该方法中，式5的-羟基氢过氧化物与式6的醛/酮的反应是在一种非质子溶剂中，在一种酸催化剂的存在下完成的，得到式7的三噁烷。所使用的醛和酮可以是诸如苯甲醛、丙酮、乙基甲基酮、甲基丙基酮、癸基甲基酮、环戊酮、环己酮、以及诸如降樟脑的二环酮和诸如2-金刚烷酮的三环酮。所使用的酸催化剂可以是诸如HCl、对-甲苯磺酸、H2SO4、酸性树脂如Amberlyst-15。所用的非质子溶剂可以是诸如CH2Cl2、CHCl3、苯、CH3CN。这些式7的三噁烷可以通过标准的实验室方法如柱色谱法和结晶法分离和纯化。这些三噁烷是新化合物并且以前没有制备过。某些式7的三噁烷在小鼠体内进行了抗疟原虫的试验，并且显示出所期望的抗疟活性。
本发明进一步地通过以下实施例进行阐述，然而，这些实施例不应被视为用于限定本发明的范围。
实施例13-羟基-3-(4’-环戊基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2a，式2，R＝环戊基)在30分钟内向4’-环戊基苯乙酮(17g)、I2(5mg)和锌粉末(12g)在苯(150ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(11ml)。混合物再次回流45分钟后冷却至室温。混合物用10％HCl水溶液(150ml)酸化，分离出有机层。有机层用水洗涤、用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到22g(88.1％产率)油状的3-羟基-3-(4’-环戊基基)-丁酸乙基酯(2a)。
3-(4’-环戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3a，式3，R＝环戊基)
3-羟基(4’-环戊基苯基)-丁酸乙基酯(2a，12g)在苯(150ml)中的溶液中添加对-甲苯磺酸，之后回流1小时。混合物是用饱和NaHCO3(100ml)稀释后分离出有机层。有机相用水洗涤、用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到8.9g(79.4％产率)油状的3-(4’-环戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3a，式3，R＝环戊基)。
3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(化合物4a，式4，R＝环戊基)向一冰冷的LiAlH4(2.7g)在干醚(150ml)中的浆液中滴加3-(4’-环戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3a，8.2g)溶于干醚(50ml)中的溶液。混合物在0℃下搅拌3小时。用水(10ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(5ml)溶液后倾析出醚层。沉淀物用醚冲洗之后，将合并的有机层浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到5.6g(82.3％产率)油状的3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，式4，R＝环戊基)。
3-(4’-环戊基苯基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5a，式5，R＝环戊基)3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH2Cl2(30ml)形成的溶液在-10℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物5小时。该反应混合物在减压和室温下浓缩，通过柱色谱法在硅胶上提纯得到0.29g(51.7％产率)固体形式的的氢过氧化物5a，m.p.95-97℃。
8-[(4’-环戊基苯基)乙烯基]-6，7，10-三噁螺-[4，5]-癸烷(三噁烷7aa、式7、R＝环戊基；R1R2＝-CH2CH2CH2CH2)3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化小时。加入环戊酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下20小时。反应混合物在减压条件下浓缩以除去CH3CN后，用NaHCO3(5ml)和水(50ml)稀释，再用乙醚(3×50ml)萃取，之后用NaSO4干燥后浓缩。粗产物通过色谱管(chromatotron)在硅胶上提纯得到0.38g(52.7％产率，以烯丙基醇计，所用的4a)油状的三噁烷7aa。
实施例2三噁烷8a，式8，R＝环戊基3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，320mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(25ml)形成的溶液在-10℃下光氧化4小时。加入降樟脑(800mg)和对-甲苯磺酸(60ml)，将反应混合物置于室温下搅拌20小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到0.14g(28％产率，以所用的烯丙基醇4a计)油状的三噁烷8a，m.p.91-93℃。
实施例3三噁烷9a，式9，R＝环戊基3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小时。加入金刚烷酮(500mg)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌3.5小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到430mg(49.4％产率，以所用的烯丙基醇4a计)油状的三噁烷9a，m.p.74-76℃。
实施例4三噁烷7ab，式7，R＝环戊基；R1＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小时。加入4-苯环己酮(1g)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌20小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到500mg(60.2％产率，以所用的烯丙基醇4a计)油状的三噁烷7ab，m.p.98-100℃。
实施例53-羟基-3-(4’-环己基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2b，式2，R＝环己基)在30分钟内向4’-环己基苯乙酮(25g)、I2(5mg)和锌(17g)在苯(150ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(20.7ml)。混合物回流2小时后冷却至室温。混合物用10％HCl(200ml)酸化，并分离出确机层。有机相用水洗涤、用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法使用SiO2作为吸附剂、己烷-乙酸乙酯混合物作为洗脱剂提纯，得到28g(80％产率)油状的3-羟基-3-(4，-环己基苯基)-丁酸乙基酯(2b，式2，R＝环戊基)，m.p.45℃。
上述化合物也可使用不同的反应条件来制备。表1给出了所使用的条件和化合物2b的产率。
表1
3-羟基-(4’-环己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3b，R＝环己基)向3-羟基-3-(4’-环己基苯基)-丁酸乙基酯(2b，29.5g)溶于苯(80ml)形成的溶液中加入对-甲苯磺酸(1.8g)，之后回流2小时。该反应混合物用饱和NaHCO3稀释后析出苯层。有机层用水洗涤、用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到12.7g(46.01％产率)油状的3-羟基-3-(4’-环己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b，式3，R＝环己基)。
该化合物3b也可使用不同的反应条件制备。表2给出所使用的条件和化合物3b的产率。
表2
3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(化合物4b，式4，R＝环己基)向一冰冷的LiAlH4(3.8g)在干醚(200ml)中形成的浆液中滴加3-(4’-环戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b，12.7g)溶于干醚(50ml)中形成的溶液。反应混合物在0℃下搅拌3小时。用水(20ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(10ml)溶液后倾析出醚层。沉淀物用乙醚冲洗之后，将合并的提取物浓缩。粗产物通过柱色谱法在作为吸附剂的硅胶上，并用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂提纯得到9.5g(88.7％产率)油状的3-(4’-环戊基苯基)-2-丁烯醇(4b)m.p.54-55℃。
在回流条件下，使用THF作为溶剂，使用LiAlH4还原3-(4’-环己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b)将不能得到所需化合物。
3-(4’-环己基苯基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5b，式5，R＝环己基)3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，600mg)和亚甲基蓝(20mg)溶于乙腈(35ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物5小时。通过常用水处理而得到的粗产物从CH2Cl2中结晶出来，得到80mg氢过氧化物5b。滤液在硅胶上进行色谱分析以得到400mg氢过氧化物5b。氢过氧化物(化合物5b，式5、R＝环己基)的合并产率是480mg(70％产率)、m.p.95-97℃。
3-(4’环己基苯基)-2-丁烯醇(4b)的光氧化反应在苯中，在-6℃下，使用四苯基卟啉作为光敏剂进行，得到上述氢过氧化物5b，产率为85.2％。
3，3-二甲基6-[4’-环己基苯基]乙烯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ba，式7，R＝环己基)3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(50mg)溶于丙酮(30ml)形成的溶液在-6℃下进行光氧化3小时以得到化合物5b(如TLC所示)。向混合物加入对-甲苯磺酸(60毫克)并在室温下搅拌3小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到500mg(76.9％产率，以所用的烯丙基醇4b计)的三噁烷7ba，m.p.54-55℃。
实施例63-癸基，3-甲基-6-[([4’-环己基苯基)乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7bb、式7、R＝环己基)3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入2-十二烷酮(1ml)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到290mg(31.1％产率，以所用的烯丙基醇4b计)油状的三噁烷7bb。
实施例76-[(4’-环己基苯基)乙烯基]-3-苯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7bc，式7，R＝环己基)3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(25ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小时。加入苯甲醛(1ml)和对-甲苯磺酸(50ml)，将混合物置于室温下18小时。反应混合物进行处理，之后产物通过闪蒸柱色谱法在硅胶上提纯得到340mg(44.7％产率，以所用的烯丙基醇4b计)的三噁烷7bc，m.p.86-88℃。
实施例83-[(4’-环己基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7bd，式7，R＝环己基，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入环己酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50mg)，混合物搅拌4小时。处理反应混合物，粗产物通过闪蒸柱色谱法在硅胶上提纯得到550mg(74.3％产率，以所使用的烯丙基醇4b计)的三噁烷7bd，m.p.60-62℃.
实施例9三噁烷8b，式8，R＝环己基3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-8℃下光氧化4小时。加入降樟脑(1g)和对-甲苯磺酸(50g)，将混合物置于5℃下16小时。反应混合物进行处理，之后粗产物通过闪蒸柱色谱法在硅胶上提纯得到300mg(40.8％产率，以所用的烯丙基醇4b计)的三噁烷8b，m.p.70-71℃。
实施例10三噁烷9b，式9，R＝环己基3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(50ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入2-金刚烷酮(1g)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌2小时，然后在5℃下不搅拌放置15小时。反应混合物进行处理，之后粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到500mg(58.8％产率，以所用的烯丙基醇4b计)的三噁烷9b，m.p.75-76℃。三噁烷9b也可通过下列使用纯化的氢过氧化物5b的方法制备。
氢过氧化物5b(290毫克)和2-金刚烷酮(300毫克)在CHCl3(20毫升)中滴加一滴浓H2SO4，该反应在室温下持续14小时。反应混合物用饱和NaHCO3(5ml)和水(10ml)稀释，再用乙醚(2×20ml)萃取，之后用Na2SO2干燥后浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到250毫克(49.0％产率)的三噁烷9b，m.p.75-76℃。上述三噁烷也可使用不同的反应条件制备。表3给出所使用的条件和该三噁烷9b的产率表3
*在光氧化反应之后，在减压条件下除去乙醇，在第二步中，加入2-金刚烷酮之前用CH2Cl2替代。
实施例11三噁烷7be，式7，R＝环戊基；R1R2＝CH2-CH2-CH(Ph)CH2CH2-3-(4’-环己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化2.5小时。加入4-苯环己酮(1g)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下20小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到570mg(63.3％产率，以所用的烯丙基醇4b计)两种异构体的混合物形式的三噁烷7be，m.p.107-109℃。
实施例123-羟基-3-(4’-环庚基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2c，式2，R＝环庚基)在1小时内，向4’-环庚基苯乙酮(25g)、I2(5mg)和锌(15g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(15ml)。混合物回流4.5小时后冷却至室温。混合物用10％HCl(200ml)酸化，并分离出苯层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到30.9g(87.8％产率)粘性油状的3-羟基-3-(4’-环己基苯基)-丁酸乙基酯(2c，式2，R＝环庚基)。
3-(4’-环庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3c，式3，R＝环庚基)3-羟基3-(4’-环庚基苯基)-丁酸乙基酯(2c，28.75g)溶于苯(175ml)形成的溶液中添加对-甲苯磺酸，之后回流1小时。该反应混合物是用NaHCO3稀释后分离出苯层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到11.6g(42.9％产率)粘性油状的3-(4’-环庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3c，式3，R＝环庚基)。
3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(化合物4c，式4，R＝环庚基)向一冰冷的LiAlH4(2.7g)在干燥乙醚(175ml)中的浆液中滴加3-(4’-环庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3c，9.5g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。混合物在0℃下搅拌4小时。用水(7ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(3ml)溶液。沉淀物用乙醚冲洗，并将合并的乙醚提取物用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯，得到6.1g(75.3％产率)油状的烯丙基醇(4c，式4，R＝环庚基)。
3-(4’-环庚基苯基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5c，式5，R＝环庚基)3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，150mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物2.5小时。该反应混合物浓缩后，粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到120毫克(75％产率)的氢过氧化物5c，m.p.106-108℃。
3-[(4’-环庚基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-[5，5]-十一烷(三噁烷7ca，式7、R＝环庚基，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，1g)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(50ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小时。加入环己酮(3ml)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱法在硅胶上提纯得到700mg(50％产率，以所用的烯丙基醇4c计)三噁烷7ca，m.p.55-57℃。
实施例13三噁烷8c，式8，R＝环庚基3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3.5小时。加入降樟脑(500mg)和对-甲苯磺酸(30mg)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到290mg(38.6％产率，以所用的烯丙基醇4c计)的三噁烷8c，m.p.65-68℃。
实施例14三噁烷9c，式9，R＝环庚基3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2小时。加入2-金刚烷酮(600mg)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌22小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到420mg(50.6％产率，以所用的烯丙基醇4c计)油状的三噁烷9c。
实施例15三噁烷7cb，式7，R＝环庚基；R1R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
3-(4’-环庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CG3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入4-叔-戊基环己酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到400mg(45.9％产率，以所用的烯丙基醇4c计)的三噁烷7cb，m.p.58-60℃。
实施例163-羟基-3-(4’-环辛基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2d，式2，R＝环辛基)在30分钟内，向4’-环辛基苯乙酮(30g)、I2(5mg)和锌(17.2g)在苯(300ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(18ml)。混合物回流2小时后冷却至室温。混合物用10％HCl(200ml)酸化，分离出苯层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到39.4g(95％产率)粘性油状的3-羟基-3-(4’-环己基苯基)-丁酸乙基酯(2d，式2，R＝环辛基)。
3-(4’-环辛基苯基)-丁-2-烯乙基酸酯(化合物3d，式3，R＝环辛基)3-羟基-3-(4’-环辛基苯基)-丁酸乙基酯(2d， 36g)溶于苯(350ml)形成的溶液中添加对-甲苯磺酸，之后回流2.5小时。混合物是用饱和NaHCO3溶液(20ml)和水(50毫升)稀释，分离出苯层。水层用苯(2×200ml)萃取，合并的有机层用水(2×20ml)冲洗，用Na2SO4干燥后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到27.5g(81.1％产率)油状的3-(4’-环辛基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3d，式3，R＝环戊基)。
3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(化合物4d，式4，R＝环辛基)向一冰冷的LiAlH4(2.9g)在干燥乙醚(200ml)中的浆液中滴加3-(4’-环辛基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3d，10g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时。用水(11ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(10ml)溶液后倾析出醚层。沉淀物用乙醚冲洗之后，将合并的提取物浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到6.82g(79.3％产率)的3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，式2，R＝环辛基)，m.p.40-44℃3-(4’-环辛基苯基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5d，式5，R＝环辛基)3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物。2.5小时后，浓缩反应混合物，并将粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到400毫克(71.4％产率)的产品，m.p.83-85℃。
3-乙基-3-甲基-6-[(4’-环辛基苯基)乙烯基]-1，2，4-三噁烷(化合物7da、式7、R＝环辛基)3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入乙基甲基酮(1ml)和HCl(1滴)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物浓缩除去CH3CN，用NaHCO3和水稀释，并用乙醚(3×30ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥后浓缩。粗产物通过chromatotr在硅胶上提纯得到190mg(28.7％产率，以所用的烯丙基醇4d计)油状的三噁烷7da。
实施例173-[(4’-环辛基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(5，5)-十一烷(三噁烷7db，式7，R＝环辛基，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小时。加入环己酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过chromatron在硅胶上提纯得到340mg(47.8％产率，以所用的烯丙基醇4d计)固体形式的三噁烷7db，m.p.58-60℃。
实施例183-[(4’-环辛基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(6，5)十二烷-(三噁烷7dc，R＝环辛基；R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小时。加入环庚酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到210mg(28.3％产率，以所用的烯丙基醇4d计)油状的三噁烷7dc。
实施例19三噁烷7dd，式7，R＝环戊基；R1R2＝CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-)3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-8℃下光氧化2.5小时。加入4-苯环己酮(1g)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到340mg(39.5％产率，以所用的烯丙基醇4d计)固体形式的三噁烷7dd，m.p.95-97℃。
实施例20三噁烷8d，式8，R＝环辛基3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化.5小时。加入降樟脑(500mg)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物在10℃下保持48小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到350mg(47.5产率，以所用的烯丙基醇4d计)油状的三噁烷8d。
实施例21三噁烷9d，式9，R＝环辛基3-(4’-环辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3h。加入2-金刚烷酮(500mg)和对-甲苯磺酸(80mg)，将反应混合物置于室温下搅拌4小时，然后在室温下放置14小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过色谱管在硅胶上提纯得到360mg(44.4％产率，以所用的烯丙基醇4d计)油状的三噁烷9d。
实施例223-羟基-3-([1，1’-联苯]-4基)-丁酸乙基酯(化合物2e，式2，R＝Ph)在30分钟内，向4-乙酰联苯(20g)、I2(5g)和锌(6.8g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(12ml)。混合物回流1小时后冷却至室温。混合物用10％HCl(100ml)酸化，并分离出苯层。有机层用水冲洗，用Na2SO4干燥后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到20.6g(72.1％产率)的3-羟基-3-(1，1’-联苯]-4基)-丁酸乙基酯(2e，式2，R＝Ph)，m.p.58-60℃。
上述化合物也可使用不同的反应条件来制备。表4给出了所使用的条件和化合物2e的产率。
表4
该化合物2e也可在同样的反应条件下使用氯乙酸乙酯制备得到17.8％产率的3-羟基-3-([1，1’-联苯]-4基)丁酸乙基酯(2e)。
3-([1，1’-联苯]-4基) -丁-2-烯酸乙基酯(化合物3e，式3，R＝Ph)向3-羟基-3-([1，1’-联苯]-4基)-丁酸乙基酯(2e，11g)溶于苯(250ml)形成的溶液中添加五氧化二磷(4g)，之后回流3小时。倾析苯层后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到11g(57.3％产率)的3-([1，1’-联苯]-4基)-丁-2-烯酸乙基酯(3e，式3，R＝Ph)，m.p.76-78℃。
上述化合物3e也可使用不同的反应条件来制备。表5给出了所使用的条件和化合物3e的产率。
表5
3-([1，1’-联苯]-4基)-2-丁烯醇(化合物4e，式4，R＝Ph)向一冰冷的LiAlH4(4.0g)在干燥乙醚(400ml)中的浆液中滴加3-([1，1’-联苯)-丁-2-烯酸乙基酯(3e，1g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。混合物在0℃下搅拌2小时。用水(10ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(5ml)溶液后搅拌，倾析出醚层。沉淀物用乙醚冲洗之后，将合并的乙醚提取物浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到7.2g(77.4％产率)的3-([1，1’联苯]-4基)-2丁烯醇(4e，式4，R＝Ph)，m.p.112-114℃。
使用THF作为溶剂，在类似的条件下用LiAlH4还原3-([1，1’-联苯]-丁-2-烯酸乙基酯(3e)，得到40.6％产率的3-([1，1’-联苯]4基)-2-丁烯醇(4e)。
3-([1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5e，式5，R＝Ph)3-([1，1’-联苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于乙腈(15ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物。4小时后，将反应混合物浓缩。该反应混合物用一只烧结(cintered)坩埚过滤得到80mg氢过氧化物。母液通过柱色谱法提纯得到40mg氢过氧化物。氢过氧化物(化合物5e，式5、R＝Ph)的合并产率是120mg(54.5％产率)，m.p.124℃
在0℃下，3-([1，1”-联苯]-4基)-2-丁烯醇(4e)在CHCl3中的光氧化反应，使用四苯基卟吩作为敏化剂，得到81.8％产率的5e。
6-[([1，1’-联苯]-4基)乙烯基]-3-苯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ea，式7，R＝Ph，R1、R2＝H、Ph)向3-([1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(5e，400mg)和苯甲醛(350mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液中加入对-甲苯磺酸(20mg)并在室温下搅拌2小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到280毫克(70％产率)的三噁烷7ea，m.p.110-112℃。
实施例238-[(1，1’-联苯]-4基)乙烯基]6，7，10-三噁螺(4，5)癸烷(三噁烷7eb，式7，R＝Ph，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2-)向3-([1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-氢过氧化物(5e，430mg)和环戊酮(700mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液中加入对-甲苯磺酸(30mg)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯，随后从己烷中结晶出来得到250mg(45.1％产率)三噁烷7eb，m.p.102-104℃。
实施例243-[(1，1’-联苯]-4基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(5，5)十一烷(三噁烷7ec，式7，R＝Ph，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)向3-([1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(5e，600mg)和环己酮(1ml)溶于乙腈(20ml)形成的溶液中加入对-甲苯磺酸(20mg)并在室温下搅拌反应混合物1小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯，随后从己烷中结晶出来得到360mg(46.1％产率)三噁烷7ec，m.p.96-98℃实施例253-癸基-3-甲基-6-[([1，1’-联苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ed，式7，R＝Ph；R1，R2＝CH3、-CH2(CH2)8CH3)3-([1，1’-联苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于乙腈(10ml)和氯仿(10ml)形成的溶液在0℃下光氧化3小时。加入2-十二烷酮(0.5ml)和盐酸(2滴)，反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到100mg(27％产率，以所用的烯丙基醇4e计)的三噁烷7ed，m.p.86-90℃。
实施例26三噁烷8e，式8，R＝Ph3-([1，1’-联苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于乙腈(15ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小时。加入降樟脑(250mg)和对-甲苯磺酸(30mg)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到140mg(45.1％产率，以所用的烯丙基醇4e计)的三噁烷8e，m.p.86-90℃。
实施例27三噁烷9e，式9，R＝Ph向3-([1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(5e，300mg)和2-金刚烷酮(250mg)溶于乙腈(20ml)形成的溶液中加入对-甲苯磺酸(30mg)并在室温下搅拌1小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到320毫克(71.04％产率)的三噁烷9e，m.p.94-96℃。
上述三噁烷也可从4e开始使用不同的反应条件来制备。表6给出了所使用的条件和三噁烷9e的产率。
表6
*光氧化反应后在减压条件下除去EtOH，并在第二步中，加入2-金刚烷酮之前用CHCl3替代。
a产率以所使用的丙烯型醇4e计。
实施例283-羟基-3-(4’-溴[1，1’-联苯]-4-基)-丁酸乙基酯(化合物2f，式2，R＝对-溴-C6H4在45分钟内，向4-(4-溴代苯基)苯乙酮(10g)、I2(5mg)和锌(4.9g)在苯(100ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(6.1ml)。混合物回流45分钟后冷却至室温。混合物用10％HCl(75ml)酸化，并分离苯层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物从己烷中结晶出来得到8g的β-羟基酯(2f)。母液通过柱色谱法在硅胶上提纯得到3.7g的β-羟基酯(2f)。β-羟基酯(化合物2f，式2，R＝对-溴-C6H4)的合并产率为11.7g(88.9％)，m.p.70℃.
3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3f，式3，R＝对-溴-C6H4)向3-羟基-3-(4’-溴代[1，1’-联苯]-4-基)-丁酸乙基酯(2f，8.0g)溶于苯(75ml)形成的溶液中添加对-甲苯磺酸(420mg)之后，回流1小时15分钟。该反应混合物冷却后用NaHCO3溶液中和，用水稀释，提出有机层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到5g(65.7％产率)的3-羟基-3-(4’-溴代[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3f，式3，R＝对-溴-C6H4)，m.p.96-98℃。
3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(化合物4f，式4，R＝对-溴-CH6H4)向一冰冷的LiAlH4(2.0g)在干燥乙醚(200ml)中的浆液中滴加3-羟基-3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3f，4.4g)溶于干燥乙醚(100ml)形成的溶液。反应混合物在0℃下搅拌5小时。用水(5ml)使反应混合物结束反应。加入10％NaOH(5ml)溶液后倾析出醚层。沉淀物用乙醚冲洗之后，将合并的乙醚提取物浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到2g(52.6％产率)的3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，式4，R＝对-溴-C6H4)，m.p.145-148℃。
3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5f，式5，R＝对-溴-C6H4)3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，10mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于乙腈(7ml)和CH2Cl2(7ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物5小时。通过常用水处理而得到的粗产物从CH2Cl2中结晶出来，得到20mg氢过氧化物5f。滤液在硅胶上进行色谱分离以得到40mg氢过氧化物5f。氢过氧化物(化合物5f，式5、R＝对-溴-C6H4)的合并产率是60mg(55％产率)。
3，3-二甲基-6-[(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7fa，式7，R＝对-溴-C6H4；R1，R2＝CH3，CH3)3-(4’-溴代[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，350mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于丙酮(40ml)形成的溶液在-10℃下光氧化5小时。向混合物加入对-甲苯磺酸(50毫克)后置于室温下18小时后，浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到300mg(69.7％产率)的三噁烷7fa，m.p.92-95℃。
实施例293-乙基-3-甲基-6-[(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7fb，式7，R＝对-溴-C6H4；R1，R2＝CH3，CH2CH3)3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。向混合物加入乙基甲基酮(3ml)和对-甲苯磺酸(40mg)后置于室温下18小时。该反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释(5ml)并进行如上处理、浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到240毫克(37.5％产率)两种异构体的混合物形式的三噁烷7fb，这些混合物将进一步的提纯以得到极性较强的异构体，m.p.72-74℃和极性较弱的异构体，m.p.82-85℃。
实施例303-[(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7fc，式7，R＝对-溴-C6H4；R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-溴代-[1.1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(35ml)和CH2Cl2(35ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3.5小时。加入环己酮(1ml)和对-甲苯磺酸(60mg)，将反应混合物置于室温下18小时。该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5ml)稀释并进行如上处理、浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到320mg(47％产率，以所用的烯丙基醇4f计)的三噁烷7fc，m.p.118-120℃。
实施例31三噁烷7fd，式7，R＝对-溴-C6H4；R1R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-3-(4’-溴代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500gm)和亚甲基蓝(2mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2(40ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小时。加入4-叔-戊基环己酮(1.5ml)和对-甲苯磺酸(50mg)，将反应混合物置于室温下17小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到480mg(60％产率、以所使用的烯丙基醇4f计)的三噁烷7fd，m.p.122-124℃实施例32三噁烷8f、式8、R＝对-溴-C6H43-(4’-溴代-[1.1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，35mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于CH3CN(25ml)和CH2Cl2(25ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3h。加入降樟脑(750ml)和对-甲苯磺酸(50ml)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到300mg(42.8％产率，以所用的烯丙基醇4f计)的三噁烷8f，m.p.122-124℃。
实施例33三噁烷9f，式9，R＝对-溴-C6H43-(4’-溴代-[1.1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亚甲基蓝(2mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2(40ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小时。加入2-金刚烷酮(1g)和对甲苯磺酸(60mg)，将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下放置16小时钟。该反应混合物进行如上处理并浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到490mg(63.6％产率，以所用的烯丙基醇4f计)的三噁烷9f，m.p.118℃。
实施例343-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3g，式3，R＝对-氯-C6H4)在30分钟内，向4-(4-氯代苯基)苯乙酮(8.46g)、I2(5mg)和锌(2.55g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(4.35ml)。混合物回流2小时后冷却至室温。混合物用10％HCl(75ml)酸化，并分离苯层。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥之后浓缩。β-羟基酯(化合物2g，式2，R＝对-氯-C6H4)粗品未经纯化，即作如下使用以制备3-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯向3-羟基-3-(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)-丁酸乙基酯(2g)溶于苯(200ml)形成的溶液中添加对-甲苯磺酸(3gm)之后，回流3小时30分钟。该反应混合物冷却后用NaHCO3溶液中和，用水稀释，提出有机层。有机层用水洗涤，用NaHCO3干燥之后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到5.27g(47.＝91％产率)的3-(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3g，式3，R＝对-氯-C6H4)，m.p.91-94℃。
3-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(化合物4g，式4，R＝对-氯-C6H4)向一冰冷的LiAlH4(1.4g)在干燥乙醚(200ml)中的浆液中滴加3-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3g，2.8g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。该反应混合物在0℃搅拌2小时，用水停止反应。加入10％NaOH溶液后倾析出醚层。沉淀物用乙醚冲洗之后，将合并的乙醚提取物浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯得到1.8g(75％产率)的3-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基)-丁烯醇(4g，式4，R＝对-氯-C6H4)，m.p.130-132℃。
3-(4’-氯-[1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(化合物5g，式5，R＝对-氯-C6H4)3-(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4g，1g)和亚甲基蓝(40mg)溶于乙腈(30ml)形成的溶液在10℃下用一只250瓦的卤钨灯照射，同时用氧通过该反应混合物5小时30分钟。在反应中分离出的固体氢过氧化物经过滤收集得到600mg的氢过氧化物5g。滤液在硅胶上进行色谱分离以得到260mg氢过氧化物5g。氢过氧化物(化合物5g，式5，R＝对-氯-C6H4)的合并产率是860毫克(76.7％产率)。
8-[(4’-氯[1，1’-联苯]-4基)乙烯基]-6，7，10-三噁螺(4，5)癸烷(三噁烷7ga，式7，R＝对-氯-C6H4，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2)3-(4’-氯-[1，1’-联苯]4基)-2-丁烯醇(4g，500gm)和亚甲基蓝(40mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小时。加入环戊酮(0.5ml)和盐酸(5滴)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后置于室温48小时。将反应混合物浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到230mg(33.8％产率，以所用的烯丙基醇4g计)的三噁烷7ga，m.p.105-107℃。
实施例353-[(4’-氯代-[1，1’-联苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7gb，式7，R＝对-氯-C6H4，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)向3-[(4’-氯代-[1，1’-联苯]-4-基)-2-丁烯醇(4g，500mg)和亚甲基蓝(40mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在5℃下光氧化小时。加入环己酮(0.5ml)和盐酸(5滴)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时后置于室温下24小时。浓缩反应混合物。粗产物通过柱色谱法提纯得到360mg(50％产率，以所用的烯丙基醇4g计)的三噁烷7gb，m.p.109-111℃。
实施例36三噁烷8g，式8，R＝对-氯-C6H43-(4’-氯代-[1，1’-联苯]-4基)-1-羟基-丁-3-烯-2-氢过氧化物(5g，500mg)和降樟脑(500mg)溶于氯仿(100ml)形成的溶液中加入盐酸(5滴)，反应混合物在室温下搅拌1小时后，置于室温下18小时。反应混合物进行处理后浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯，之后结晶得到420mg(64.6％产率)三噁烷8g，m.p.122-124℃。
实施例37三噁烷9g，式9，R＝对-氯-C6H43-(4’-氯代-[1，1’-联苯]-4基)-2-丁烯醇(4g，500mg)和亚甲基蓝(5mg)溶于CH3CN(60ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小时。加入2-金刚烷酮(1g)和盐酸(5滴)，反应混合物在室温下搅拌2小时后，置于室温下16小时。反应混合物进行处理后浓缩。粗产物通过柱色谱法提纯得到560mg(69.14％产率，以所使用的烯丙基醇4g计)的三噁烷9g，m.p.112-115℃.
按照前述方法，制备如下三噁烷化合物
抗疟活性在swiss小鼠中，使用多抗药性的约氏疟原虫尼日利亚株评估测试化合物在镊齿类动物体内的抗疟活性。
常规方法在第0天为不同性别随机饲养的小鼠腹腔接种1×105约氏疟原虫(MDR)寄生物。5只小鼠为一组，向每组给予剂量在24-96mg/kg/天之间的不同剂量的测试化合物。连续4天(第0-3天)经肌内给予测试化合物的治疗。
在第4天、7和10天观察从试验动物中获得的血液涂片，在这之后有规律的间隔观察血液涂片直至第28天或动物死亡。比较第4天试验组和空白对照组的原虫率水平，并计算测试动物原虫率的抑制情况。
为了确定化合物的治愈剂量，一直观察实验动物到第28天。在观察期间，原虫率不再增加的剂量点认为是治愈剂量。抗疟数据示于表7中。
Table7小鼠体内三噁烷对约氏疟原虫的抗疟活性
权利要求
1.式7具有抗疟活性的新的取代的1，2，4-三噁烷，其中R代表选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基或选自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基；R1和R2代表氢、选自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，选自苯基的芳基，或者环状体系部分如环戊烷、环己烷、取代的环己烷、环庚烷、环(2.2.1)庚烷、金刚烷。
2.权利要求1的新的1，2，4-三噁烷，其中，所述化合物具有以下式7aa-ae结构 7aa R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ab R1＝R2＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-7ac R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7ad R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-7ae R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
3.权利要求1-2的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ba-bi的结构 7ba R1＝R2＝CH37bb R1＝CH3；R2＝-CH2-(CH2)8-CH37bc R1＝H；R2＝苯基7bd R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7be R1＝R2＝-CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-7bf R1＝CH3；R2＝-CH2CH37bg R1＝CH3；R2＝-CH2CH2CH37bh R1＝R2＝CH2CH2CH2CH2-7bi R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
4.权利要求1-3任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ca-cd的结构 7ca R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7cb R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7cc R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-7cd R1＝R2＝-CH2CH2-CH(ph)-CH2CH2-
4.权利要求1-4任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7da-df的结构 7da R1＝CH3；R2＝-CH2-CH37db R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7dc R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7dd R1＝R2＝-CH2-CH2CH(Ph)CH2CH2-7de R1＝R2＝-CH2CHWCH2CH2-7df R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-C2CH2-
6.权利要求1-5中任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ea-eh的结构 7ea R1＝H；R2＝苯基7eb R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ec R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7ed R1＝CH3；R2＝-CH2-(-CH2)8-CH2-7ee R1＝R2＝CH37ef R1＝R2＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-7eg R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7eh R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-
7.权利要求1-6中任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7fa-ff的结构 7fa R1＝R2＝CH37fb R1＝CH3；R2＝CH2CH37fc R1＝R2＝-CH2CH2CHCH2CH2-7fd R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7fe R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ff R1＝R2＝-CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-
8.权利要求1-7中任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ga-ge的结构 7ga R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7gb R1＝R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-7gc R1＝R2＝CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-7gd R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7ge R1＝CH3；R2＝-CH2CH3
9.权利要求1-7中任一项的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式8a-g的结构 8a R＝环戊基8b R＝环己基8c R＝环庚基8d R＝环辛基8e R＝苯基8f R＝4-溴-苯基8g R＝4-氯-苯基
10.权利要求1-9中任一项的新的三噁烷，其中，所述的化合物具有如下式9a-g的结构 9a R＝环戊基9b R＝环己基9c R＝环庚基9d R＝环辛基9e R＝苯基9f R＝4-溴-苯基9g R＝4-氯-苯基
11.制备通式(7)的取代的1，2，4-三噁烷的方法，所述方法包括如下步聚(a)在20℃-120℃之间，在锌和催化量碘的存在下，将式(1)的芳基烷基酮和式(2)卤代乙酸烷基酯在非质子有机溶剂中反应2-8小时，(b)使用10％含水盐酸酸化步骤(a)中的反应混合物，分离有机层，(c)用水洗涤步骤(b)中的有机层，用无水硫酸钠干燥，之后过滤，蒸发得到残留物，(d)在硅胶柱上使用己烷乙酸乙酯的混合物洗脱提纯步骤(c)中的残留物，得到通式(2)的羟基酯，(e)在20℃-120℃范围内，在非质子有机溶剂中使用脱水剂对步骤(d)中的通式(2)羟基酯进行脱水2-5小时，(f)用饱和碳酸氢钠溶液稀释步骤(e)中的反应混合物，分离有机层，(g)用水洗涤步骤(f)中的有机层，用无水硫酸钠干燥有机层后过滤，之后蒸发得到残留物，(h)用硅胶柱提纯步骤(g)的残留物得到通式(3)的不饱和酯，(i)在0℃-80℃范围内，在无水醚性溶剂中，用金属氢化物还原步骤(h)中的通式(3)不饱和酯2-10小时，(j)加入水使步骤(i)中的反应混合物停止反应，进而加入碱性氢氧化物水溶液，通过过滤分离有机层，用有机溶剂洗涤残留物得到合并的可溶于有机溶剂的部分，(k)蒸发干燥步骤(j)中的合并的可溶于有机溶剂的部分得到产物残留物，(l)在硅胶柱上提纯步骤(k)的残留物，得到通式(4)的烯丙基醇，(m)将步骤(1)中的通式(4)的烯丙基醇溶于有机溶剂得到一种溶液，(n)在-5℃至-10℃范围内，在光敏剂存在的情况下，用250瓦的卤钨灯照射步骤(m)中的溶液3-10小时，(o)向步骤(n)中的反应混合物中任选地加入水，分离有机层，蒸发并结晶残留物以得到所需的通式(5)的-羟基-氢过氧化物化合物，(p)在室温下，在酸催化剂存在的情况下，在有机溶剂中，使通式(5)的-羟基氢过氧化物化合物和式(6)的醛或酮反应16-24小时，(q)向步骤(p)中的反应混合物中加入水，分离有机层，干燥并蒸发有机层以得到残留物，(r)结晶提纯步骤(q)中的残留物以得到所需的通式(7)的取代的1，2，4-三噁烷类似物，和(s)在步骤(n)的反应混合物之中，进行步骤(q)至(r)的操作也可以得到通式(7)的类似物。
12.权利要求11的方法，其中，步骤(a)中所使用的芳基烷基酮中的烷基选自环戊基、环己基环庚基或环辛基。
13.权利要求11的方法，其中，步骤(a)中所使用的芳基烷基酮中的芳基选自苯基、4-溴代苯基或4-氯代苯基。
14.权利要求11的方法，其中，步骤(a)中的卤代乙酸烷基酯选自溴代乙酸乙酯或氯代乙酸乙酯。
15.权利要求11的方法，其中，步骤(a)中的非质子溶剂选自乙醚、苯、甲苯或四氢呋喃。
16.权利要求11的方法，其中，步骤(e)中所使用的脱水剂选自碘、五氧化磷或对-甲苯磺酸。
17.权利要求11的方法，其中，步骤(e)中所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。
18.权利要求11的方法，其中，步骤(i)中使用的金属氢化物是氢化铝锂。
19.权利要求11的方法，其中，步骤(i)中使用的无水醚溶剂选自乙醚或四氢呋喃。
20.权利要求11的方法，其中，步骤(m)中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、苯、乙腈或甲醇。
21.权利要求11的方法，其中，步骤(n)中所使用的敏化剂是选自亚甲基蓝、玫瑰红或四苯基卟吩。
22.权利要求11的方法，其中，步骤(p)中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或苯。
23.权利要求11的方法，其中，步骤(p)中使用的酸催化剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或酸性树脂。
24.权利要求11的方法，其中，步骤(p)中所使用的醛或酮选自丙酮、乙基甲基酮、甲基丙基酮、癸基酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、4-苯基环己酮、4-叔-戊基环己酮、环庚酮、降樟脑、2-金刚烷酮，取代或未取代的苯基衍生物。
25.权利要求1-10中任一项的1，2，4-三噁烷类似物在对象体内治疗疟疾的用途，包括，向有这种需要的对象，任意地与附加物结合，给予药物有效量的所述类似物。
26.权利要求25的用途，其中1，2，4-三噁烷类似物可单独使用，也可以与药学可接受的载体结合使用。
27.权利要求25的用途，其中1，2，4-三噁烷类似物以肌内或口服给药。
28.权利要求25的用途，其中，该对象是swiss小鼠。
全文摘要
本发明涉及新的通式7的一系列抗疟的1，2，4－三噁烷类似物，其中R代表选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基、或选自苯基、4－溴代苯基和4’－氯代苯基的芳基、R
文档编号A61K31/357GK1487930SQ02802523
公开日2004年4月7日 申请日期2002年3月28日 优先权日2002年3月28日
发明者C·辛格, P·蒂瓦里, S·K·普里, C 辛格, 呃 , 普里 申请人:科学与工业研究会