新颖的三环羟基羧酰胺及其衍生物保胎用催产素受体拮抗剂的制作方法

专利名称：新颖的三环羟基羧酰胺及其衍生物保胎用催产素受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作催产素受体竞争性拮抗剂的新颖的取代三环羧酰胺，以及它们的制备方法，用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
本发明的化合物是在哺乳动物中，特别是在人类中的有用治疗剂。更具体地，它们可用于早产和痛经的治疗和/或预防和/或抑制，用于在剖腹分娩之前对足月分娩的抑制，有助于医疗设备的抗分娩输送。这些化合物也用于提高受精率，提高存活率和农畜的同步动情期；和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，所述功能异常包括强制性障碍(OCD)和神经精神病学障碍。
发明的
背景技术：
婴儿早产是出生时死亡和病态的主要原因。婴儿死亡率引人注目地随胎龄增加而降低。早产儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与早产儿护理有关的成本极高。尽管在近40年来已经开发出许多用于早产的治疗剂，未足月生产和低出生重量婴儿的发病率相对地保持不变。因此仍然需要开发用于早产的安全有效的治疗药。
当前使用的保胎(子宫松弛)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂如利托君，它适度地有效抑制早产，但与母亲血压过低、心动过速和代谢的副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制早产，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)、和钙通道阻断剂。医务界一致认为这些药剂没有一种是非常有效的，也没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠大于7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况是不理想的。副作用包括呼吸抑制和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合成酶抑制剂)。因此，仍然需要用于治疗早产的更安全有效及具有更好的病人可耐受性的药剂。关于安全的具体要求包括该产品没有或只有低心动过速速率，很有限的焦虑，改进胎儿的安全性，和如果有的话，对心血管只有很少的副作用。
人们所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，以及选择性催产素受体拮抗体已经被建议作为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的确切作用，有证据充分说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等人，Science，215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催产素，R.Ivell和J.Russel编辑，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性和延迟分娩发作(Akerlund 等人，Br.J.Obst.Gynaecol.，94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.，6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.，45，285-288(1993))。因此，期望选择性催产素拮抗剂阻断在足月时主要施加在子宫催产素上的主要作用，和比现在用于早产治疗的疗法更有效。依靠在子宫中对受体的直接作用，也期待催产素拮抗剂具有较少的副作用和改进的安全性。
以下现有技术参考文献描述了肽类催产素拮抗剂Hruby等人，Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides，in ThePeptidesAnalysis，Synthesis and Biology，Udenfriend和Meienhofer编辑，Academic Press，纽约，Vol.8，77-207(1987)；Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Manning等人，Synthesis and SomeUses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin andOxytocin，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在早产治疗中的剂量定范围研究(Dose Ranging Study ofthe Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of PretermLabor)Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于肽类催产素拮抗剂也显示加压素拮抗剂活性，因此它们没有口服活性和许多这类肽是非选择性拮抗剂。Bock等人[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人.[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它与V1和V2受体结合时也显示弱的加压素拮抗活性。
近来如下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略催产素拮抗剂的应用(General Strategies in Peptidomimetic DesignApplications to Oxytocin Antagonists)，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编辑，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest.，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，实验医学和生物学中的进展(Advances in Experimental Medicine andBiology)，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal ResearchReviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，9，1311-1316(1999)。
某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等人在WO 94/01113(1994)中公开作为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等人在WO 97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等人在WO 96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等人在U.S.P5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮；用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶由Evans等人在U.S.专利5,670,509(1997)和由Bock等人在U.S.专利5,756,504(1998)中公开；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素受体拮抗剂；Bell等人在U.S.专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等人在WO 98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等人在U.S.专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；和Ogawa等人在WO 97/22591(1997)and U.S.专利6,096,736(2000)中公开用作加压素拮抗剂、加压素激动剂和催产素拮抗剂的，具有抗加压素活性、催产素拮抗活性和加压素激动剂活性的苯并氮杂衍生物。
Trybulski等人在U.S.专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂由Alright等人在WO96/22294(1996)和U.S.专利5,654,297(1997)中公开；和具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂由Alright等人U.S.专利5,849,735(1998)中公开。
Alright等人在WO 96/22282A1(1996)中概括地公开了三环苯并氮杂拮抗剂，它对V1和/或V2受体具有拮抗活性并显示出体内加压素拮抗活性，以及对催产素受体的拮抗活性。
Venkatesan等人在U.S.专利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)，和在U.S.专利5,780,471(1998)中概括地公开了具有加压素和催产素拮抗活性的三环苯并氮杂，它对V1和/或V2受体具有拮抗活性并显示体内加压素拮抗活性，以及对催产素受体的拮抗活性。
通过用高亲合力和选择性结合到催产素受体，因此防止催产素结合到其受体上和在体内发挥它的生物和药物效应，而用作有效的催产素拮抗剂的化合物，可用于早产的治疗和/或预防和/或抑制，用于在剖腹分娩之前抑制足月分娩，和有助于医疗设备的抗分娩输送。它们也可使给定的哺乳动物避孕，现已知道催产素拮抗剂可抑制催产素刺激的黄体生成素(LH)从垂体细胞释放(Rettori等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol.，125，425-432(1990))。
催产素拮抗剂具有缓和由催产素在哺乳动物中诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于痛经，以月经期间疼痛为特征的症状的治疗。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，Progress in Endocrinology，3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.，45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept.，45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，它是妇科病人最通常的抱怨。现认为子宫肌层的高收缩性和子宫的血流降低是原发性痛经症状的病因(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，66，459-461(1987)。特别是，认为由加压素和催产素引起的小子宫动脉的血管收缩产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol.，12，1468-1474(91997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
已经发现在受精后催产素受体拮抗剂对农畜给药可通过阻断导致胚胎死亡的催产素诱导的溶黄体而增强受精率(Hickey等人，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等人，WO 97/25992 A1(1997)；Sparks等人，U.S.专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制分娩的时间和初生仔畜的分娩，以提高存活率。也可通过防止催产素诱导的黄体退化和通过延迟动情期而使发情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.，42(Suppl.)，67-70(1996))。此外，已经发现催产素受体拮抗剂在乳牛中抑制催产素诱导的乳汁排出具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research，66，1-8(1999))。
催产素也在脑中合成和在中枢神经系统中释放。近代研究已经确定了在认识、接纳、性和生殖行为中，和在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中中枢催产素的重要性。催产素也可影响人的正常行为。在中枢神经系统中结合到其受体上的催产素的调节剂可用于催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强迫性障碍(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuron，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhauser，Basel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrinology，19，723-749(1994)]。
竞争性抑制加压素与其受体结合的化合物用于涉及哺乳动物中加压素紊乱的疾病状态的治疗或预防，该疾病包括血管舒张和利尿(aquaresis)(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于充血性心力衰竭、硬化与腹水的治疗，和用于抗利尿激素不适当分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂用于治疗内耳的干扰和疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的疾病(Zenner等人，WO99/24051-A2(1999))；和用于眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍如近视的预防和治疗(Ogawa等人，WO 99/38533-A1(1999))；Ohtake等人，WO 99/65525(1999))。
发明概述本发明包括选自通式(I)的那些的新颖化合物，和其药用盐，或其前药形式
其中 选自 或 R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；R4由B-C部分组成；其中B选自 或 和C选自
或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基(低级烷基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、 苯基或萘基；R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或任意地由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R独立地选自任何如下基团
其中R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或 R14选自任何如下基团 或
R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R17是氢或(C1-C6)烷基；R18是羟基、低级烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；R19选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R20选自-N[低级烷基]2、或-N[芳基低级烷基]2； 或 R21是氢、(C1-C6)烷基、或R29；R22选自(C1-C6)烷基、-COR18、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2；R23是任意地由1-3个选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基低级烷基或卤素的取代基取代的芳基；R24表示1-4个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；R25选自 R26是(C1-C6)低级烷基、或芳基(C1-C6)低级烷基；
R27和R28一起表示1-4个独立地选自如下的取代基R18、R29、(C1-C6)烷基、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、R32、或 条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-CONH[低级烷基]或-CON[低级烷基]2；和进一步条件是R27和R28可以结合在一起形成任意地由一个或多个选自R18和R29的取代基取代的5或6元饱和环；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；R30是(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳烷基；R31表示1-4个选自R18或R29的取代基；R32是 或 R33是氢或(C1-C6)烷基；X和Y或是CH，或是N；P是0-1的整数；q是2-4的整数；r是0-3的整数；s是0-2的整数；t是1-2的整数。
本发明的一组化合物包括通式(II)的化合物或其药用盐形式
其中R，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10如上所定义。
本发明的一组优选化合物是具有如下通式的化合物或其药用盐或其前药形式 其中 选自 或 R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；R4由B-C部分组成；其中B选自 或 和C选自 或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、低级烷氧羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基(低级烷氧基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6烷基)磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、 苯基或萘基；
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或任意地由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R独立地选自任何如下基团 或 R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或 R14选自任何如下基团 或
R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R18是羟基、低级烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；R19选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R21是氢、(C1-C6)烷基或R29；R25选自 或 R26是(C1-C6)烷基、或芳基(C1-C6)低级烷基；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；P是0-1的整数；q是2-4的整数；t是1-2的整数。
上述化合物进一步优选亚组是具有如下通式的化合物或其药用盐或其前药形式
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；R4由B-C部分组成；其中B选自 或 和C选自 或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基低级烷氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6烷基)磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、 苯基或萘基；R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或任意地由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R独立地选自如下基团 或 R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或
R14选自 或 R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R18是羟基、低级烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；R19选自氢、(C1-C6)低级烷基或(C7-C12)芳基低级烷基；R21是氢、(C1-C6)烷基或R29；R25选自 或 R26是(C1-C6)低级烷基、或芳基(C1-C6)低级烷基；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成期间对不希望的反应提供临时保护并和可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(如在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthsis，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中给出的那些基团，该文在此引入作为参考)；P是0-1的整数；q是2-4的整数；t是1-2的整数。
在此处所述每组中的是化合物的进一步子组，其中R3是氢。
在本发明的另一子组中，其中R是如下部分 其中A，R5，R6，R8，R9和R10如上所定义。在这些组中进一步优选的组，其中R是如下部分 术语烷基作为基团或基团如烷氧基、芳基烷基或芳烷基一部分的例子，是1-6个碳原子的直链或支化碳链，如含有1-4个碳原子的那些如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
在此使用的与碳链，如烷氧基、烷基、炔基、烯基等相关的术语“低级”应理解为这些基团含有至多6个碳原子如1-6、2-6个碳原子。卤素表示氟、氯、溴和碘。环烷基，不管单独使用或作为结合部分的一部分，表示3-8个碳原子，优选3-6个碳原子的环烷基，如环己基。
术语芳基作为基团或基团如芳烷基的一部分，包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，如苯基或萘基。术语酰基包括2-7个碳原子的基团如(C1-C6烷基)羰基。
本领域技术人员可以理解的是，根据R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12的定义，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心并可因此产生对映体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括单个的非对映体和拆分的，对映体纯的R和S立体异构体，以及外消旋体，和R和S立体异构体的所有其它混合物，及其药用盐，它们具有指示的活性。旋光异构体可以由本领域技术人员用已知的标准方法以纯形式获得。也理解的是本发明包括所有可能的区异构体，E/Z异构体，内型-外型异构体，及其混合物，它们具有指示的活性。这样的异构体可以由本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式获得。本领域技术人员可以理解的是，根据R5，R6，R8，R9，R10，R11和R12的定义，由于位阻旋转，本发明的一些化合物可以是手性的，可产生阻转异构体，它们可以拆分，和可由本领域技术人员由标准方法以纯形式获得。同样，本发明中包括了本发明化合物的所有多形体和水合物。
发明详述本发明包括上述化合物，以及包括一种或多种本发明化合物与一种或多种药用载体或赋形剂结合或联合的药物组合物。具体地，本发明提供药物组合物，该组合物在药用载体或赋形剂中包括药有效量和治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
本发明也包括治疗，抑制或防止哺乳动物，优选人的疾病的方法，该疾病可由催产素拮抗剂活性补救或减轻，包括但不限于早产，痛经的治疗、抑制或预防，和无论何时在哺乳动物中，优选在人需要剖腹分娩之前抑制分娩。该方法包括向由这种需要的哺乳动物给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
本发明也包括本发明化合物与一种或多种用于障碍如早产、痛经的治疗，和在剖腹分娩之前制止分娩的药剂结合。更具体地说，可以与有效量的如下物质结合有效地给予本发明的化合物用于早产，痛经的治疗或预防，和抑制在剖腹分娩之前的分娩的其它保胎药剂，包括β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻断剂、前列腺素合成抑制剂、其它催产素拮抗剂(如阿托西班)、硫酸镁、乙醇、和用于治疗此类疾病的其它药剂。
本发明被理解为包括如下物质任何结合的所有同时或交互治疗本发明的化合物与其它保胎药剂与治疗哺乳动物早产、痛经，和抑制剖腹分娩之前足月分娩的任何药物组合物。
组合物优选适于静脉内(填充袋和输注两者)和口服给药。然而，它们可适于其它给药方法，该方法包括向需要保胎药剂的人或农畜的皮下、腹膜内、或肌内给药。
本发明的化合物可以衍生自非毒性药用酸或碱的盐的形式使用。这些盐包括，但不限于如下物质与如下无机酸的盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和，如视情况而定和如下有机酸的盐如乙酸、酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、双羟萘酸、和对甲苯磺酸。其它盐包括与碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁的盐，或与有机碱的盐，包括季铵盐。该化合物也可以酯、氨基甲酸酯和其它常规药物前体形式使用，该形式一般是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化成活性部分。这意味着包括用本发明化合物或用没有具体公开，但给药后在体内可转化成本发明化合物的化合物，来治疗上述各种疾病。同样包括的是本发明化合物的代谢产物，该代谢产物定义为在将这些化合物引入生物系统时产生的活性产物。
当本发明的化合物用于以上用途时，它们可以与一种或多种药用赋形剂或载体，例如溶剂，稀释剂等结合，和可以用如片剂、胶囊(包括延时释放持续释放的制剂)、丸剂、可分散性粉剂、颗粒剂、或包含例如0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含例如约10-50％糖的糖浆剂、和酏剂等口服给药，或用无菌注射液、在等渗介质中包含约0.05-5％悬浮剂的悬浮液或乳液形式经胃肠外给药。这样的药物制剂可包含，例如，约25-约90wt％的活性成分与载体结合，更通常地约5wt％-60wt％。
用的活性成分的有效剂量依赖于用的特定化合物或盐，给药方式，患者的年龄、重量、性别和医疗状况，以及羧治疗疾病的严重程度而变化。通常熟练的医师、兽医或临床医师可容易地确定和开处方给出预防、对抗或阻止病情进展的药剂的有效量。然而，一般情况下，当在约0.5-约500mg/Kg哺乳动物体重的日剂量下给予本发明的化合物，优选以一天两到四次的分剂量给予，或以持续释放形式给予时，可获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约0.5-100mg，优选0.5-80mg/Kg。适于内用的剂型与固体或液体药用载体充分混合的混合物中包括约0.05-500mg活性化合物。可以调节此给药剂量以提供最佳的治疗响应。例如，可以每天给予几个分剂量，或根据治疗状况的指示按比例减少剂量。
这些活性化合物可以口服以及由静脉内、肌内、或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，只要对活性成分的性质和所需的特定给药形式是适当的。可以有利地包括通常用于药物组合物制备的助剂，如调味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
也可以胃肠外或腹膜内给予这些活性化合物。可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中，制备作为游离碱或药用盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油的混合物中制备分散剂。在普通的贮存和使用状况下，这些制剂包含防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于无菌的注射液或分散剂随时制备的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的和必须是流体以达到容易注射能力的程度。它必须在制备和贮存条件下是稳定的和必须抗微生物如细菌和真菌的污染作用而保藏。载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如水、乙醇(ethanol)(如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇)、其合适的混合物，和植物油。
此外，可以使用适于鼻内输送的载体经鼻内给予，或使用本领域技术人员已知的经皮皮肤贴剂经皮给予本发明的活性化合物。当使用经皮输送系统时，给药剂量是连续的而不是以单一或分开日剂量。也可以用脂质体输送系统的形式给予本发明的化合物，其中从各种磷脂形成脂质体脂双分子层。
也可以通过使用载体如将活性化合物连结到其上的单克隆抗体，输送本发明的化合物。本发明的化合物也可以偶合到作为药物载体的可溶性聚合物上或偶合到用于达到活性药剂受控释放的可生物降解聚合物上。
根据本发明，还提供了本发明化合物的生产方法。
本发明的方法根据以下列出的一般方法之一可制备本发明的化合物。
如方案I所示可以方便地制备通式(I)的化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B选自(a)或(b)，和C选自以上定义的(c)、(d)、(e)和(f)。
根据以上优选的方法，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中在从-10℃到环境温度的温度下，将通式(1)的三环二氮杂，其中 R3和R4如上所定义，与全卤代烷酰卤，优选三氢乙酰氯反应，以提供通式(2)的所需三氯乙酰基中间体。然后在有机溶剂如四氢呋喃或丙酮中，在从-10℃到环境温度的温度下，在用含水碱如氢氧化钠使(2)水解，得到通式(3)的中间体酸。可以用几种方式完成与通式(5)的伯或仲胺偶合的羧酸(3)的活化。因此，(3)可以通过如下方式转化成酰卤，优选通式(4，J＝COCl或COBr)的氯化物或溴化物在没有或在有无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从-5℃到50℃的温度下，与亚硫酰氯(亚硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本领域已知的相似试剂反应，以得到中间体酰化衍生物(4)。接着在化学计量数量的Hnig碱存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，将所述酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)与适当取代的通式(5)的伯或仲胺偶合，提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
或者，该酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中通过用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理通式(3)的所述酸制备。在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，用适当取代的通式(5)伯或仲胺处理通式(4)的所述混合酐，提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
或者，可以通过如下方式有效地进行通式(3)羧酸的酰胺化在质子惰性溶剂如二氯甲烷中用三光气处理该酸，随后在有机碱如Hnig碱存在下，在-10℃-环境温度的温度下，活化中间体与适当取代的通式(5)伯或仲胺反应。
通式(I)的本发明化合物的另一种优选制备方法，其中 R，R3和R4如上所定义，由如下操作组成在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐处理通式(3)的酸，随后优选在有机碱如Hnig碱和催化量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，活化中间体与适当取代的通式(5)的伯或仲胺或通式(5)反应。
在另一种优选的方法中，可以在质子惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂回流温度的温度下，通过用其它活化剂如N，N′羰基二咪唑处理而活化该酸(3)。中间体活化的咪唑烷(imidazolide)与通式(5)的适当取代的伯或仲胺随后进行反应，提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
或者，可以在有机碱如Hnig碱存在下，和在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-环境温度的温度下通过使用羟基苯并三唑四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐作为偶合剂，有效地进行通式(5)的适当取代伯或仲胺与通式(3)的所述酸的偶合，以良好的分离收率和纯度提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
相关的偶合剂如二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基氰基膦酸酯、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和文献中已知已经用于肽合成中酰胺键形成的所有其它试剂，也可用于通式(I)化合物的制备，其中 R，R3和R4如上所定义。
作为替代方案，通式(2)的中间体3-三卤代甲基酮直接与通式(5)的适当取代伯或仲胺的反应也提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
根据它与R，R3和R4基团的相容性，和它与通式(1)三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(3)制备通式(I)化合物的方法。
方案I的(I)的另一种优选制备方法显示于方案II。在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，优选在有机碱如三乙胺存在下，使通式(1)的三环二氮杂与双光气反应，随后由获得的酰化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺的反应得到通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
方案II 方案(I)的通式(1)三环二氮杂，其中R4根据它与反应方案的相容性而选择，可以如方案III所示而方便地制备。
方案III 因此，在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下，在-5℃-50℃的温度下，用适当取代的酰化剂如芳酰卤，优选通式(7，J＝COCl或COBr)的适当取代的酰氯(或酰溴)处理通式(6)的三环二氮杂，其中根据它与本反应方案的相容性而最终选择R4，以提供通式(1)的中间体，其中R4如上所定义。
或者，通式(7)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如在质子惰性的有机溶剂如二氯甲烷中，根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理该酸而制备的酸酐。在溶剂如二氯甲烷中和在有机碱如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶剂回流温度的温度下，用通式(6)三环二氮杂处理通式(7)的混合酸酐，得到方案III的中间体酰化衍生物(1)。
最终根据它与R4基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，选择通式(7)的酰化中间体。
方案III的通式(7)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)，可以方便地由方案IV中所示的方法制备。因此，在Pd(0)催化剂存在下，在无机盐(如LiCI)存在或不存在下，通式(8，其中P是羧酸保护基团，优选P＝烷基或苄基，M＝I、Br、Cl、OTf)的适当取代芳基(杂芳基)碘化物(溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)，其中A，R5，R6和R7如上所定义的化合物，与通式(9，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3)的芳基(杂芳基)三(烷基)锡(IV)反应，其中A，R8，R9和R10如上所定义，以提供中间体酯(10)。由水解、氢解或用本领域已知的相似方法将该羧酸随后解保护，然后进行中间体酸(11)的活化，提供适于与通式(6)三环二氮杂偶合的通式(19)的所需中间体，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案IV 可以由类似于方案IV中例示的方法，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案III的通式(7)所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，可以在钯催化剂如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)和有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠(钾或铯)存在下，有或者没有加入溴化(碘化)四丁铵，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通过使碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸盐)(8，M＝I、Br、Cl、或OTf)与通式(9，优选W＝B(OH)2)适当取代芳基(杂芳基)硼衍生物进行Suzuki偶合，制备方案IV的通式(10)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure & Appl Chem.，66，213-222(1994)，Badone等人，J.Org.Chem.62，7170-7173(1997)；Wolfe等人J.Am.Chem.Soc.，121，9559(1999)；Shen，Tetr.Letters，38，5575(1997))。根据基质和取代基的性质，选择用于所述卤化物和硼酸中间体Suzuki偶合的准确条件。或者，可以通过使用二烷基硼烷，优选二乙基吡啶并硼烷，在无机碱如氢氧化钾和溴化(碘化)四丁铵存在下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，根据Ishikura等人，Synthsis，936-938(1984)的方法进行(8，M＝I或Br)与(9，A＝N)的偶合。可以在溶剂如二噁烷中，在磷酸钾和Pd(0)催化剂存在下，从溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)相似地制备方案IV的通式(10)的所需中间体。
或者，通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸盐)与通式(8， B(OH)2、或SnBu3)的双频哪醇合(pinacolato)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物的交叉偶合反应，得到通式(10)的所需中间体，以方案IV的方式将该中间体转化成(I)。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案IV的通式(10)所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
方案IV所需通式(8，M＝Br或I)的适当取代芳基(杂芳基)卤化物是市售的，或是本领域已知的或可以容易地以定量的收率和高纯度通过如下方式得到使相应取代苯胺(8，P＝H、烷基或苄基，M＝NH2)重氮化，随后在含水酸性介质中基本根据Street等人，J.Med.Chem.，36，1529(1993)，和Coffen等人，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，使中间体重氮盐与碘和碘化钾反应，或与溴化铜(I)的反应(March，AdvancedOrganic Chemistry，底三版，p.647-648，John Wiley & Sons，New York(1985)).
或者，可以方便地如方案V所示，根据Ishiyama等人，Tetr.Lett.38，3447-3450(1997)和Giroux等人，Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)的一般方法，通过使通式(13，A＝CH)的适当取代频哪醇合硼烷，其中R8，R9和R10如上所定义，与通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸盐或芳基卤化物(14，Y＝Br、I)的交叉偶合反应，其中R5，R6和R7如上所定义，随后进行通式(15)中间体腈的碱性或酸性水解，制备方案IV的通式(11，A＝CH)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)(参见March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley & Sons，New York，p.788(1985))。
方案V
或者，通式(12，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸盐)与通式(14， B(OH)2、或SnBu3)双频哪醇合二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物的反应，得到通式(15)的所需中间体，以方案V的方式将该中间体转化成(6)。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换通式(13和14)的中间体，制备方案IV的通式(11)的所需中间体。
可以根据Ishiyama等人，J.Org.Chem.，60，7508-7510(1995)和Giroux等人，Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)的所述方法，方便地由二硼酸(16)的频哪醇酯与适当取代的芳基卤化物，优选溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)的钯催化交叉偶合反应，制备方案V的通式(13)所需苯基硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制备方案IV的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)。
方案VI
因此，使用任何上述方法，用适当取代的酰化剂如卤代芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I，Br)的碘(溴)代芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中R5，R6和R7如上所定义，处理通式(6)的三环二氮杂以提供方案VI的通式(18)的酰化中间体。
或者，通式(17)的酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐。根据上述方法，用通式(6)的三环二氮杂处理通式(17)该混合酸酐，得到中间体酰化衍生物(18)。
最终根据它与A和R5、R6和R7基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，选择通式(17)的酰化中间体。
在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在质子惰性有机溶剂如甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-150℃的温度下，化合物(18，X＝I)与适当取代的有机锡试剂如三烷基锡(IV)衍生物，优选通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物，其中A，R8，R9和R10如上文定义，进行Stille偶合反应(参见Farina等人，J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中引用的参考文献)，得到通式(1)的所需化合物，其中 A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
或者，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(0)催化剂和碱如碳酸钠存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通式(18，X＝Cl，Br或I)的化合物与通式(9，W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼酸的反应，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，得到通式(1)的所需化合物，其中 A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VI(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)的通式(17)的优选取代芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由已知化合物按文献中的类似方法制备。
方案VI的通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中间体是市售的，或可以方便地如方案VII所示，从通式(20)的相应溴代原料，其中A，R8，R9和R10如上所定义，通过首先将它们与正丁基锂反应，随后通过中间体锂化的物质与氯化三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡(IV)反应而制备，得到通式(9，烷基＝正丁基)的所需锡烷。
方案VII 通式(9，W＝B(OH)2)的优选取代芳基(杂芳基)硼酸是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由已知化合物按照文献中的类似方法制备。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(17和9)的中间体，制备方案VI的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，如方案VIII所示，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(21，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(6)的三环二氮杂反应，以提供通式(22)的中间体溴化物。随后在Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和氯化锂存在下，使(22)与六烷基-二锡(优选六正丁基-二锡(IV))反应，提供通式(23)的锡烷中间体。在Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和氯化锂存在下，三正丁基锡(IV)衍生物(23)与通式(24，M＝溴或碘)适当取代的芳基(杂芳基)卤化物的进一步反应，其中A，R8，R9和R10如上所定义，得到通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)，C是(c)，和 R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VIII
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(21和24)的中间体，制备方案VIII的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)，和C是(d)、(e)或(f)。
或者，方案VIII的通式(1)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)，可以方便地由方案IX中所示而制备。
方案IX 因此，在通式(6)的三环二氮杂，钯(0)催化剂优选PdBR2(Ph3P)2和叔胺优选正三丁基胺存在下，在溶剂如苯甲醚或二噁烷中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，用一氧化碳处理通式(43)R适当取代联苯，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义(参见Schoenberg等人，J.Org.Chem.39，3327(1974))，以提供通式(1)的所需化合物，其中A是CH，和 R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
用类似的方式，人们可以制备方案IX的通式(1)化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)，和C是(c，A＝CH)或(d，A＝CH)，条件是通式(43)的中间体由适当取代的苯基或萘基中间体替换。
方案I的通式(1)的化合物的优选制备方法见方案X，其中 A，R3，R5，R6和R7如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是如上定义的(g)。
因此，在碱如吡啶、或叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃-50℃的温度下，使适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(25，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯与通式(6)的三环二氮杂反应，以提供通式(26)的酰化中间体。或者，在上述反应条件下酰化的物质可以是混合酸酐。优选随后在催化还原(即，氢气，在木炭上的Pd)，转移氢化(即，在木炭上的肼/乙醇/Pd)的条件下，或在化学还原条件(即，用在质子有机溶剂如乙醇中用氯化锡(II)二水合物，或在乙酸中的锌)或本领域已知的相关还原条件下，进行(26)的还原以得到通式(27)的所需苯胺。根据与在分子中其它保留的官能团的相容性，选择硝基向氨基转化的精确条件。在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量的对甲苯磺酸存在下，(27)与(28)的1，4-二酮的缩合在环境温度-溶剂回流温度的温度下，根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2801-2807(1984)的一般方法进行，同时伴随水的脱除，提供通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(25)的中间体，制备方案X的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以如方案XI所示制备方案X的通式(1)的所需化合物。
方案XI
依据这种方法，在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量的对甲苯磺酸存在下，通式(29)的芳基(杂芳基)腈与通式(28)的1，4-二酮缩合在环境温度-溶剂回流温度的温度下，根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2801-2807(1984)的一般方法进行，同时除去水，以得到通式(30)的中间体吡咯。随后通过用含水碱处理(30)，有效地完成腈(30)变成通式(31)羧酸的水解(参见March，Advanced OrganicChemistry，第三版，John Wiley & Sons，New York，p.788(1985)).通过类似于上述那些的方法完成酸(31)变成酰化物，优选通式(32，J＝COCl或COBr)的酰氯或混合酸酐的转化。酰化剂(32)用于酰化通式(6)的三环二氮杂，以提供通式(1)的所需化合物，其中 A和R3如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的部分(g)。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(29)的中间体，制备方案XI的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
方案XII中显示方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B选自(a)和C选自以上定义的(g)。
方案XII 因此，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)或叔胺如三乙胺存在下，选择性地在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)，或烷氧基羰基保护基团优选叔丁氧基羰基(P＝Boc)的通式(33)三环二氮杂，其中 和R3如上所定义，与全卤代烷酰卤优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(34)的所需三氯乙酰基中间体。随后，在有机溶剂如丙酮中，在从-10℃到环境温度的温度下，在用含水碱如氢氧化钠水解三氯乙酰基团，同时脱除保护基团和得到通式(35)的中间体酸。可以通过如下方式有效地完成羧酸(35)需要的酰胺化在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理(35)的羧酸，随后在Hnig碱或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，进行活化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺的反应。
已经在肽合成中用于酰胺键形成的文献中已知的其它偶合试剂也可用于通式(35)化合物的制备，其中 R和R3如上所定义。根据它与 和R3基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(46)制备通式(I)化合物的方法。三环二氮杂酰胺(36)与方案XI的通式(32)酰化剂随后反应，提供通式(1)的所需化合物，其中 A和R3如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的部分(g)。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换方案XII的通式(32)的中间体，制备方案I的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是以上定义的(g)。
方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(d)、(e)或(f)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也用如下物质的酰化方案XII的酰胺中间体(36)用方案IV的通式(19)的酰化剂进行酰化。
方案XIII中显示方案I的通式(I)化合物的另外优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的(g)。
方案XIII
在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)或叔胺如三乙胺存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧羰基(P＝Fmoc)的通式(37)的取代三环二氮杂，其中 A，R3，R5，R6和R7如上所定义，与全卤代烷酰卤优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(38)的所需三氯乙酰基中间体。随后在质子惰性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下用有机碱优选哌啶的溶液的处理，进行(38)的随后解保护，以提供所需的苯胺(44)。在没有或在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在催化量的羧酸优选对甲苯磺酸或乙酸存在下，(44)与通式(28)1，4-二酮，与在环境温度到100℃或到溶剂回流温度的温度下，根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.，2801-2807(1984)的一般方法进行缩合，同时伴随水脱除，提供通式(45)的所需中间体。在有机溶剂如丙酮或四氢呋喃中，在从-10℃到溶剂回流温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠水解三氯乙酰基，得到通式(46)的中间体羧酸。随后的酰胺化提供通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。
可以通过如下方式有效地完成羧酸(46)需要的酰胺化在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理所述的酸，随后在Hnig碱或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，进行活化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺的反应。已经在肽合成中用于酰胺键形成的文献中已知的其它偶合试剂也可用于通式(1)化合物的制备，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定义。根据它与 和R3基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(46)制备通式(I)化合物的方法。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换通式(27)的中间体，制备方案XIII的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以通过如下方式获得方案XII的通式(35)的中间体酸，其中 和R3如上所定义在无机碱如碳酸钾或有机碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使通式(6)的三环二氮杂与过量酰化剂，优选三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反应，随后在质子有机溶剂如乙醇中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，优选用氢氧化钠水溶液进行通式(39，X＝F或Cl)双三氟乙酰基(三氯乙酰基)中间体的碱性水解，如方案XIV所示。
方案XIV 方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)，和C是(d)、(e)或(f)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可用方案IV的通式(17)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)来制备，如方案XV所示。
方案XV 或者，方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)，和C是(c)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可用方案VIII的通式(21)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)，如方案XVI所示。
方案XVI 或者，方案I的通式(I)化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(c)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可用方案IV的通式(19)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)来制备，式(19)中的J如上所定义，如方案XVII所示。
方案XVII
方案XVIII中显示方案III的通式(6)化合物的优选制备方法，其中 是 和R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(d)、(e)或(f)，R3是氢，和A，R，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案XVIII 因此，在无机碱，优选氢化钠存在下，在质子惰性有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-环境温度的温度下，通式(47，X＝Cl或Br，和P是羧酸保护基团，优选P＝烷基)的适当取代氯(溴)甲基吡啶，与通式(48，R3＝氢)吡咯甲醛缩合，得到通式(49，R3＝H)的吡咯衍生物。随后进行酯(49)的碱性水解，然后根据Kamikawa等人，Biorg.Med.Chem.，4，1317(1996)的一般方法，进行中间体的Curtius重排，提供通式(50，R3＝H)的苄基氨基甲酸酯。在质子惰性有机溶剂如乙酸乙酯中，在钯-碳和痕量有机酸存在下(50)的氢化，提供方案III的通式(6，R3＝H)的三环吡啶并二氮杂。
根据以下方法测试本发明主题化合物的生物活性。
在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和放大在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mL F-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mL Hank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm；或用转子类型45Ti，35,800rpm旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的201μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。
在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从 M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和放大在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mL F-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mL Hank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm，或用转子类型45Ti，35,800rpm下旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4M1 Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mMPMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与放大在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，GibcoCat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mL Hank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm，或用转子类型45Ti，于35,800rpm旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mMPMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
在一些浓度下结合数据报导为抑制百分比，或如果计算成IC50，则以纳摩尔浓度为单位。
本发明代表性化合物进行这些试验的结果见表1。
表1对人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的结合


*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合以下实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例110-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺步骤A.4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯向4-溴-3-甲基苯甲酸(10.0g，46.5mmol)在甲醇(125mL)中的悬浮液中加入浓硫酸(1mL)。在回流下加热反应过夜及在几分钟加热之后获得均相溶液。在冷却之后，将甲醇在真空中除去和将残余物溶于二氯甲烷和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到为棕色固体，m.p.41-43℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64-7.72(m，2H)，7.88-7.89(m，1H).
MS[El，m/z]228[M]+.
元素分析C9H9BrO2的计算值C47.19，H3.90.测定值C47.22，H3.80.
步骤B.2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸甲酯将步骤A的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)，2-三氟甲基-苯基硼酸(1.65g，8.7mmol)和碳酸钠(4.1g，38.7mmol)在甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)中的混合物用氮气净化1小时。在加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.50g，0.43mmol之后，将反应在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤和将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。用在己烷中的25％-50％二氯甲烷的溶剂梯度，由快速色谱的精制得到2.0g为无色油的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(s，3H)，3.88(s，3H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.66(t，1H)，7.75(t，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.90-7.91(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]312[M+NH4]+.
元素分析C16H13F3O2的计算值C65.31，H4.45.测定值C64.92，H4.54。
步骤C.2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸向步骤B的2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸甲酯(1.9g，6.5mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(13mL，13mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，然后冷却和用2N盐酸酸化。将水层用乙酸乙酯萃取和将结合的萃取物通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中干燥以得到1.65g为白色固体，m.p.171-174℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，7.23(d，1H)，7.34(d，1H)，7.65(t，1H)，7.75(t，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，13.00(brs，1H).
MS[(-)ESI，m/z]279[M-H]-.
元素分析C15H11F3O2的计算值C64.29，H3.96.测定值C64.26，H3.80。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮将步骤C的2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸(0.50g，1.78mmol)在亚硫酰氯(3mL)中的悬浮液在回流下加热90分钟。在冷却之后，将亚硫酰氯真空中除去和将残余物溶于甲苯。将溶液在真空中浓缩以得到为棕色油的粗酰氯。将该酰氯溶于二氯甲烷(5mL)并缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.49g，2.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.90mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中。在搅拌2小时之后，用水骤停反应。将有机层顺序用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到黄色泡沫。使用15-25％乙酸乙酯在己烷中的溶剂梯度，由快速色谱的精制得到白色泡沫，该泡沫由从乙醇/己烷皂化而结晶以提供为白色固体，m.p.127-130℃的标题化合物(0.55g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.86(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.93-5.98(m，2H)，6.85(t，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.81(d，1H).
MS[El，m/z]446[M]+.
元素分析C27H21F3N2O的计算值C72.64，H4.74，N6.27.测定值C72.48，H4.57，N6.16。
步骤E.2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)乙酮向步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮(1.87g，4.19mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.46mL，8.38mmol)，随后缓慢加入三氯乙酰氯(1.45mL，13.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水使反应骤停。将有机相用0.1N盐酸洗涤，随后由水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到绿色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，由快速色谱的精制提供2.2g为淡黄色泡沫的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.37(d，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.28(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]591[M+H]+.
元素分析C29H20Cl3F3N2O2+0.20 C4H8O2+0.80 H2O的计算值C57.37，H3.75，N4.49.测定值C57.06，H3.39，N4.50。
步骤F.10-[(2-甲基-2-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸向步骤E的2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)乙酮(2.3g，3.9mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入2.5N氢氧化钠(3.1mL，7.8mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物用2N盐酸(4.3mL，8.6mmol)酸化和然后在真空中浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。用乙醚/己烷的研制提供为白色固体，m.p.233-235℃的标题化合物(1.32g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.10-6.11(m，1H)，6.76(d，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，12.33(br，1H).
MS[(+)ESI，m/z]491[M+H]+.
元素分析C28H21F3N2O3的计算值C68.57，H4.32，N5.71.测定值C68.39，H4.25，N5.64。
步骤G.10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺向步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)和二乙醇胺(0.13g，1.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入1-羟基苯并三唑(0.15g，1.11mmol)和1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到橙色油。在硅胶上使用含5％甲醇的氯仿的溶剂体系，由快速色谱的精制提供为白色泡沫的标题化合物(0.46g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，355(br，8H)，482(t，2H)，515(br，2H)，533(s，2H)，602(d，1H)，629(d，1H)，685-690(m，2H)，699-706(m，2H)，713(t，1H)，721(d，1H)，725(s，1H)，735-737(m，1H)，758(t，1H)，768(t，1H)，779(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]578[M+H]+.
元素分析C32H30F3N3O4+0.60H2O的计算值C65.32，H5.34，N7.14.测定值C64.92，H5.44，N7.07。
实施例210-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺向实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(1.2g，2.44mmol)和3-甲基氨基-1，2-丙二醇(0.32g，3.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.36g，2.66mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.52g，2.71mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.64mL，3.67mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色泡沫。使用含5％甲醇的氯仿的溶剂体系，由快速色谱的精制得到白色泡沫，将该泡沫从乙酸乙酯重结晶以提供1.15g为白色固体，m.p.169-172℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，3.08(br，3H)，3.34(br，2H)，3.51(br，2H)，3.78(br，1H)，4.61(br，1H)，4.89(br，1H)，5.15(br，2H)，5.38(br，2H)，6.02-6.03(m，1H)，6.32(d，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.99-7.07(m，2H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]578[M+H]+.
元素分析C32H30F3N3O4的计算值C66.54，H5.24，N7.27.测定值C66.14，H5.25，N7.04.
实施例310-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-酰胺向实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)和2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(0.15g，1.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.15g，1.11mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。使用含5％甲醇的氯仿的溶剂体系，用快速色谱纯化得到目的产物，将该产物再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干，得到白色泡沫(0.19g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，3.67(d，6H)，4.76(t，3H)，5.15(br，2H)，5.82(br，2H)，6.05(d，1H)，6.58(d，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.89-6.91(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]594[M+H]+.
元素分析C32H30F3N3O5+0.14 CH2Cl2+0.25H2O的计算值C63.28，H5.09，N6.89.测定值C62.94，H5.22，N6.71。
实施例410-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺向实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1.1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(1.0g，2.04mmol)和N-甲基-D-葡糖胺(0.48g，2.46mmol)在N，N二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.30g，2.22mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.43g，2.24mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到黄色泡沫。在硅胶上使用含10％甲醇的氯仿的溶剂体系，由快速色谱的精制提供1.08g为白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，3.06(br，3H)，3.35-3.57(m，7H)，3.92(br，1H)，4.31-4.39(m，3H)，4.49-4.50(m，1H)，4.89(d，1H)，5.15(br，2H)，5.38(s，2H)，6.02(br，1H)，6.34(br，1H)，6.85-6.91(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]668[M+H]+.
元素分析C35H36F3N3O7+0.38 C4H8O2的计算值C62.56，H5.61，N5.99.测定值C61.22，H5.57，N5.80。
实施例5(2S)-3-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇步骤A.4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸，叔丁酯将实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(1.0g，2.04mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.46g，2.47mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.30g，2.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)。然后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.43g，2.24mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。使用30％-50％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，用快速色谱纯化得到目的产物，将该产物再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干，得到白色泡沫(1.1g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.83(s，3H)，3.38(br，4H)，3.59-3.61(m，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.07(d，1H)，6.28(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]659[M+H]+.
元素分析C37H37F3N4O4+0.09 CH2Cl2+0.18C4H8O2的计算值C66.56，H5.71，N8.21.测定值C66.27，H5.40，N8.00。
步骤B.10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐在0℃下，将步骤A的4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸，叔丁酯(0.85g，1.29mmol)一次加入到由氯化氢气体饱和的搅拌乙酸乙酯(10mL)中。在氮气下将反应混合物搅拌90分钟。在几分钟之后形成沉淀物。然后将反应温热到室温和用乙醚稀释。将沉淀的产物通过过滤收集和在高真空下干燥以提供0.65g为黄白色泡沫的标题化合物盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，3.16(br，4H)，3.83-3.85(m，4H)，5.15(br，2H)，5.43(s，2H)，6.09(d，1H)，6.38(d，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，9.28(br，2H).
MS[(+)APCI，m/z]559[M+H]+.
元素分析C32H29F3N4O2+1.0HCl+1.00H2O+0.06C4H10O的计算值C62.70，H5.32，N9.07.测定值C62.42，H5.22，N8.94.
步骤C.(2S)-3-{4-[(10-{{2-甲基-2′-三氟甲基-[11′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇向步骤B的10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(0.50g，0.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入(R)-(+)-缩水甘油(0.10mL，1.50mmol)。将反应混合物加热到60℃下4小时，然后冷却和在真空中浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残余物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到白色泡沫。在硅胶上使用5％甲醇在氯仿中的溶剂体系，用快速色谱纯化得到目的产物，将该产物再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干，得到白色泡沫(0.38g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.39-2.46(m，5H)，3.31-3.36(m，2H)，3.60-3.65(m，5H)，4.43(d，1H)，4.50(br，1H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]633[M+H]+.
元素分析C35H35F3N4O4+0.50 H2O+0.15 CH2Cl2的计算值C64.51，H5.59，N8.56.测定值C64.20，H5.21，N8.41。
实施例6(2R)-3-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇向实施例5，步骤B的10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(0.50g，0.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入(S)-(-)-缩水甘油(0.10mL，1.51mmol)。将反应混合物加热到60℃下4小时，然后冷却和在真空中浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残余物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到白色泡沫。在硅胶上使用5％甲醇在氯仿的溶剂体系，用快速色谱纯化得到目的产物，将该产物再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干，得到白色泡沫(0.36g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.39-2.46(m，5H)，3.32-3.35(m，2H)，3.60-3.65(m，5H)，4.43(d，1H)，4.50(br，1H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]633[M+H]+.
元素分析C35H35F3N4O4+0.20CHCl3+0.10CH2Cl2的计算值C63.75，H5.37，N8.42.测定值C63.03，H4.93，N8.29。
实施例72-4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}乙基甲基醚向实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)和1-甲氧基乙基哌嗪(0.18mL，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.15g，1.11mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到黄色油。使用含5％甲醇的氯仿的溶剂体系，由快速色谱精制得到白色泡沫，将该泡沫从乙醚结晶以提供0.32g为白色固体，m.p.140-144℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，2.40-2.47(m，4H)，2.50(t，2H)，3.22(s，3H)，3.44(t，2H)，3.58-3.63(m，4H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.86-6.90(m，2H)，6.98-7.04(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]617[M+H]+.
元素分析C35H35F3N4O3的计算值C68.17，H5.72，N9.09，测定值C68.09，H5.73，N8.93.
实施例8(2R)-1-甲氧基-3-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙-2-醇向实施例5，步骤B的10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(0.50g，0.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入(R)-(-)-缩水甘油甲醚(0.11mL，1.22mmol)。将反应混合物加热到60℃下过夜，然后冷却和在真空中浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残余物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到白色泡沫。在硅胶上使用3％甲醇在氯仿中的溶剂体系，由快速色谱精制提供0.40g为白色泡沫的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，2.25-2.38(m，2H)，2.45(br，4H)，3.213.25(m，4H)，3.27-3.29(m，1H)，3.61(br，4H)，3.73-3.77(m，1H)，4.57(d，1H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.05(d，1H)，6.22(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.127.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]647[M+H]+.
元素分析C36H37F3N4O4+0.50H2O的计算值C65.94，H5.84，N8.54.测定值C65.69，H5.50，N8.34。
实施例9[3-({4-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1-哌嗪基}羰基)-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基][2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮向实施例5，步骤B的10，11-二氢-10-[(2-甲基-2-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(0.50g，0.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入(S)-(+)-缩水甘油甲醚(0.11mL，1.22mmol)。将反应混合物加热到60℃下过夜，然后冷却和在真空中浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残余物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到白色泡沫。在硅胶上使用3％甲醇在氯仿中的溶剂体系，由快速色谱精制提供0.40g为白色泡沫的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，2.28-2.35(m，2H)，2.45(br，4H)，3.213.25(m，4H)，3.28-3.30(m，1H)，3.61(br，4H)，3.74-3.76(m，1H)，4.59(d，1H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，7.127.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]647[M+H]+.
元素分析C36H37F3N4O4+1.00H2O+0.14CHCl3的计算值C63.70，H5.78，N8.22.测定值63.66，H5.38，N8.10。
实施例10N-(2，3-二甲氧基丙基)-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺向实施例2的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基丙基)-甲基-酰胺(0.50g，0.87mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢化钠(在油中，60％悬浮液，0.14g，3.5mmol)。在气体释放停止之后，加入碘甲烷(0.43mL，6.9mmol)和将反应混合物搅拌过夜。加入另外数量的氢化钠(在油中60％悬浮液，0.14g，3.5mmol)和碘甲烷(0.43mL，6.9mmol)。在1小时之后，加水使反应停止，和用二氯甲烷萃取。将结合的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到黄色油。使用75％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，由快速色谱精制提供0.46g为黄白色泡沫的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，3.08(s，3H)，3.24(s，3H)，3.31(br，2H)，3.33(br，3H)，3.51-3.66(br，3H)，5.15(br，2H)，5.36-5.44(m，2H)，6.04(d，1H)，6.31(d，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.99-7.07(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[ESI，m/z]606[M+H]+.
元素分析C34H34F3N3O4+0.20 H2O+0.10 C4H8O2的计算值C66.85，H5.74，N6.80.测定值C66.59，H5.52，N6.74。
实施例1110-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]酰胺于0℃向实施例2的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基丙基)-甲基-酰胺(0.50g，0.87mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.30mL，1.72mmol)，随后加入1，1’-羰基二咪唑(0.14g，0.87mmol)，将反应温热到室温，同时搅拌过夜，真空浓缩得到白色固体。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到白色泡沫状物。用快速色谱法提纯，使用己烷中的80％乙酸乙酯的溶剂体系，得到标题化合物，将其再溶于二氯甲烷中，真空蒸发至干，得到白色泡沫状物(0.48g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，3.08(s，3H)，3.27-3.30(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.62(t，1H)，5.08-5.15(m，2H)，5.37-5.45(m，2H)，6.07(d，1H)，6.35(d，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)ESI，mlz])604[M+H]+.
元素分析(C33H28F3N3O5+0.08 CH2Cl2+0.07C4H8O2)计算值C64.99，H4.70，N6.82.测定值C64.38，H4.62，N6.71.
实施例12N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c]苯并二氮杂-3-甲酰胺于0℃，向实施例4的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺(0.5g，0.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入 N，N-二异丙基乙基胺(0.37mL，2.12mmol)，随后加入1，1′-羰基二咪唑(0.17g，1.05mmol)，将反应混合物温热到室温，同时搅拌，4小时以后真空浓缩，得到白色固体。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到白色泡沫状物。用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的75％乙酸乙酯的溶剂体系，得到标题化合物，将其再溶于二氯甲烷中，真空蒸发至干，得到白色泡沫状物(0.26g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，3.16(s，3H)，3.79-3.84(m，1H)，3.98-4.05(m，2H)，4.39-4.43(m，1H)，4.57(t，1H)，4.75(br，1H)，4.85-4.90(m，1H)，4.92-4.96(m，1H)，5.15(br，2H)，5.42(q，2H)，6.08(d，1H)，6.35(d，1H)，6.39(d，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]720[M+H]+.
元素分析(C37H32F3N3O9+0.08CH2Cl2+0.07C4H8O2)计算值C61.08，H4.62，N5.59.测定值C60.63，H4.56，N5.40.
实施例132-(乙酰氧基)-1-({甲基[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]氨基}甲基)乙基乙酸酯向实施例2的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基丙基)-甲基-酰胺(0.53g，0.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙基胺(0.40mL，2.87mmol)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)，加入乙酸酐以后(0.37mL，3.92mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，残留物在水和乙醚中分配，有机层用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到0.52g标题化合物为白色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，1.99(s，3H)，2.03(s，3H)，3.09(br，3H)，3.65-3.75(brm，2H)，4.08-4.12(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.15(br，2H)，5.36-5.41(m，3H)，6.06(d，1H)，6.31(d，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.99-7.07(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z])662[M+H]+.
元素分析C36H34F3N3O6计算值C65.35，H5.18，N6.35)测定值C64.81，H5.05，N6.26.
实施例1410-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺步骤A.2-甲基-2′-甲氧基-[11′-联苯基]-4-甲酸甲基酯3-甲基-4-溴苯甲酸甲基酯(2.0g，8.7mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(1.32g，8.7mmol)和碳酸钠(4.1g，38.7mmol)于甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)中的混合物用氮气鼓泡1小时，加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.50g，0.43mmol)以后，将反应混合物加热到100℃过夜，冷却以后反应用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到棕色油状物。用快速色谱法提纯，使用己烷中的从20％到50％二氯甲烷梯度洗脱，得到2.0g产品为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.83-7.84(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]257[M+H]+.
元素分析(C16H16O3)计算值C74.98，H6.29测定值C74.06，H6.17.
步骤B.2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-4-甲酸将步骤A的2-甲基-2′-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸甲基酯(1.9g，7.4mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入1N氢氧化钠(15mL，15mmol)，于回流下加热反应混合物过夜，冷却，用2N盐酸酸化，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1.6g产品，为白色固体，m.p.160-162℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，12.85(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]241[M-H]-.
元素分析(C15H14O3)计算值C74.36，H5.82测定值C73.93，H5.71.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2′-甲氧基-2甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-甲酮步骤B的2-甲基-2′-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸(0.50g，2.06mmol)悬浮于亚硫酰氯(3mL)中，混合物回流加热30分钟，冷却以后真空除去亚硫酰氯，残留物溶于甲苯中，真空浓缩得到粗产品酰氯，为棕色油状物。然后将该酰氯溶于二氯甲烷(5mL)中，慢慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.57g，3.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.79mL，4.53mmol)于二氯甲烷(15mL)的溶液中，搅拌1小时以后反应用水淬灭，有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色泡沫状物。用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的15-25％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色泡沫状物，在声波振荡下用乙醇/己烷重结晶，得到0.42g所需的标题产品，为白色固体，m.p.133-135℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.92-5.96(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.16-7.25(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47-7.49(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]409[M+H]+.
元素分析(C27H24N2O2)计算值C79.39，H5.92，N6.86测定值C79.16，H5.87，N6.90.
步骤D.2，2，2-三氯-1-{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮向步骤C的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2′甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-甲酮(1.5g，3.67mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.28mL，7.35mmol)，随后慢慢加入三氯乙酰氯(1.23mL，11.0mmol)，室温搅拌反应混合物过夜，用水淬灭，有机相用0.1N盐酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到绿色油状物。用硅胶快速色谱法提纯，溶剂体系使用己烷中的20％乙酸乙酯，得到标题化合物。再溶于二氯甲烷，真空蒸发至干，得到黄色泡沫状物(2.1g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94(s，3H)，3.65(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.36-6.37(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.96-7.06(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.44-7.47(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]553[M+H]+.
元素分析(C29H23C13N2O3+0.13C4H8O2+0.13CH2Cl2)计算值C61.79，H4.25，N4.86.测定值C60.43，H4.50，N4.80.
步骤E.10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸向步骤D的2，2，2-三氯-1-{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮(2.0g，3.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.9mL，7.25mmol)，搅拌过夜以后，将反应混合物用2N盐酸(4.0mL，8.0mmol)酸化，真空浓缩，残留物在乙酸乙酯和水中分配，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色固体。用乙醚-己烷研制，得到1.4g所需产品，为白色固体，m.p.174-184℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.09-6.10(m，1H)，6.77(d，1H)，6.89-7.06(m，6H)，7.10-7.19(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，12.31(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]451[M-H]-.
元素分析(C28H24N2O4+0.10C4H10O)计算值C74.17，H5.48，N6.09测定值C73.63，H5.68，N5.94.
步骤F.10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺向步骤E的10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.10mmol)和3-甲基氨基-1，2-丙二醇(0.14mL，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑单水合物(0.16g，1.18mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g，1.20mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.29mL，1.66mmol)，反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色油状物。用快速色谱法提纯，使用氯仿中的3％乙醇溶剂体系，得到白色泡沫状物，用乙醚-己烷研制结晶，得到0.11g标题化合物，为白色无定型固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz))δ1.93(s，3H)，3.08(br，3H)，3.34(br，1H)，3.51(br，2H)，3.65(s，3H)，3.78(br，1H)，4.62(t，1H)，4.91(br，1H)，5.15(br，2H)，5.35-5.42(brm，2H)，6.02-6.03(m，1H)，6.33(d，1H)，6.89(d，1H)，6.94-7.00(m，4H)，7.04(d，1H)，7.117.20(m，3H)，7.23(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.42(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]540[M+H]+.
元素分析(C32H33N3O5+0.40H2O+0.09C4H10O)计算值C70.22，H6.32，N7.59.测定值C70.04，H6.26，N7.41.
实施例15N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺使实施例14的标题化合物10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺在制备Chiralpak OD HPLC柱(4.6×250mm)进行手性拆分，使用乙醇中的50％己烷溶剂体系，得到的均匀物质再溶于二氯甲烷中，真空蒸发至干，得到白色泡沫状物(0.035g，立体化学任意排布)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.08(br，3H)，3.34(br，1H)，3.51(br，2H)，3.65(s，3H)，3.78(br，1H)，4.60(t，1H)，4.89-4.90(m，1H)，5.15(br，2H)，5.35-5.42(brm，2H)，6.01-6.02(m，1H)，6.33(d，1H)，6.89(d，1H)，6.94-7.01(m，4H)，7.04(d，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.23(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.42(m，1H).
MS[ESI，m/z]540[M+H]+.
元素分析(C32H33N3O5+0.50H2O+0.17CH2Cl2)计算值C68.62，H6.15，N7.46.测定值C68.51，H6.28，N7.37.
实施例16N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺将实施例14得到的标题化合物10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺使用制备Chiralpak OD HPLC柱(4.6×250mm)进行手性分离，使用乙醇中的50％己烷溶剂体系，得到的均匀物质再溶于二氯甲烷中，真空蒸发至干，得到白色泡沫状物(0.020g，立体化学任意排布)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.08(br，3H)，3.34(br，1H)，3.51(br，2H)，3.65(s，3H)，3.78(br，1H)，4.60(br，1H)，4.90(br，1H)，5.15(br，2H)，5.35-5.42(brm，2H)，6.02(br，1H)，6.33(d，1H)，6.90(d，1H)，6.94-7.00(m，4H)，7.05(d，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.23(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.42(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]540[M+H]+.
元素分析(C32H33N3O5+0.18CH2Cl2)计算值C69.65，H6.06，N7.57测定值C69.51，H6.07，N7.27.
实施例1710-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1，-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6五羟基-己基]-酰胺向实施例14步骤E的10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.70g，1.55mmol)，N-甲基-D-葡糖胺(0.36g，1.84mmol)和1-羟基苯并三唑单水合物(0.23g，1.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.33g，1.72mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.41mL，2.30mmol)，反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到黄色泡沫状物。用硅胶快速色谱法提纯，使用氯仿中的10％乙醇溶剂体系，得到标题化合物，再溶于二氯甲烷中，真空蒸发至干，得到浅黄色泡沫状物(0.63g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.06(br，3H)，3.33-3.57(m，7H)，3.65(s，3H)，3.92(br，1H)，4.32-4.41(m，3H)，4.50-4.51(m，1H)，4.91(d，1H)，5.15(br，2H)，5.35-5.41(m，2H)，6.01(br，1H)，6.35(br，1H)，6.90(d，1H)，6.94-7.00(m，4H)，7.04(d，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.42-7.44(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z])630[M+H]+.
元素分析(C35H39N3O8+0.42 H2O+0.11CHCl3+0.22CH2Cl2)计算值C63.42，H6.08，N6.28.测定值C61.35，H5.64，N5.95.
实施例18N-(2，3-二羟基丙基)-7，8-二甲氧基-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲醛向氢化钠(0.724g，60％，油中的悬浮液)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液中加入吡咯-2-甲醛(1.7g，18.1mmol)，反应混合物搅拌30分钟，冷却到0℃，于20分钟滴加4，5-二甲氧基-2-硝基苄基溴(5.0g，1当量)。加入后将反应混合物于室温搅拌3小时，用乙酸乙酯(450mL)稀释，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发，粗产品用水研制，过滤，用水洗涤，用无水碳酸钾真空干燥，得到标题化合物为结晶固体(4.97g)，m.p.109-112℃，直接用于下一步骤。
步骤B.7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤A的1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲醛(4.97g)，乙酸(0.5mL)，硫酸镁(0.5g)和10％钯/碳(0.5g)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物于大气压下氢化过夜，反应用硅藻土过滤，真空除去溶剂，得到粗的标题化合物，为琥珀色泡沫状物，不用提纯直接用于下一步骤。
步骤C.7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮向步骤B的7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.20g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-甲基-4-溴苯甲酰氯(3.4g，1.1当量)和三乙基胺(2.0g，1.5当量)，室温搅拌混合物过夜，真空除去溶剂，残留物用硅胶色谱法提纯，用石油醚中的5-50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物为结晶固体(3.5g)，m.p.165-168℃1H NMR(CDCI3，200MHz)δ2.30(s，3H)，3.55(br，3H)，3.85(s，3H)，5.1(br，4H)，6.05(br，1H)，6.1(t，1H)，6.3(br，1H)，6.65(t，1H)，6.8(s，2H)，7.3(s，2H).
MS[(+)ESI，m/z]442[M+H]+.
步骤D.7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基][2甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]甲酮步骤C的7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4溴-3-甲基-苯基)-甲酮(1.0g)在氮气氛中和2-三氟-甲基苯基硼酸(0.645g，1.5当量)、磷酸钾(0.964g，2.0当量)及催化剂量的(0.050g)四(三苯基膦)钯(0)于回流的二噁烷(10mL)中反应24小时，冷却到室温，残留物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤溶液，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到的粗产品用硅胶快速色谱法提纯，用二氯乙烷中的5％乙酸乙酯洗脱，得到标题的产品，为白色结晶(1.0g)，m.p.187-188℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，5.20(br，4H)，5.92(t，1H)，5.96(s，1H)，6.56(s，1H)，6.77(t，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z])507[M+H]+.
元素分析(C29H25F3N2O3)计算值C68.77，H4.97，N5.53.测定值C68.85，H5.05，N5.43.
步骤E.N-(2，3-二羟基丙基)-7，8-二甲氧基-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤D的7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂10-基][2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]甲酮(0.2g，0.39mmol)、二光气(1当量)和三乙基胺(1.5当量)的二氯甲烷(5mL)溶液于室温搅拌过夜，真空除去溶剂，残留物溶解在二氯甲烷(5mL)中，向该溶液中加入三乙基胺(1.5当量)和3-甲基氨基-1，2-丙二醇(1.5当量)，混合物室温搅拌48小时，反应混合物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干，残留物先用硅胶色谱法提纯，用二氯乙烷中的2％甲醇洗脱，然后再经色谱提纯一次，用乙酸乙酯中的2％甲醇洗脱，得到标题化合物(0.25g)为白色固体，m.p.184-186℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，3.05(s，3H)，3.40(s，3H)，3.50(br，3H)，3.70(s，3H)，3.80(br，2H)，4.60(t，1H)，4.90(s，1H)，5.25(dd，4H)，6.00(s，1H)，6.30(d，1H)，6.50(s，1H)，6.90(s，2H)，7.05(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.60(t，1H)，7.70(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]638[M+H]+.
元素分析(C34H34F3N3O6+H2O)计算值C62.28，H5.53，N6.41.测定值C62.43，H5.64，N6.39.
实施例19N，N-双(2-羟乙基)-7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺实施例18步骤D的N-(2，3-二羟基丙基)-7，8-二甲氧基-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟乙基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺(0.31mmol)、二光气(1.1当量)和三乙基胺(1.5当量)的二氯甲烷(5mL)溶液于室温搅拌过夜，真空除去溶剂，残留物溶解在二氯甲烷(5mL)中，向溶液中加入三乙基胺(1.5当量)和二乙醇胺(1.5当量)，搅拌反应过夜，反应混合物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干，残留物先用硅胶色谱法提纯，用二氯乙烷中的2％甲醇洗脱，再用色谱法提纯一次，用乙酸乙酯中的2％甲醇洗脱，得到标题化合物(0.036g)白色固体，m.p.130-132℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(s，8H)，3.70(s，3H)，4.80(s，2H)，5.00(br，2H)，5.20(s，2H)，6.00(s，1H)，6.25(d，1H)，6.45(s，1H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.60(t，1H)，7.70(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]63 8[M+H]+.
元素分析(C34H34F3N3O6+H2O)计算值C62.28，H5.53，N6.41.测定值C62.87，H5.40，N6.47.
实施例2010-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸搅拌的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(12.25g，60.8mmol)的水(136mL)溶液和浓硫酸(34mL)在装备有搅拌头的烧瓶中冷却到0℃，滴加亚硝酸钠(4.62g，66.9mmol)的水(26mL)溶液，并且保持内部温度约0℃将碘化钾(11.11g，66.9mmol)和碘(4.24g，33.5mmol)溶解在水(130mL)中，并且滴加到搅拌的反应混合物中，2小时以后用乙酸乙酯萃取反应，有机萃取液用10％硫代硫酸钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干，得到11.32g标题化合物，m.p.150-151℃，不用提纯直接用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
MS[(-)-APCI，m/z]311[M-H]-.
元素分析(C8H6ClO3)计算值C30.75，H1.94.测定值C31.28，H1.78.
步骤B.2-氯-2′-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸向步骤A的搅拌的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入2-三氟甲基-苯基硼酸(5.70g，30mmol)和碳酸钾(12.73g，92mmol)，混合物用氮气鼓泡，然后用催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)(0.58g，0.5mmol)处理，加热回流反应过夜，冷却，用2N盐酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到几乎定量的标题酸，不用进一步提纯用于下一步反应。
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤B的搅拌的2-氯-2′-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸(3.46g，10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液(含有催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺)滴加亚硫酰氯(1.36g，11.51mmol)处理，搅拌反应混合物2小时，滴加到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.92g10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中(含有 三乙基胺(2.32g，23mmol)，搅拌反应混合物2小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，残留物用丙酮研制，得到3.14g标题化合物，从丙酮/己烷中重结晶，得到白色结晶，m.p.208-210℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.46(s，3H)，5.16-5.20(br，d，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(t，1H)，7.80-7.00(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]497[M+H]+.
元素分析(C27H20ClF3N2O2+0.5 H2O)计算值C64.10，H4.18，N5.54.测定值C64.40，H3.97，N5.54.
步骤D.10-[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.29g，4.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.62g，4.84mmol)处理，搅拌10分钟，然后滴加三氯乙酰氯(0.92g，5.07mmol)，搅拌反应混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到粗三氯酮中间体，没有提纯的产物溶于丙酮中，用过量的1N氢氧化钠处理，搅拌混合物过夜，用于乙酸异丙基酯稀释，用1N盐酸酸化，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，固体残留物用甲醇研制，得到标题化合物(1.23g)白色固体，m.p.220-222℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.40(s，3H)，6.12(d，1H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，6.94(s，2H)，7.07(t，1H)，7.25(d，2H)，7.62(t，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，12.31(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]541[M+H]+.
元素分析(C28H20ClF3N2O4+0.25 H2O)计算值C61.66，H3.79，N5.14.测定值C61.47，H3.64，N5.06.
步骤E.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺向步骤D的搅拌的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.250g，0.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N-甲基-D-葡糖胺(0.109mg，0.55mmol)，1-羟基苯并三唑(0.069g，0.51mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.087g，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.090g，0.69mmol)，搅拌过夜以后，将反应混合物溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，通过快速色谱法提纯残留物，用氯仿中的10％甲醇洗脱，得到标题化合物(0.132g)灰白色固体，通过HPLC分析纯度为96.08％[Primesphere C-18柱(2.0×150mm)；移动相45/55乙腈/水，含有0.1％磷酸]。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(br，3H)，4.33-4.38(brm，3H)，4.50(s，1H)，4.90(s，1H)，5.30(s，2H)，6.04(s，1H)，6.33(s，1H)，6.68(s，1H)，6.94-7.80(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]718[M+H].
元素分析(C35H35ClF3N3O8)计算值C58.54，H4.91，N5.85.测定值C58.29，H4.48，N5.42.
实施例21N-(2，3-二羟基丙基)-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯于0℃向香草醛(6.08g，40.0mmol)和三乙基胺(6.70mL，48.0mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(12.4g，44.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，搅拌2小时以后将溶液浓缩，残留物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取二次，干燥并浓缩，残留的黑色油状物用快速硅胶色谱法提纯，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题产品(8.91g)的淡黄色油，不用提纯直接用于下一步反应。
步骤B.2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲醛步骤A的搅拌的三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(6.9g，22.1mmol)，2-三氟甲基苯基硼酸(5.4g，28.6mmol)和磷酸钾的(13.2g，62.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液用氮气脱气，同时加入催化剂量的(0.285g)[1，4-双(二苯基膦)丁烷]氯化钯(II)，将溶液加热到120℃5小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，用硅胶垫过滤，除去溶剂得到粗的标题化合物(4.54g)，为油状物，直接用于下一步骤。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H).(s，1H)，7.31-7.56(m，6H)，8.14(d，1H)，10.03(s，1H).
步骤C.3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸步骤B的3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲醛(0.95g，3.41mmol)和氨基磺酸(0.43g，4.43mmol)溶于四氢呋喃和水(1∶1，v/v，30mL)的混合物中，搅拌下加入氯化钠(0.31g，4.43mmol)，溶液变为黄色，30分钟后再加入氯化钠和氨基磺酸，再搅拌溶液1小时，浓缩溶液，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥乙酸乙酯层，浓缩得到油状物，用己烷研制固化，得到标题化合物(0.84g)，为黄色固体，直接用于下一步骤。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2-甲氧基-2′三氟甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)-甲酮步骤C的3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸(1.6g，5.40mmol)加入到含有甲苯(30mL)，亚硫酰氯(1.4mL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺的烧瓶中，于70℃搅拌溶液1小时，真空浓缩残留物，用二氯甲烷(40mL)稀释，向该溶液中加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.94g，5.16mmol)。溶液变均匀以后，于0℃一次加入N，N-二异丙基乙基胺(1.07mL，6.19mmol)，30分钟后浓缩溶液，残留物在水和乙酸乙酯之间分配，干燥乙酸乙酯层，浓缩得到粗的油状物，用硅胶色谱法提纯，用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到1.2g产品。该固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到所需产品(0.87g)的无色结晶，m.p.146-148℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，3H)，5.31(br，4H)，5.91(s，1H)，5.95(br，1H)，6.83(s，1H)，6.92-7.01(m，4H)，7.11(t，1H)，7.19(m，2H)，7.46(d，1H)，7.53(t，1H)，7.62(t，1H)，7.72(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]463[M+H]+.
元素分析(C27H21F3N2O2)计算值C70.12，H4.58，N6.06.测定值C70.53，H4.72，N5.89.
步骤E.10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸向步骤D的搅拌的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂10-基)-(2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-甲酮(2.34g，5.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.04mL，6.0mmol)的溶液中滴加保持在0℃的二氯甲烷(100mL)中的三氯乙酰氯(1.09g，6.0mmol)，加入完成后室温搅拌过夜，用10％碳酸钾水溶液洗涤，干燥有机相，浓缩得到暗色残留物，残留物用硅胶垫过滤提纯，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，将得到的棕黄色产品溶解在丙酮和1N氢氧化钠(2∶1，v/v)中，搅拌混合物30分钟，浓缩溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机相，浓缩得到黄色油，将该油用己烷研制，过滤得到灰白色的固体，真空干燥得到标题化合物(1.86g)。
步骤F.N-(2，3-二羟基丙基)-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3甲酰胺向步骤E的搅拌的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.300g，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-[3(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.150g，0.78mmol)和1-羟基苯并三唑(0.110g，0.78mmol)，溶液变均匀后加入3-甲基氨基-1，2-丙二醇(0.082g，0.78mmol)，室温搅拌过夜，将混合物倒入水中用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物用硅胶色谱法提纯，用氯仿中的10％甲醇洗脱。浓缩纯的级份，将残留物共沸，用己烷研制几次，得到标题产品(0.118g)，为白色固体，m.p.119-123℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(br，3H)，3.51-3.48(m，5H)，3.80(br，1H)，4.62(t，1H)，4.85(br，1H)，5.42(br，2H)，6.04(s，1H)，6.34(s，1H)，6.85-6.973(m，4H)，7.06(t，1H)，7.11(t，1H)，7.19(d，1H)，7.40(d，1H)，7.56(t，1H)，(d，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H).
MS[El，m/z]593[M]+.
元素分析(C32H30F3N3O5)计算值C64.75，H5.09，N7.08.测定值C63.51，H4.63，N6.98.
实施例22N-[(3-二甲基氨基)-2-羟基-丙基]-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺标题化合物从实施例21步骤E的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.15g，0.32mmol)和N，N，N′-三甲基-2-羟基-丙二胺(0.065g，0.32mmol)以实施例21步骤F的方法得到，为白色固体(0.093g)，m.p.120-125℃(分解)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，1H)，7.62(t，1H)，7.56(t，1H)，7.40(d，1H)，7.19(d，1H)，7.11(t，1H)，7.06(t，1H)，6.85-6.97(m，4H)，6.34(s，1H)，6.04(s，1H)，5.40(br，2H)，5.10(br，1H)，4.84(br，1H)，3.91(br，1H)，3.59(br，1H)，3.41(s，3H)，3.15(br，3H)，2.19(br，6H).
MS[El，m/z]620[M]+.
元素分析(C34H35F3N4O4)C65.8，H5.69，N9.03.测定值C65.39，H6.02，N8.56.
实施例2310-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[(2R，3S，4R，5S)-2，3，4，5，6-五羟基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺标题化合物从实施例21步骤E的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.15g，0.32mmol)和1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-半乳糖醇(0.063g，0.32mmol)以实施例21步骤F的方法得到，为白色固体(0.078g)，m.p.132-140℃(分解)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.06(br，3H)，3.25-3.51(m，5H)，d，1H)，3.71(m，1H)，4.06(d，1H)，4.15(d，1H)，4.23(br，1H)，4.42(t，1H)，5.42(br，2H)，6.06(s，1H)，6.38(s，1H)，6.85-6.973(m，4H)，7.04(t，1H)，7.11(t，1H)，7.19(d，1H)，7.42(d，1H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H).
MS[El，m/z]683[M]+.
元素分析(C35H36F3N3O8)计算值C61.49，H5.31，N6.15.测定值C60.38，H4.88，N5.88.
实施例2410-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺步骤A.4-萘-1-基-苯甲酸甲酯将4-溴苯甲酸甲酯(0.96g，4.46mmol)加入到1-萘硼酸(0.73g，4.25mmol)和碳酸钠于(0.075g，7.08mmol)于甲苯(30mL)、乙醇(6mL)和水(12mL)的混合物中，得到的溶液用氮气鼓泡10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.09mmol)，加热反应混合物至回流65小时，溶液冷却到室温，通过硅藻塞土过滤，用乙酸乙酯淋洗，合并的滤液用水/乙酸乙酯(1∶1，v/v)稀释到100mL，水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干得到标题化合物，为金色油状物(1.09g)。不用提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，2H)，8.02(t，2H)，7.75(d，1H)，7.57(m，6H)，3.92(s，3H).
步骤B.4-萘-1-基-苯甲酸向步骤A搅拌的冷却到5℃的4-萘-1-基-苯甲酸甲酯(1.09g，4.15mmol)的甲醇(18mL)和水(6mL)的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.42g，10.0mmol)，将溶液温热到室温，继续搅拌20小时，反应混合物被倒入水中，用乙酸酸化到pH4，通过真空过滤分离得到的沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(0.92g)，m.p.221-224℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.40-7.60(m，7H)，7.56(d，1H)，7.98(d，1H)，8.01(d，1H)，8.07(d，2H).
MS[El，m/z]248[M]+.
元素分析(C17H12O2)计算值C82.24，H4.87.测定值C81.90，H4.63.
步骤C.[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步骤B的4-萘-1-基-苯甲酸(0.60g，2.40mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，加入草酰氯(0.34g，2.64mmol)，将混合物温热到回流，将得到的溶液冷却到室温，蒸发至干，得到粗的酰氯为金色固体，不用提纯可以直接使用。向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.37g，2.00mmol)和三乙基胺(0.24g，2.40mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中(在冰浴中冷却)滴加粗酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液，移去冰浴，搅拌48小时以后将反应混合物连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液和1N氢氧化钠洗涤，二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干得到棕色泡沫状物，用硅胶快速色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到白色泡沫状物(0.47g)，用乙醚和声处理白色泡末得到白色固体(0.37g)，m.p.169.5-171℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.32(br，4H)，5.93(m，1H)，5.97(s，1H)，6.83(m，1H)，7.01(d，1H)，7.18(m，2H)，7.32(t，2H)，7.41(d，1H)，6.45-7.60(m，5H)，7.93(d，1H)，7.97(d，1H).
MS[El，m/z]414[M]+.
元素分析(C29H22N2O+0.4H2O)计算值C82.60，H5.45，N6.64.测定值C82.71，H5.44，N6.54.
步骤D.10-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸按照实施例1步骤F的方法，通过用三氯乙酰氯处理步骤C的[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤E.10-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺通过以实施例1步骤G的方法，偶合步骤D的10-[4-(萘-1-y1)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和乙醇胺(1.25当量)制备标题化合物。
实施例252-{4-[10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-羟基乙烷步骤A.(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-(10，11H-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到4-溴-2氯苯甲酸(2.20g，9.35mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，加入草酰氯(1.46g，11.46mmol)，混合物温热到回流，将得到的溶液冷却到室温，蒸发至干，得到的酰氯为金色黏稠液体，不用提纯直接使用。向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.44g，7.79mmol)和三乙基胺(0.95g，9.35mmol)于二氯甲烷(40mL)中的混合物中(在冰浴中冷却)滴加该酰氯在二氯甲烷(20mL)中的溶液，移去冰浴，搅拌22小时以后将反应混合物连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和水洗涤，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干得到灰白色泡末，用硅胶快速色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到白色泡沫状物(3.02g)，m.p.77-80℃，直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.45(br，4H)，7.02(t，1H)，7.07(td，1H)，7.14(td，1H)，7.32(br，1H)，7.38(d，2H)，7.68(br，1H).
MS[EI，m/z]400[M]+.
步骤B.[2-氯-4-萘-1-基-苯基)-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮将1-萘硼酸(0.52g，3.00mmol)加入到步骤A的(4溴-2-氯-苯甲酰基)-(10，11-二氢-5H--吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.27g，3.15mmol)和碳酸钠(0.53g，4.98mmol)于甲苯(22.5mL)、乙醇(4.5mL)和水(9mL)的混合物中，得到的溶液用氮气鼓泡10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0.18g，0.06mmol)，反应混合物加热到回流76小时，冷却到室温，通过硅藻土过滤，随后用乙酸乙酯淋洗。合并的滤液用水/乙酸乙酯(1∶1)稀释到100mL，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干得到棕色油，用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到白色固体，真空干燥(0.62g)，m.p.115-117.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.91(t，1H)，6.02(br，1H)，6.84(br，1H)，7.14(m，2H)，7.24(d，1H)，7.34(d，1H)，7.95(d，1H)，7.98(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]449[M+H]+.
元素分析(C29H21ClN2O+0.25 H2O)C76.72，H4.79，N6.17.测定值C76.72，H4.53，N5.95.
步骤C.10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸以实施例1步骤E和F的方法，用三氯乙酰氯处理步骤B的[2-氯-4-(萘-1-基)-苯基]-(10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤D.2-{4-[10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-羟基乙烷标题化合物从步骤C的10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和1-(2-羟乙基)-哌嗪以实施例1步骤G的方法被制备。
HRMS[(+)ESI，m/z]605.23105[M+H]+.计算值C36H34ClN4O3；605.23140实施例2610-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-N-甲基酰胺步骤A.4-(4-甲基)-萘-1-基-苯甲酸向1-溴-4-甲基萘(1.11g，5.00mmol)和4-羧基苯基硼酸(1.00g，6.00mmol)于乙二醇二甲基醚(20mL)的混合物中加入碳酸钠(2.37g，22.38mmol)的水(18.75mL)溶液，得到的混合物用氮气鼓泡20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.03g，0.02mmol)。反应混合物被加热回流68小时，溶液冷却到室温后，真空除去溶剂，残留物用5N盐酸酸化，产生橙色-棕色的固体，真空过滤分离。不用提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，7.57(d，2H)，8.07(d，2H).
步骤B.[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基]甲酮N，N-二甲基甲酰胺(2 drops)加入到步骤A的4-(4-甲基)-萘-1-基-苯甲酸(0.90g，3.43mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，加入草酰氯(0.52g，4.12mmol)，混合物温热到回流。得到的溶液冷却到室温，蒸发至干得到粗酰氯，为棕色残留物，不用提纯用于下一步骤。向10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.53g，2.86mmol)和三乙基胺(0.35g，3.43mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中(在冰浴中冷却)滴加该粗酰氯于二氯甲烷(10mL)中的溶液，移去冷却浴，搅拌137小时，反应混合物连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干得到琥珀色油状物，用硅胶快速色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到棕黄色的泡沫状物(0.49g)，用乙醚和声处理，得到灰白色固体(0.37g)，m.p.160-162℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，5.32(br，4H)，5.93(t，1H)，5.97(br，1H)，6.83(t，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.39(t，3H)，7.45(m，2H)，7.57(m，2H)，8.06(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]429[M+H]+.
元素分析(C30H24N2O+0.13H2O)计算值C83.63，H5.67，N6.50.测定值C83.63，H5.64，N6.43步骤C.10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸以实施例1步骤E和F的方法，从步骤B的[4-(4-甲基-萘-1-基)-苯基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮用三氯乙酰氯处理，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤D.10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-N-甲基酰胺通过使步骤C的10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和3-甲基氨基-1，2-丙二醇(1.2当量)偶合，以实施例2的方法制备。
实施例2710-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基]-酰胺步骤A.4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，16.6mmol)悬浮于水(40mL)和浓硫酸(10mL)中，悬浮液在冰/盐水浴中冷却，向其中滴加亚硝酸钠(1.26g，18.3mmol)水溶液(10mL)，使温度维持接近0℃，加完后得到均匀的黄-绿色溶液。然后滴加碘化钾(3.02g，18.2mmol)和碘(2.31g，9.1mmol)的水溶液(60mL)，搅拌反应1小时，反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，用1N硫代硫酸钠、1N氢氧化钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥以后过滤和真空浓缩，得到2.7g标题产品，为橙色油状物，直接用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.76(s，3H)，3.82(s，3H)，7.39(s，2H)，7.48(s，1H).
MS[El，m/z]292[M]+.
步骤B.4-碘-2-甲氧基苯甲酸步骤A的4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g，9.24mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中，加入1N氢氧化钠(20mL，20mmol)，反应混合物回流加热3小时，冷却，真空浓缩得到油状物，将其在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到2.5g标题产品，为黄橙色固体，m.p.144-146℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.81(s，3H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，12.72(br，1H).
MS[El，m/z]278[M]+.
元素分析计算值(C8H7ClO3+0.10C4H8O2)C35.17，H2.74.测定值C35.37，H2.49.
步骤C.10-(4-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤B的4-碘-2-甲氧基苯甲酸(2.5g，9.0mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液加热回流1小时，冷却后真空除去亚硫酰氯，残留物溶解在甲苯中，真空浓缩得到粗酰氯，为棕色固体。然后将该酰氯溶解在二氯甲烷(10mL)中，慢慢加入到10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.75g，9.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3.4mL，19.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，搅拌2小时以后，反应用水淬灭，有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到黄色泡沫状物，用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱，得到3.6g标题产品，为白色泡沫状物，再溶解于二氯甲烷中，蒸发至干，用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(br，3H)，4.80-5.32(br，4H)，5.88-5.90(m，1H)，5.94(s，1H)，6.79(s，1H)，6.94(s，1H)，7.03(t，1H)，7.09-7.13(m，3H)，7.20-7.22(m，1H)，7.36-7.3 8(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]445[M+H]+.
元素分析(C20H17N2O2+0.10 C4H8O2+0.13CH2Cl2)计算值C53.13，H3.92，N6.04.测定值C53.03，H3.65，N6.03.
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]-甲酮步骤C的10-(4-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.8g，4.1mmol)，2-甲基苯基硼酸(0.55g，4.1mmol)和碳酸钠(1.9g，17.9mmol)在甲苯∶乙醇∶水(20mL∶10mL∶10mL)中的混合物用氮气鼓泡1小时，加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.24g，0.21mmol)以后，反应混合物于100℃加热过夜，冷却后用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油状物，用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的20％乙酸乙酯溶剂体系洗脱，得到1.5g标题产品为白色泡沫状物，再溶剂于二氯甲烷中，真空蒸发至干，直接用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.08(s，3H)，3.54(s，3H)，4.80-5.30(br，4H)，5.89-5.91(m，1H)，5.97(s，1H)，6.66(s，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.36-7.38(m，2H).
MS[(+)ESI，m/z]409[M+H]+.
元素分析(C27H24N2O2+0.10CH2Cl2)计算值C78.05，H5.84，N6.72.测定值C78.12，H5.13，N6.69.
步骤E.2，2，2-三氯-1-10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-乙酮向步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]-甲酮(1.36g，3.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.2mL，6.89mmol)，随后加入三氯乙酰氯(1.1mL，9.85mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜，用水淬灭，有机相用0.1N盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到绿色油状物。用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到1.7g标题产品，为黄色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.50(s，3H)，5.30(br，2H)，5.87(br，2H)，6.37-6.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.82-6.83(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.46(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]553[M+H]+.
元素分析(C29H23Cl3N2O3+0.20 C4H8O2+0.40H2O)计算值C61.85，H4.42，N4.84.测定值C61.50，H4.07，N4.72.
步骤F.10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸向步骤E的2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮(1.6g，2.9mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.3mL，5.8mmol)，搅拌过夜以后，反应用2N盐酸(3.2mL，6.4mmol)酸化，真空浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色固体。用乙醚/己烷研制，得到1.2g所需的产品，为灰白色固体，m.p.201-204℃.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.48(s，3H)，5.20(br，2H)，5.85(br，2H)，6.12(s，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.39(br，1H)，12.31(br，1H).
MS[(+)ESI，m/z]453[M+Na]+.
元素分析(C28H24N2O4+0.10 C4H10O+0.15 C4H8O2)计算值C73.61，H5.58，N5.92.测定值C73.23，H5.49，N6.06.
步骤G.10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基]-酰胺向步骤F的10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸，N-甲基-D-葡糖胺和1-羟基苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，随后以实施例17的方法加入N，N-二异丙基乙胺，反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到黄色沫状物，用硅胶快速色谱法提纯，使用二氯甲烷中的5％甲醇的溶剂体系洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物。
实施例28{10-[(2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S，5S)-双-羟甲基-(3R，4R)-双-羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮步骤A.2′-氯-2-氯-5-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸.
向实施例20步骤A的搅拌的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入2-氯苯基硼酸(5.07g，32.4mmol)和碳酸钾(12.73g，92mmol)，混合物用氮气鼓泡，用四(三苯基膦)钯(0)(0.58g，0.5mmol)处理，加热反应回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到几乎定量的标题酸，不用提纯直接用于下一步骤。
步骤B.10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤A的搅拌的2′-氯-2-氯-5-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸(3.09g，10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液(含有催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺)滴加亚硫酰氯(1.36g，11.51mmol)进行处理，搅拌反应混合物2小时，然后滴加到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.92g 10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中(含有三乙基胺(2.32g，23mmol))，搅拌反应混合物2小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，残留物用乙酸乙酯研制，得到标题化合物(1.93g)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色结晶，m.p.209-211℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(s，3H)，5.16-5.20(brm，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.71(s，1H)，6.80(s，1H)，7.04-7.60(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]463[M+H]+.
元素分析(C26H20Cl2N2O2+0.25C4H8O2)计算值C66.81，H4.57，N5.77.测定值C66.76，H4.24，N5.93.
步骤C.10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸步骤B的10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.1g，4.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.62g，4.84mmol)处理，搅拌10分钟，滴加三氯乙酰氯(0.92g，5.07mmol)，反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到粗三氯酮中间体。将没有提纯的产物溶于丙酮中，用过量的1N氢氧化钠处理，混合物搅拌过夜，用乙酸异丙基酯稀释，1N盐酸酸化，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，固体残留物用甲醇研制，得到标题化合物，为白色固体，不用进一步提纯。
步骤D.{10-[(2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S，5S)-双-羟甲基-(3R，4R)-双-羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮通过偶合实施例1，步骤C的10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和(2S，5S)-双-羟甲基-(3R，4R)-双-羟基-吡咯烷[使用Bennani等人，EP 0 558 395 A1(1993)的方法制备]以实施例1步骤G的方法制备标题化合物。
实施例2910-[(6-氯-2′-乙氧基-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-N-甲基-10，1I-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-(2，3，4-三羟基丁基)-酰胺步骤A-2-氯-2′-乙氧基-5-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-甲酸向实施例15步骤A的搅拌的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.500g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入2-乙氧基苯基硼酸(0.8g，4.8mmol)和碳酸钾(2.04g，14.7mmol)，混合物用氮气鼓泡，然后用催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)(0.093g，0.08mmol)处理，回流加热反应过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到标题酸，不用提纯用于下一步骤。
步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂向步骤A的搅拌的2-氯-2′-乙氧基-5-甲氧基[1，1′-联苯基]-4甲酸(0.491g)的四氢呋喃(5mL)溶液(其中含有N，N-二甲基甲酰胺)中滴加亚硫酰氯(0.210g，1.76mmol)，搅拌反应混合物2小时，滴加到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.294g，1.60mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中(其中含有三乙基胺0.357g，3.52mmol))，搅拌反应混合物2小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，残留物用甲醇研制，得到标题化合物，为灰-白色固体，HPLC分析为纯度99.24％[Primesphere C-18柱(2.0×150mm)；移动相70/30乙腈/水，含有0.1％磷酸]，m.p.213-215℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.11(t，3H)，3.51(s，3H)，3.92(q，2H)，5.17-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.67-7.55(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]473[M+H]+.
元素分析(C28H25ClN2O3)计算值C71.11，H5.33，N5.92.测定值C70.31，H5.27，N5.79.
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸以实施例1步骤F的方法，将步骤B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂用三氯乙酰氯处理，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤D.10-[(6-氯-2′-乙氧基-3-甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-(2，3，4-三羟基-丁基)-酰胺以实施例2的方法偶合步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和4-甲基氨基-丁烷-1，2，3-三醇[由Bennani等人EP 0 558395 A1(1993)的方法制备](1.25当量)制备。
实施例30N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2，3，4-三羟基-丁基)-10-{[6-氯-2′-氟-3-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.2-氯-2′-氟-5-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-甲酸向实施例20步骤A的搅拌的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.72g，19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2-氟苯基硼酸(5.0g，35.7mmol)和碳酸钾(14.8g，107mmol)，混合物用氮气鼓泡，用催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)(0.688g，0.59mmol)处理，反应加热回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，残留物在酸洗的硅胶上进行快速色谱提纯，使用己烷中的10-50％乙醚梯度洗脱，得到标题化合物(3.8g)为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.83(s，3H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.74(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]298[M+NH4]+.
元素分析(C14H10ClFO3)计算值C59.91，H3.59.测定值C59.79，H3.35.
步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂向步骤A的搅拌的2-氯-2′-氟-5-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-甲酸(3.80g，13.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液(其中含有催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺)滴加亚硫酰氯(1.77g，14.9mmol)，搅拌反应混合物2小时，滴加到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.49g，13.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中(其中含有三乙基胺(3.0g，29.8mmol))，搅拌反应混合物2小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.192-194℃，通过HPLC分析纯度是99.99％[Primesphere C-18柱(2.0×150mm)；移动相梯度淋洗10-100％乙腈/水，含有0.1％磷酸，7分钟梯度]。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(s，3H)，5.19(brm，2H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.80(s，2H)，7.07-7.63(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]447[M+H]+.
元素分析(C26H20ClFN2O2+H2O)计算值C69.60，H4.54，N6.24.
测定值C69.39，H4.41，N6.20.
步骤C.10-[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸步骤B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.02g，6.76mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.960g，7.43mmol)处理，搅拌10分钟，然后滴加三氯乙酰氯(1.47g，8.10mmol)，搅拌反应混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到粗三氯酮中间体，将没有提纯的产物溶解于丙酮中，用1N氢氧化钠处理，搅拌混合物过夜，用乙酸异丙基酯稀释，用1N盐酸酸化，有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，固体残留物用甲醇研制，得到标题化合物(2.95g)，为米色固体，m.p.207-208℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.49(br，3H)，6.12(d，1H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.01(d，2H)，7.09(m，1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，2H)，7.61(br，1H)，12.35(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]491[M+H]+.
元素分析(C27H20ClFN2O4)计算值C66.06，H4.11，N5.71.测定值C65.68，H4.24，N5.48.
步骤D.N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2，3，4-三羟基-丁基)-10-{[6-氯-2′-氟-3甲氧基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺标题化合物以实施例1步骤F的方法制备，即偶合步骤C的[(6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和4-(2，3二羟基-丙基氨基)-丁烷-1，2，3-三醇(1.25当量)[以Bennani等人，EP 0 558 395 A1(1993)的方法制备]。
实施例31N-甲基-N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-{[10-(2-甲氧基)-2′-甲氧基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺10-{[2-甲氧基-2′-氯-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.230g，0.54mmol)[由实施例21步骤A的三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯和2-氯苯基硼酸以实施例21步骤B-E的方法制备]，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.120g，0.625mmol)和 1-羟基苯并三唑(0.087g，0.625mmol)加入到含有N，N二甲基甲酰胺(15mL)的烧瓶中，向均匀的溶液中加入2-羟甲基2-甲基氨基-丙烷-1，3-二醇[以Bennani等人，EP 0 558 395 A1(1993)的方法制备](0.625mmol)，室温继续搅拌过夜，然后将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水洗涤，干燥和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，使用氯仿中的5％甲醇洗脱，得到标题产品。
实施例32N-(2-羟基-乙基)-N-(2′，3′，4′-三羟基-丁基)-10-[(3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3甲酰胺步骤A.2，5-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸4-溴-2，5-二甲氧基苯甲酸[由Bortnik等人，Zh.Org.Khim.，8，340(1972)的方法制备](2.43g，9mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(5.3g，28mmol)和碳酸钾(6.21g，60mmol)在二噁烷(40mL)中的悬浮液用氮气鼓泡，并用四(三苯基膦)钯(0)(0.328g，0.2mmol)处理，混合物加热回流48小时，冷却，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤得到固体，用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，4.05(s，3H)，7.30(d，1H)，7.70(s，1H).
步骤B.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基)-[10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂标题化合物按照实施例33步骤A的方法制备，即使用步骤A的2，5-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-甲酸(1.63g，5mmol)、草酰氯(700uL，8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10uL)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.93g，5mmol)和 Hnig碱(1.78ml，10mmol)，使用硅胶快速色谱法提纯，用己烷中的30％乙酸乙酯到100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(0.900g)固体，从丙酮/己烷中重结晶，得到白色针状物，m.p.210-213℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，5.21(br，4H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.50(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10(t，1H)，7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.53(t，1H)，7.62(t，1H)，7.73(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]493[M+H]+.
元素分析(C28H23F3N2O3)计算值C68.29，H4.71，N5.69.测定值C67.98，H4.66，N5.61.
步骤C.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]-羰基}-10，11二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸按照实施例1步骤E和F的方法，从步骤B的10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和三氯乙酰氯制备，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯。
步骤D.N-(2-羟基-乙基)-N-(2′，3′，4′-三羟基-丁基)-10-[(3，6-二甲氧基-2′三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺标题化合物按照实施例2的方法制备，即偶合步骤C的10-[(3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1，-联苯基]-4-基]-羰基}-10，11-二氢-5H吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和4-[(2-羟基-乙基氨基)-丁烷-1，2，3-三醇(1当量)[由Bennani等人，EP 0 558 395 A1(1993)的方法制备]。
实施例33N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(1-羟基甲基-2，3-二羟基-丙基)-10-{[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.(4-溴-3-甲基苯基)[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮4-溴-3-甲基苯甲酸(4.3g，2mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液在氮气气氛下冷却到0℃，向其中加入N，N二甲基甲酰胺(50μL)，随后滴加草酰氯(2.2mL，25mmol)，控制气体的排出，当气体排出停止时，将混合物温热回流5分钟，冷却到室温，真空浓缩，样品用四氢呋喃处理，蒸发至干(两次)得到粗酰氯，为橙色油状物。将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂(3.60g，20mmol)和Hnig碱(4.35mL，25mmol)的二氯甲烷溶液冷却到0℃，滴加上述粗酰氯的二氯甲烷(25mL)溶液，室温搅拌混合物过夜，用1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到固体(8.01g)，用硅胶快速色谱法提纯，使用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(6.03g)为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，5.20(br，4H)，6.05(d，2H)，6.70(s，1H)，6.85(br，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.37(d，1H).
步骤B.[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮步骤A的(4-溴-3-甲基苯基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(1.14g，2.9mmol)，吡啶-4-硼酸(0.368mg，2.9mmol)和碳酸钠(0.760g，7.2mmol)在甲苯(30mL)，水(10mL)和乙醇(5mL)中的悬浮液用氮气鼓泡15分钟，向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.027g)，混合物在恒定氮气压力下加热回流，24小时后加入另外的硼酸(0.128mg，1mmol)和碳酸钠(0.116g)，继续加热24小时，加入另外的催化剂(0.012g)，继续加热24小时，混合物在乙酸乙酯和己烷之间分配，水层用乙酸乙酯洗涤两次，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，得到固体。残留物用硅胶快速色谱法提纯，用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到0.379g所需的产品，从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到棕黄色的片状物，m.p.208-210℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，5.18(brs，4H)，5.89(s，2H)，6.05(brs，1H)，6.08(t，1H)，6.69(t，1H)，6.85(brs，1H)，7.03(brs，3H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H)MS[(+)ESI，m/z]379[M]+元素分析(C25H21N3O+0.5H2O)计算值C77.30，H5.71，N10.82.测定值C77.01，H5.37，N10.68步骤C.10-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-甲酸向步骤B的搅拌的[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(12mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中(冷却到0℃)滴加三氯乙酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液，温度维持在0℃，直到加完，搅拌反应过夜，同时维持温热到室温。溶液用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥有机层，浓缩和用硅胶垫过滤，用含有1∶1乙酸乙酯/己烷(其中含有0.1％乙酸)洗脱。真空浓缩滤液，残留物溶解于丙酮和1N氢氧化钠(2∶1，v/v)中，室温搅拌1小时，用冰醋酸调节到pH4，真空浓缩溶液至一半体积，残留物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发合并的有机层，得到油状物，用己烷研制，得到固体(0.98g)。
步骤D.N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(1-羟基甲基-2，3-二羟基-丙基)-10-{[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺标题化合物按照实施例1步骤G的方法制备，即从步骤C的10-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和3-(2，3-二羟基-丙基氨基)-丁-1，2-4-三醇(1.2当量)[由Bennani等人，EP 0 558 395 A1(1993)的方法制备]制备。
实施例3410-[(6-苯基-吡啶-3-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺步骤A.10-(甲氧基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3甲酸10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(12mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到0℃，滴加二氯甲烷(20mL)中的三氯乙酰氯(12mmol)进行处理，溶液维持在0℃2小时，温热到室温过夜，溶液用甲醇(25mL)处理，继续搅拌2小时，用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物白色固体，m.p.153-154℃(分解)。
元素分析(C15H14N2O4+0.06 C4H8O2+0.07C3H6O)计算值C62.77，H5.08，N9.48.测定值C62.26，H5.22，N9.37.
步骤B.10-(甲氧基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺按照实施例1步骤G的方法，标题化合物通过偶合步骤A的10-(甲氧基羰基)-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸和二乙醇胺(1.2当量)制备。
步骤C.10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2羟基-乙基)-酰胺步骤B的10-(甲氧基羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(5mmol)的乙醇(50mL)溶液用碳酸钾处理，室温搅拌过夜，将水加入到溶液中，pH用6N盐酸调节到6，溶液用固体氯化钠饱和，用二氯甲烷萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到标题化合物。
步骤D.10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺将用Ogawa[(Ogawa等人，WO 9534540)]方法制备的6-苯基-烟酰氯(6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到步骤C的冷却的(0℃)10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺(5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，0℃搅拌2小时，温热到室温过夜，溶液用pH 6的缓冲液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，使用氯仿中的5％甲醇(含有0.5％氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物。
实施例3510-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺步骤A.(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(100mmol)和N，N′-二异丙基乙基胺(130mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液冷却到0℃，于氮气气氛下滴加6-氯烟酰氯(130mmol)，搅拌溶液1小时，回升到室温，反应混合物用硅胶垫过滤，用0.5N氢氧化钠和水洗涤，无水硫酸镁干燥，溶液再用硅胶垫过滤，真空蒸发至干，残留的油状物从乙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶固体，m.p.165-167℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.35(br，4H)，5.91(t，1H)，5.97(s，1H)，6.83(t，1H)，7.0(brd，1H)，7.18(t，1H)，7.19(t，1H)，7.39(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.26(s，1H).
MS[El，m/z]323[M]+.
元素分析(C18H14ClN3O)计算值C66.77，H4.36，N12.98.测定值C65.91，H4.18，N12.69.
步骤B.[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮步骤A的(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并{2，1-c}[1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(0.645g，1.9mmol)和萘硼酸(0.372g，2.1mmol)在甲苯(1.2mL)、乙醇(2mL)和1M碳酸钠水溶液(0.4mL)的混合物中的悬浮液用氮气鼓泡10分钟，向其中加入乙酸钯(1)(0.026g，0.1mmol)，混合物在氮气静压下加热48小时，反应用乙酸乙酯和水稀释，有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液和再用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色油状物。残留物用快速硅胶色谱法提纯，使用己烷中的20-50％乙酸乙酯洗脱，得到0.180g固体，从氯仿中重结晶，得到标题化合物白色结晶，m.p.155-158℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.40(br，4H)，5.93(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(s，1H)，7.08(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.23(t，1H)，7.52(m，6H)，7.84(d，2H)，7.98(dd，2H)，8.55(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]416[M+H]+.
元素分析(C28H21N3O+0.5H2O)计算值C79.22，H5.23，N9.90.，测定值C79.08，H4.94，N9.73.
步骤C.10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1.4]苯并二氮杂-3-甲酸按照实施例1步骤F的方法，从步骤C的[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮用三氯乙酰氯处理，随后碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤D.10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)2，3，4，5，6-五羟基-己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3甲酰胺按照实施例4的方法，标题化合物通过偶合步骤C的10-{[6-(萘-1-基)吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1.4]苯并二氮杂-3-甲酸和N-甲基-D-葡糖胺(1.25当量)制备。
实施例36{(2S)-1-[(10-{[2-甲氧基-2′(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-甲醇按照实施例21步骤F的方法，标题化合物由实施例21步骤E的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.225g，0.48mmol)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(0.070g，0.7mmol)制备，为无定型固体(0.112g)，m.p.203-205℃(分解)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.03(m，4H)，3.25(s，3H)，3.56(m，2H)，4.35(s，2H)，5.43(m，2H)，5.56(br，2H)，6.06(s，1H)，6.41(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.20(d，1H)，7.23(d，1H)，7.42(m，2H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H).
MS(El，m/z)590[M]+素分析(C33H30F3N3O4)计算值C67.22，H5.13，N7.13.测定值C66.84，H5.49，N6.81实施例377，8-二甲氧基-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸 甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-酰胺步骤A.7，8-二甲氧基-2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂按照实施例18步骤D的方法，标题化合物通过反应实施例18，步骤C的7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮和2-甲氧基苯基硼酸制备，为白色固体，m.p.160-161℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，3.45(s，3H)，3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，5.10(br，2H)，5.20(s，2H)，5.90(t，1H)，5.95(s，1H)，6.60(s，1H)，6.75(t，1H)，6.90(s，1H)，6.95-7.10(m，5H)，7.25(s，1H)，7.35(m，1H).
MS[APCI，m/z]469[M+H]+.
元素分析(C29H28N2O4)计算值C74.34，H6.02，N5.98.测定值C74.01，H6.10，N5.94步骤B.7，8-二甲氧基-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-酰胺按照实施例18步骤E的方法，使步骤A的7，8-二甲氧基-(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和二光气及N甲基-D-葡糖胺反应，得到标题化合物，为绿色固体，m.p.110-120℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，3.05(s，3H)，3.30-3.60(m，10H)，3.65(s，3H)，3.70(s，3H)，3.90(s，1H)，4.30(t，2H)，4.40(s，1H)，4.50(s，1H)，4.90(s，1H)，5.10(br，2H)，5，25(dd，2H)，6.00(s，1H)，6.30(s，1H)，6.50(s，1H)，6.90-7.10(m，6H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H).
MS[APCI，m/z]690[M+H]+.
元素分析(C37H43N3O10+0.5H2O)计算值C63.60，H6.35，N6.01.测定值C63.63，H6.37，N5.89.
实施例389-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]薁-3-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺步骤A.2-氯甲基-吡啶-3-甲酸甲酯2-甲基烟酸甲酯(20.0g，0.132mol)和三氯异氰尿酸(46.0g，0.198mol)的二氯甲烷(100mL)溶液于室温搅拌过夜，反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到标题化合物，为黄色液体(11.2g)，直接用于下一步骤。
步骤B.2-(2-甲酰基-吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-甲酸甲酯向氢化钠(5.8g，0.12mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中于氮气气氛下慢慢加入吡咯2-甲醛(10.5g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，室温搅拌反应混合物30分钟，冷却到5℃，慢慢加入步骤A的2-氯甲基-吡啶-3-甲酸甲酯，温度维持在20℃或20℃以下，加完后反应于室温维持30分钟，混合物蒸发至干，残留物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，溶液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到暗色结晶固体(23.4g)，用硅胶色谱法提纯，使用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物棕黄色结晶固体(13.75g)，m.p.91-93℃。
步骤C.1-(3-苯基乙酰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛向搅拌的步骤B的2-(2-甲酰基-吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-甲酸甲酯(13.65g，55.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钠(2.2g，55.9mmol.)，反应混合物于氮气气氛下回流2小时，真空除去溶剂，将一部分残留的黄色固体(5g)悬浮于苄醇(20mL)和苯(30mL)的混合物中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(6.54g，1.2当量)，反应慢慢加热到回流，1小时后冷却混合物，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干，得到标题化合物棕黄色结晶固体(4.4g)，m.p.109-111℃。
步骤D.9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁将乙酸乙酯(10mL)中步骤C的1-(3-苯基乙酰基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡咯-2-甲醛(1.0g)(含有10％钯/碳(10mg.))，硫酸镁(0.010g)和5滴乙酸的搅拌的混合物在常压下氢化，直到氢气不再吸收，反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂，粗产品(黄色结晶固体，0.530g)用硅胶色谱法提纯，使用石油醚中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题产品，为黄色结晶固体，m.p.171-172℃。
步骤E.(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]薁-9-基))-甲酮向步骤D的搅拌的9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂[f]薁(1.0g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-甲基-4-溴苯甲酰氯(1.39g)和三乙基胺(1.1mL)，搅拌2.5小时以后，反应混合物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题产品棕黄色结晶固体(2.3g)，不用提纯直接使用。
步骤F.(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]薁-9-基)-甲酮步骤E的(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂苯并[f]薁-9-基)-甲酮(1.0g)，2-三氟甲基硼酸(1.49g，3.0当量)，磷酸钾(2.2g)和催化剂量的(0.050g)四(三苯基膦)钯(0)在二噁烷中的搅拌的混合物回流2小时，真空除去溶剂，残留物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干，残留物用硅胶色谱法提纯，使用二氯甲烷中的5％乙酸乙酯洗脱，得到无色胶状物，加入小量乙醚结晶，得到标题化合物，为奶油色的结晶固体(0.500g)，m.p.153-155℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz))δ1.85(s，3H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，5.90(t，1H)，6.00(s，1H)，6.90(t，1H)，6.94(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(d，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.27(d，1H)MS[(+)ESI，m/z]448[M+H]+.
元素分析(C26H20F3N3O)计算值C69.79，H4.51，N9.39.测定值C69.91，H4.30，N9.26.
步骤G.2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-基}-乙酮向步骤F的(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮的二氯甲烷溶液中加入三氯乙酰氯(1.1当量)和三乙基胺(1.5当量)，室温搅拌过夜后，反应用水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发至干得到粗标题化合物，用于下一步骤。
步骤H.9-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-9，10-二氢-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-甲酸向步骤G的2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-基}-乙酮的丙酮溶液中加入2.5 N氢氧化钠(1.0当量)，搅拌过夜，真空除去溶剂，得到羧酸的粗钠盐，将其溶解在无水乙醇中，用2N盐酸(1.0当量)处理，真空除去溶剂，残留物溶解在无水乙醇中，再真空除去溶剂，粗制的标题化合物于真空下用五氧化磷干燥。
步骤I.9-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺向步骤H的9-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-9，10二氢-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-甲酸(3.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.1当量)和[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.2当量)，随后加入3-氨基丙醇(1.2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.5当量)，反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，使用二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物。
以下实施例按照下述的一般方法制备。
一般方法A步骤A.适当取代的卤代羧酸(1.1mol)使用二氯甲烷中的草酰氯(1.5mmol)和催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺转化为酰氯，根据HPLC分析确定被消耗的酸，真空除去全部挥发物，将得到的残留物溶于二氯甲烷中，于冷却下(0℃)滴加适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.2mmol)的二氯甲烷溶液，1-16小时以后，混合物用二氯甲烷稀释，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤B.向残留物中加入适当取代的硼酸(1.2mmol)，碳酸钾(2.5mmol)，四丁基铵溴化物(1mmol)，乙酸钯(II)(3％mol)和水/乙腈(1∶1，2mL)，加热到70℃，1.5小时，然后加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤，溶液通过少量硅藻土垫过滤，浓缩至干。
步骤C.残留物溶解于二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙基胺(2mmol)，烧瓶用氮气鼓泡，滴加三氯乙酰氯到搅拌的反应混合物中，16小时以后，通过加入碳酸钾水溶液(100g/300mL)使反应淬灭，移去有机相，水层用另外的二氯甲烷萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。
步骤D.将步骤C的粗产品溶于四氢呋喃(1mL)中，加入2N氢氧化钠(1.5mL)，混合物被加热(70℃)1.5小时，加入2N盐酸，产品用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，过滤和浓缩，残留物用柱色谱法提纯，使用己烷中的乙酸乙酯(含有1％冰醋酸)作为洗脱剂梯度洗脱。
步骤E.向搅拌的步骤D上述羧酸(1.85mmol)的无水四氢呋喃(14mL)溶液中一次加入1，1′-羰基二咪唑，室温搅拌混合物(6-8小时)，反应过程通过HPLC控制，当最初的甲酸被耗尽时处理混合物，得到中间体咪唑烷。
步骤F.一部分含有步骤E的咪唑烷(0.05mmol)的四氢呋喃溶液(400μL，0.05mmole)用适当胺的0.25M溶液处理，混合物于60℃加热，反应过程用HPLC跟踪，除去溶剂，残留物溶于二氯甲烷(1mL)中，有机相用盐水-水(1∶1，v/v，1mL)洗涤，水层用另外的二氯甲烷萃取，干燥合并的萃取液，蒸发至干，残留物用硅胶快速色谱法提纯，色谱柱(用含有2.5％甲醇的二氯甲烷预装，其中含有1％三乙基胺)2.5-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需的化合物，所需的化合物或者暴露于乙醚中得到结晶固体，或者通过任何下述方法转化为它们的盐。
步骤G.溶解于乙醚中的步骤E制备的化合物用化学计量的1N盐酸乙醚处理，盐酸盐以白色固体被沉淀，不属于上述类型的化合物溶于少量四氢呋喃中，用乙醚稀释，搅拌下加入乙醚中的1N盐酸形成盐酸盐，没有立即从溶液中沉淀出的化合物搅拌12-16小时，沉淀出白色固体。
一般方法B向一般方法A步骤D的搅拌的适当取代的羧酸(2mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺(0.229g，2.2mmol)和催化剂量的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(6mL)溶液中加入适当取代胺(2.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，反应于室温搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，有机层用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和蒸发至干。残留物用硅胶快速色谱法提纯，色谱柱(用含有1％三乙基胺的2.5％甲醇/二氯甲烷预装)使用2.5-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到所需的标题化合物。
一般方法C向搅拌的一般方法A步骤D的羧酸(5.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三光气(742毫克，2.5毫摩尔)。将澄清溶液在室温下搅拌(14小时)，而后溶液转为红色。向反应混合物中加入所需胺(10.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(10.0毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩，得到残余物，将其用快速色谱法在硅胶上纯化。该柱(用2.5％的甲醇/含有1％三乙胺的二氯甲烷预装)以梯度为2.5到5％的甲醇/二氯甲烷的溶剂洗脱，得到标题化合物。
一般方法D将搅拌的一般方法A步骤D的羧酸(3.54毫摩尔)和适当取代的胺(3.72毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液冷却到0℃，加入N，N-二异丙基乙基胺(3.89毫摩尔)，将混合物搅拌五分钟。将O-(1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.42克，3.72毫摩尔)一次加入到混合物中。HPLC分析显示反应在五分钟之内完成。将溶剂减压除去。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。干燥合并的提取液，浓缩至干。将残余物在硅胶上(在含有2％三乙胺的乙酸乙酯中预装，并用100％乙酸乙酯洗脱)用快速色谱法纯化，提供所需要的标题化合物。
一般方法E向0.25M一般方法A步骤D的羧酸(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入0.5M N，N-二异丙基乙基胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，和0.25 MO-(7-氮杂-1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(210微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌，而后加入0.25M适当取代的胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在室温下继续搅拌24小时，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并用1∶1水/盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩至干。将残余物在硅胶上(在含有2％三乙胺的乙酸乙酯中预装并用100％乙酸乙酯洗脱)用快速色谱法纯化，提供所需要的标题化合物。
一般方法F步骤A.向适当取代的苯胺基羧酸的甲醇溶液中加入亚硫酰氯。将混合物加热16小时。减压除去挥发物，用甲醇/乙醚研制后回收羧酸甲酯的盐酸盐。将固体溶于浓盐酸并冷却。加入亚硝酸钠水溶液并将混合物在0℃搅拌一小时。制备KI/I2的水溶液，并加入到上述冷却的混合物中，以使反应温度不超过0℃。1-2小时后通过TLC/HPLC分析证实反应已完成。通过用乙酸乙酯萃取取得产物。合并的提取液干燥、过滤并浓缩，得到该所需要的取代的芳基碘，可以将其通过重结晶进一步纯化。
步骤B.向步骤A的适当取代的芳基卤甲酯(2毫摩尔)和适当取代的硼酸(2毫摩尔)的20％丙酮水溶液的溶液中加入碳酸铯(3毫摩尔)，接着加入乙酸钯(II)(60微摩尔)。将混合物搅拌加热(70℃)8-16小时。在TLC/HPLC分析表示反应已经完成后浓缩反应物以除去丙酮。用乙酸乙酯提取水相，然后将合并的提取液用硅藻土衬垫过滤。将滤液用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将得到的残余物用在硅胶上通过快速色谱法纯化。
步骤C.将步骤B的产物溶于四氢呋喃(1毫升)，并加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。将混合物加热(70℃)1.5小时，然后加入2N盐酸，并用乙酸乙酯提取产物。干燥有机相，过滤并浓缩，将残余物用柱色谱纯化，用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
步骤D.向步骤C的羧酸(60μmol)的二氯甲烷(100μL)悬浮液中加入0.45M草酰氯(200μL)的二氯甲烷溶液，随后加入含有催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(100μL)，混合物于室温静置16小时，真空除去挥发物，得到粗酰氯，按照一般方法A步骤A的方法，用酰氯的四氢呋喃(0.3m，200μL)溶液酰化适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的四氢呋喃溶液。
一般方法G将适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)，适当取代的硼酸(9.1毫摩尔)，碳酸钾(20.8毫摩尔)，四丁基溴化铵(或碘化物)(8.3毫摩尔)，乙酸钯(II)和水(8-9毫升)的混合物搅拌加热(70℃)1.5小时，直至通过HPLC分析反应被认为已经完成。将含油的上层用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱过滤，提供所需要的一般方法F，步骤B的偶合产物。
一般方法H使适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的吡啶基甲硼烷偶合，是使用氢氧化钾作为碱，在四丁基溴化铵(或碘化物)和四(三苯基鏻)钯(0)催化剂的存在下，基本上根据M.Ishikura，Synthesis，936-938(1994)所公开的方法进行，提供所需要的一般方法F，步骤B的偶合产物。
一般方法I使适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的碘化物甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的硼酸偶合，基本上是根据一般方法F步骤B进行的，除了溶剂是乙腈。
一般方法J所需要的一般方法F步骤A的取代的芳基碘是通过将适当取代的氨基羧酸在浓盐酸中，在0℃下与亚硝酸钠水溶液反应，接着在0℃下加入KI/I2的水溶液，而后将得到的碘代芳基羧酸用甲醇化的盐酸酯化制备得到的。
一般方法K通过将上述酸(0.06mmol)溶解在草酰氯的二氯甲烷溶液中(12mg/200μL)，随后加入催化剂量的的二氯甲烷(100μL)中的N，N-二甲基甲酰胺，使方法H的活化的适当取代的芳基吡啶羧酸酰化。室温搅拌16小时以后，除去挥发物，加入四氢呋喃，再加入适当取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和N，N-二异丙基乙基胺(1∶2摩尔比)的四氢呋喃溶液，搅拌20小时以后，基本上按照一般方法A步骤A的方法进行后处理。
实施例39{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]599.24233[M+H]+，计算值C34H36ClN4O4599.24196实施例40[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2′-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z])565.28069[M+H]+，计算值C34H37N4O4565.28094实施例41[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z])501.27922[M+H]+，计算值C37H37N4O4601.28094实施例42[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2-甲氧基-2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ES]，m/z])565.28 120[M+H]+，计算值C34H37N4O4565.28094实施例43{10-[(2，2′-二甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]581.27378[M+H]+，计算值C34H37N4O5581.27585实施例44[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(3′-甲氧基-2-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]565.27969[M+H]+，计算值C34H37N4O4565.28094实施例45[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基{10-[(2′-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]535.26943[M+H]+.计算值C33H35N4O5535.27037实施例46{10-[(2，2′-二甲基[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]549.28658[M+H]+，计算值C34H37N4O3549.28602实施例47[4-(2-羟乙基)-1-]{10-[(2′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]551.26476[M+H]+，计算值C33H35N4O4551.26529实施例48[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基](10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]503.25707[M+H]+，计算值C34H34F3N4O3503.2577实施例49{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]615.23646[M+H]+，计算值C34H36ClN4O5615.23688实施例50{10-[(2，3′-二甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]581.27577[M+H]+，计算值C34H37N4O5581.27585实施例5110-(3-甲氧基-4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺MS[(+)ESI，m/z]527[M+H]+，计算值C30H31N4O5527.23一般方法L步骤A.向搅拌着的冷却(0℃)的适当取代的10-(4-氨基)苯甲酰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(10毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.09毫升，12毫摩尔)，而后一次加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.85克，11毫摩尔)。使反应升温至室温。用TLC分析监测反应的进程，8小时后，显示形成了单一的产物。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱法纯化(Biotage Flash 40S，10-20％乙酸乙酯-己烷)，提供所需要的适当取代的4-(芴基甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
步骤B.将三氯乙酰氯(3.35毫升，30毫摩尔)加入到步骤A中的适当取代的4-(芴基甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(10毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(3.48毫升，20毫摩尔)的二氯甲烷溶液中，并将溶液在环境温度下搅拌2小时。向混合物中加入碳酸氢钠(0.5m)水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物溶于哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(20％，v/v)溶液，搅拌直到通过HPLC/TLC分析观察不到原料。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离所需要的适当取代的2，2，2-三氯-1-[10-(4-氨基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮(Biotage，Flash 40M，用20到30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。
步骤C.将适当取代的1，4-二酮(25毫摩尔)加入到含有步骤B的适当取代的苯胺(4.4毫摩尔)的小瓶中，而后加入乙酸(1毫升)。搅拌小瓶中的物料，在小瓶不封口的情况下加热(80℃)(以便除去水)。1小时后用乙酸乙酯(20毫升)稀释溶液。将有机相用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱法纯化，得到所需要的适当取代的2，2，2-三氯-1-{10-{4(1H-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮。
步骤D.将步骤C的物质(3.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，并用氢氧化钠水溶液(2N，3毫升)处理。搅拌加热(80℃)混合物过夜。冷却到室温后，加入盐酸水溶液(2N，3.2毫升)，通过用乙酸乙酯萃取回收产物。将合并的提取液蒸干，并将残余物用快速柱色谱法纯化，用梯度为20到50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所需要的适当取代的标题化合物。
实施例52{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]568.29191[M+H]+，计算值C33H38N5O4568.2918权利要求
1.如下通式的化合物，及其药用盐或其前药形式 其中 选自 或 R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢、(C1-C6)在、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；R4由B-C部分组成；其中B选自 或 和C选自 或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、(低级烷氧基)羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、(芳基低级烷氧基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6烷基)磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、 苯基或萘基；R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或任意地由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R独立地选自如下基团 其中R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或 R14选自任何如下基团 或 R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R17是氢或(C1-C6)烷基；R18是羟基、低级烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团；R19选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R20选自-N[低级烷基]2、或-N[(C7-C12)芳烷基]2； 或 R21是氢、(C1-C6)烷基或R29；R22选自(C1-C6)低级烷基、-COR18、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2；R23是任意地由1-3个选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基低级烷基或卤素的取代基取代的芳基；R24表示1-4个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；R25选自 R26是(C1-C6)烷基、或芳基(C1-C6)烷基；R27和R28一起表示1-4个独立地选自如下的取代基R18、R29、(C1-C6)烷基、-CONH[烷基]、-CON[烷基]2、R32、或 条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-CONH[低级烷基]或-CON[低级烷基]2；和进一步条件是R27和R28可结合在一起形成任意地由一个或多个选自R18和R29的取代基取代的5或6元饱和环；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，其中P是羟基保护基团；R30是(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳烷基；R31表示1-4个选自R18或R29的取代基；R32是 或 R33是氢或(C1-C6)烷基；X和Y是CH，或是N；P是0-1的整数；q是2-4的整数；r是0-3的整数；s是0-2的整数；t是1-2的整数。
2.权利要求1的化合物或其药用盐形式，具有如下通式 其中R，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，具有如下通式 其中 R1，R2，R4，B-C如权利要求1所定义和R独立地选自 或 R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或 R14选自 或 R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基，P18是羟基、低级烷氧基，或OP，其中P是羟基保护基团；R19选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R21是氢、(C1-C6)烷基或R29；R25选自 或 R26是(C1-C6)烷基、或芳基(C1-C6)烷基；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，其中P是羟基保护基团；P是0-1的整数；q是2-4的整数；t是1-2的整数。
4.权利要求1的化合物，或其药用盐或其前药形式，具有如下通式 R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；R4由B-C部分组成；其中B选自 或 和C选自 或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8环烷基)氧羰基、芳基低级烷氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6烷基)磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、 苯基或萘基；R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或任意地由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R独立地选自如下基团 或 R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任意地由低级烷氧基取代，或任何如下基团 或 R14选自 或 R15和R16独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R18是羟基、低级烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团；R19选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R21是氢、(C1-C6)烷基、或R29；R25选自 或 R26是(C1-C6)烷基、或芳基(C1-C6)烷基；R29选自羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、或低级烷基OP，其中P是羟基保护基团；P是0-1的整数；q是2-4的整数；t是1-2的整数。
5.权利要求1的化合物或其药用盐形式，选自10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺；10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺；10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)酰胺；10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-酰胺；(2S)-3-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇；(2R)-3-{4-[(10-[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇；2-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}乙基甲基醚；(2R)-1-甲氧基-3-{4-[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；[3-({4-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-1-哌嗪基}羰基)-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基][2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4基]甲酮；或N-(2，3-二甲氧基丙基)-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺。
6.权利要求1的化合物或其药用盐形式，选自10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]酰胺；N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c]苯并二氮杂-3-甲酰胺；2-(乙酰氧基)-1-(甲基[(10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]氨基)甲基)乙基乙酸酯；10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺；N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基]-酰胺；N-(2，3-二羟基丙基)-7，8-二甲氧基-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；N，N-双(2-羟乙基)-7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；或10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺。
7.权利要求1的化合物或其药用盐形式，选自N-(2，3-二羟基丙基)-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；N-[(3-二甲基氨基)-2-羟基-丙基]-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[(2R，3S，4R，5S)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；10-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺；2-{4-[10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-羟基乙烷；10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基-丙基)-N-甲基酰胺；10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-酰胺；{10-[(2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S，5S)-双-羟甲基-(3R，4R)-双羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮；10-[(6-氯-2′-乙氧基-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-(2，3，4-三羟基丁基)-酰胺；或N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2，3，4-三羟基-丁基)-10-{[6-氯-2′-氟-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺。
8.权利要求1的化合物或其药用盐形式，选自N-甲基-N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-{[10-(2-甲氧基)-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；N-(2-羟乙基)-N-(2′，3′，4′-三羟基-丁基)-10-[(3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(1-羟甲基-2，3-二羟基-丙基)-10-{[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；10-[(6-苯基-吡啶-3-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(2-羟乙基)-酰胺；10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-羰基}-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺；{(2S)-1-[(10-{[2-甲氧基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-甲醇；7，8-二甲氧基-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]-酰胺；9-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-yI)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺；{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；或[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮。
9.权利要求1的化合物或其药用盐形式，选自[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基](10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮；{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮；10-(3-甲氧基-4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸[2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺；或{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲酮。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-9任意一项的化合物，或其药用盐形式，或其药用药物前体形式，和药用载体或赋形剂。
11.抑制或预防哺乳动物早产、痛经或子宫内膜炎的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药用有效量的权利要求1-9任意一项的化合物，或其药用盐形式，或其药用药物前体形式。
全文摘要
本发明提供了用作催产素受体竞争性拮抗剂的新颖取代的三环羧酰胺，以及它们的制备方法，药物组合物，以及它们在早产、痛经和子宫内膜炎的治疗、抑制或预防，对剖腹产之前对足月分娩的抑制，和促进医疗设备的抗分娩输送的应用。这些化合物也用于提高受精率，提高生存率和农畜的同步动情期，和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强制性障碍(OCD)和神经精神病学障碍。
文档编号A61P27/06GK1501931SQ02808036
公开日2004年6月2日 申请日期2002年4月11日 优先权日2001年4月12日
发明者阿米德·阿图罗·法伊利, 杰伊·斯科特·舒姆斯基, 托马斯·约瑟夫·卡贾诺, 约瑟夫·彼得·萨巴图奇, 凯文·安东尼·梅莫利, 尤金·约翰·特雷布尔斯基, 威廉·詹宁斯·桑德斯, 彼得 萨巴图奇, 约瑟夫 卡贾诺, 安东尼 梅莫利, 斯科特 舒姆斯基, 约翰 特雷布尔斯基, 詹宁斯 桑德斯, 阿米德 阿图罗 法伊利 申请人:惠氏公司