对映异构体纯的阿片样物质二芳基甲基哌嗪及其使用方法

专利名称：：对映异构体纯的阿片样物质二芳基甲基哌嗪及其使用方法发明
背景技术：
：领域本发明涉及一种新型的、基本上是消旋纯的二芳基甲基哌嗪化合物，其可用作受体结合物质，例如，用作μ和/或δ受体阿片样物质(opioid)化合物介导止痛；用作治疗剂，与各种其它的生物活性组合物包括麻醉药、巴比妥类药物、止痛药等共同给药，可降低、治疗、逆转或预防药物介导的呼吸抑制，所述的呼吸抑制是直接或间接地由使用这些各种生物活性组合物所引起的；用作激动剂/拮抗剂对中的共轭物，用于验证/检测受体和神经递质的功能；和用作治疗剂，用于对抗药物成瘾、酒精成瘾、心脏病、药物过量、精神病、咳嗽、肺水肿、腹泻、呼吸疾病和胃肠疾病。相关技术描述在阿片样物质生物化学的研究中，已经识别了大量的内原性阿片样物质化合物和非内源性阿片样物质化合物。在这种努力中，大量的研究集中在对阿片样物质药物作用机制的了解，特别是因为这一机制涉及到细胞和分化组织阿片制剂受体。阿片样物质药物通过它们与细胞和分化组织受体的结合选择性被典型地分类，特异的药物品种作为配体与这些受体结合。这些受体包括μ、δ、σ和κ受体。有名的麻醉性阿片制剂，如吗啡及其类似物，对阿片制剂μ受体有选择性。μ受体介导止痛、呼吸抑制和胃肠转运的抑制；κ受体介导止痛和镇静以及σ受体介导多种多样的生物活性。阿片样物质δ受体存在的发现相对较近，其在内原性脑啡肽的分离和表征之后而发现的，内原性脑啡肽作为δ受体的配体。过去十年对δ受体的研究得到大量有关δ受体的信息。δ受体介导止痛，但看起来不像是以μ受体特征的方式抑制肠转运。阿片样药剂通常被表征为激动剂或拮抗剂。激动剂和拮抗剂是识别受体和与受体结合的药剂，其影响(引发或阻断)生化/生理过程，即通常公知的转导过程。激动剂抑制或阻碍含受体的组织内神经递质的输出，如抑制疼痛应答，或影响其它与输出相关的现象。拮抗剂也与受体结合，但其不抑制神经递质的输出。因此，拮抗剂与受体部位结合从而阻断对相同受体具有选择性的激动剂品种的结合美国专利5,658,908(Chang等人)描述了同时具有μ和δ受体活性的阿片样物质二芳基甲基哌嗪。然而，在实验室中合成的这些化合物具有至少一个不对称碳原子，总是产生没有光学活性的外消旋混合物。相比之下，拥有不对称碳原子的天然存在的化合物几乎总是具有光学活性的。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L、或R和S用于表示与分子的手性中心有关的绝对构型。前缀(+)和(-)、或d和l用于指定化合物引起的平面偏振光的旋转方向。用(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能使平面偏振光的平面旋转。对于给定的化学结构，不同的光学活性化合物被称为立体异构体，除了彼此互为镜像之外，它们是相同的。一个具体的立体异构体也可称作对映异构体，这些异构体的混合物被称为对映异构体混合物或外消旋混合物。立体化学纯度在药学领域是至关重要的，其中许多重要的处方药具有手性。示例性的例子是l型的普萘洛尔，已知l型是d型的对映异构体效力的100倍。此外，光学纯度也是重要的，因为某些异构体事实上可能是有害的而不是简单地惰性。例如，当开出处方用于控制怀孕期间的晨吐时，已经建议酞咪哌啶酮的d型对映异构体是安全的和有效的镇静剂，而相应的l型对映异构体是强致畸剂。尽管上述Chang等人的专利认识到二芳基甲基哌嗪可具有光学活性形式并可合成出单独的对映异构体形式，但其没有给出本发明要求保护的光学活性形式的实施例。虽然此前通常可得出这样的结论所述二芳基甲基哌嗪的外消旋混合物和所包括的对映异构体具有类似的活性，本发明人已经发现使用本发明的异构体纯的二芳基甲基哌嗪具有基本上所无法预见的优点。发明概述本发明涉及具有下式(I)结构的化合物或其药学可接受的酯或盐其IUPAC命名为(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩)甲基)苯酚。式(I)化合物的药学可接受的酯的例子包括式(I)化合物中羟基的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧烷基(如苯氧甲基)和芳基(如苯基)；烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；二羧酸酯(如琥珀酸单酯)；碳酸酯(如乙氧羰基)；氨基甲酸酯(如二甲氨基羰基、(2-氨乙酸)氨基羰基)和无机酸酯(如单、二或三磷酸酯)。式(I)化合物的药学可接受的盐的例子包括与适当的碱形成的盐，所述碱例如碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)、铵和NX4+(其中X为C1-C4烷基)。氨基的药学可接受的盐包括有机羧酸，如醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸(lactobionic)、反丁烯二酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸(isethionic)、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸(sulfamic)。具有羟基的化合物的药学可接受的盐由所述化合物的阴离子结合适当的阳离子组成，适当的阳离子如Na+、NH4+或NX4+(其中X为例如C1-C4烷基)。为了治疗之用，式(I)化合物的盐将是药学可接受的，即，它们将是与药学可接受的酸或碱形成的盐。然而，例如，在药学可接受的化合物的制备或提纯中，发现也可使用不是药学可接受的酸或碱的盐。所有的盐，无论是否是与药学可接受的酸或碱所形成的盐，都在本发明的范围之内。式(I)的化合物可用作外源性受体结合(combinent)化合物，可用于与阿片样物质受体结合。此外，该化合物可以是激动剂/拮抗剂对中的共轭物，激动剂/拮抗剂对可用于有关细胞或分化组织体系中神经递质功能的转导检验。除了受体检验之外，差别结合、对细胞的特定应用、组织学的和肉体监视和评定目的，上述式(I)的化合物显示特定的生物活性特征，使其可用作各种生理学和病理学疾病的治疗剂。式(I)的分子介导止痛，降低了呼吸抑制，可进一步用于治疗腹泻、精神病、呼吸暂停、认知障碍、心脏病、咳嗽、肺水肿、胃肠机能紊乱、脊椎损伤和药物成瘾。另外，本发明一方面涉及一种药物组合物，其包括(i)一种μ受体激动剂治疗剂，其介导呼吸、肌肉或恶心副作用，和(ii)对于降低、治疗或预防所述副作用的有效量的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐另外，在包括组织或离散细胞位点的疾病状态中，就存在或暗示阿片样物质受体的退化或机能障碍而言，发现本发明的阿片样化合物的同位素标记物可用于诊断和成像应用，如，包括脑的正电子发射层析成象(PET)扫描的诊断技术。本发明的另一方面包括一种介导止痛的方法，该方法包括施用有效量的下式的阿片样物质受体激动剂化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐式(I)化合物可在药学可接受的载体中给药。本发明的另一方面涉及用阿片样物质μ受体激动剂治疗剂治疗需要其患者的方法，同时削弱由于给药易引起的呼吸抑制，该方法包括对患者施用所述的阿片样物质μ受体激动剂治疗剂，有效量的阿片样物质受体激动剂可削弱呼吸抑制，阿片样物质受体激动剂化合物具有下式结构(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包括(a)有效量的生物活性剂，用于治疗选自下列的疾病药物成瘾、酒精成瘾、药物过量、精神病、咳嗽、肺水肿、胃肠机能紊乱、关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病、呼吸机能紊乱、功能性肠病、过敏性肠综合征(irritablebowelsyndrome)、腹泻、功能性肿胀、机能性疼痛、非溃疡性消化不良、器官移植排斥、皮肤移植排斥、心脏病、精神错乱、情感障碍、认知障碍、呕吐、呼吸抑制、痤疮和皮肤损害；和(b)有效量的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐附图简述图1所示为外消旋混合物DPI-1197W92对试验动物的止痛和呼吸抑制的效果。图2所示为本发明的化合物，(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚，对试验动物的止痛和呼吸抑制的高度有效的结果。图3所示为DPI-165对试验动物的止痛和呼吸抑制的效果。图4所示为外消旋混合物DPI-1198W92对试验动物的止痛和呼吸抑制的效果。图5所示为ARD-444对试验动物的止痛和呼吸抑制的效果。图6所示为DPI-3553W92对试验动物的止痛和呼吸抑制的效果。发明详述本发明涉及一种基本上是对映异构体纯的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐式(I)的化合物，下文有时简称DPI-125，在小鼠输精管δ受体亚型中用作δ阿片样物质激动剂，以及在小鼠脑的δ受体中用作激动剂，在小鼠输精管中，可凭经验从δ受体中区分出δ受体亚型。化合物对μ阿片样物质受体有活性，并对κ受体显示一定的亲合力。在激动剂/拮抗剂活性的体外试验如受体结合亲合力试验中，和在电激肌肉颤搐抑制试验中，式(I)的化合物在纳摩尔到微摩尔级浓度范围内显示效力。式(I)的化合物及其酯和盐具有药学活性，包括，特别是止痛活性，可用于治疗动物，如哺乳动物人的需要止痛的疾病。对需要这种治疗的动物的体内疼痛的治疗方法包括给动物施用可有效诱导止痛量的式(I)的化合物或其酯或盐。另外，式(I)的化合物及其酯和盐可用于治疗各种疾病，包括预防或治疗炎性疾病如关节炎、银屑病、哮喘或炎症性肠病、呼吸机能紊乱、胃肠机能紊乱如功能性的肠疾病、功能性的GI紊乱如过敏性肠综合征、功能性腹泻、功能性肿胀、机能性疼痛、非溃疡性消化不良或其它与能动性或内分泌有关的紊乱；作为止痛药用于治疗疼痛，包括非肉体疼痛；作为免疫抑制剂预防器官移植和皮肤移植的排斥；心脏病；药物成瘾和酒精成瘾/药物过量和酒精过量；精神的、情绪的、和认知的紊乱；咳嗽；肺水肿；呕吐、呼吸抑制；和胃肠机能紊乱。因此，本发明包括对患有所述疾病和需要这种治疗的动物个体进行治疗的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的本发明的化合物，其对所述疾病的治疗是有效的。通过本发明的方法待治疗的个体包括人类和非人类动物(如鸟、狗、猫、母牛、马)个体，优选哺乳动物个体，最优选人类个体。根据待治疗的具体情况，可给动物个体以任何适当的治疗有效的和安全的剂量施用式(I)的化合物，这些剂量可由本领域技术人员容易地决定，无需过分的试验。通常，尽管用于治疗用途的本发明化合物的有效剂量在本发明的实践中可有很大的不同，这取决于具体应用、疾病或涉及的疾病状态，该剂量可由本领域技术人员容易地决定，但是对于本文所述的每种有关组合物，以及为了达到对本文所述的每种疾病的治疗效果，式(I)化合物或其酯或盐的适当的治疗剂量典型地为每天每千克受体体重是1微克(μg)到100毫克(mg)，优选每天每千克体重5μg到75mg，而最优选每天每千克体重10μg到50mg。需要的剂量优选在一天之内以适当的间隔内以二、三、四、五、六或更多次的亚剂量给药。这些亚剂量可以单位剂量形式给药，如，每单位剂量包括10μg到1000mg，优选50μg到500mg，更优选50μg到250mg，而最优选50μg到10mg的活性成分。或者，如果受体疾病需要的话，剂量可以以连续灌输进行施用。给药方式和剂量形式自然会影响对所给治疗应用是需要且有效的化合物的治疗量。例如，对于相同的活性成分而言，口服给药剂量典型地为至少两倍于，如2-10倍于肠胃外给药方法中使用的剂量水平。在用于诱导止痛的口服给药中，本发明的化合物的剂量水平可为约5-200mg/70kg体重/天。鞘内给药的剂量水平通常是肠胃外给药剂量水平的约10％。在片剂剂型中，适于诱导止痛的典型的活性剂的剂量水平为每片约10-100mg。可施用式(I)化合物本身及其药学可接受的醚、酯、盐和其它生理学功能性衍生物。本发明也包括可用于兽医学和人类医疗用途的药物制剂，这些药物制剂包括式(I)分子作为活性剂。在这种药物制剂中，优选活性剂与一种或多种药学可接受的载体以及选择性地与任何的其它治疗成分一起使用。所述载体必须是药学可接受的，其意义在于，载体与制剂中的其它成分是相容的以及对接受载体的受体不会造成过度伤害。如上所述，活性剂以有效达到所需药理学作用的量提供并与达到需要的日剂量相当。所述制剂包括那些适于肠胃外给药和非肠胃外给药的制剂，具体的给药形式包括口服、直肠、局部、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、透皮、脊椎、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、舌下、口腔粘膜、支气管、淋巴和子宫内给药。优选适于肠胃外给药和口服给药的制剂。当式(I)的活性剂在包含液体溶液的制剂中使用时，所述制剂可有利地进行胃肠外给药。当活性剂以液体悬浮液制剂使用时，该制剂可有利地进行口服、直肠或支气管给药。当活性剂制剂直接以粉状固体形式使用时，该活性剂可有利地进行口服或舌下给药。或者，也可进行支气管给药，这种给药通过粉末在载气体中进行喷雾，形成粉末的气体分散体，该分散体从包含适当的喷雾器装置的呼吸路径被患者吸入。在某些应用中，使用“定向(vectorized)”形式的式(I)活性化合物也是有利的，如将活性剂包囊于脂质体或其它胶囊密封介质中，或例如通过共价键合、螯合作用或者相关的配位作用将活性化合物固定在适当的生物分子上，所述生物分子选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖。包含式(I)活性化合物的制剂可方便地以单位剂型存在和可通过药剂学领域内公知的方法进行制备。这些方法通常包括使活性化合物与包含一种或多种助剂的载体相混合的步骤。通常，制剂的制备方法是使活性化合物与液体载体、细分的固体载体、或与两者同时进行均匀和密切的混合，然后，如有必要，使该产品制成所需的制剂剂型。本发明的适于口服给药的制剂可以以非连续的单元存在，如胶囊、扁囊剂、片剂或者锭剂，每种剂型含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分；或者是水溶液的悬浮液；或者是非水性液体，如糖浆剂、酏剂、乳剂或者draμght。可通过压缩或者模制，任选与一种或多种助剂进行制片。通过在适当的机器内对以自由流动的形式如粉末或者颗粒形式存在的活性化合物进行压缩来制备压制片，所述活性化合物可选择性地混有粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者脱模剂。包含粉状活性化合物与适当载体的混合物的模制片剂可在适当的机器内通过模制制备。可通过将活性化合物加入到浓的糖水溶液中，如加入到浓的蔗糖水溶液中而制备糖浆剂，也可其中加入任何的助剂。这种助剂可包括调味剂、适当的防腐剂、糖结晶延迟剂和可增加任何其它成分，如多羟基醇，如甘油或者山梨糖醇的溶解性的助剂。适于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的无菌水制剂，其优选与受体的血液(例如生理盐水)是等渗的。这种制剂可包括悬浮剂和稠化剂、脂质体或者其它微粒体系，其用来使化合物靶向到血液组分或者一种或多种器官。所述制剂可以以单位剂量或多剂量的形式存在。鼻喷入制剂包括式(I)活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯水溶液。这种制剂可优选被调整到可与鼻粘膜相容的pH和等渗状态。用于直肠给药的制剂可以是具有适当的载体如可可脂、氢化脂肪或者氢化脂肪羧酸的栓剂。除了优选使pH和等渗因子调整到与眼睛匹配之外，以与鼻喷入制剂相似的方法制备眼用制剂。局部用制剂包含的式(I)活性化合物可溶解或悬浮在一种或多种介质，如矿物油、石油、多羟基醇或者其它局部药物制剂用基质中。透皮制剂的制备方法是将式(I)的活性剂掺入到触变的或胶状的载体如纤维素介质，如甲基纤维素或者羟乙基纤维素中，然后将得到的制剂包入一种透皮装置，该装置可确保与佩带者的皮肤进行表皮接触。除上述成分之外，本发明的制剂也另外包括选自稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等中的一种或多种助剂。本发明也涉及一种用于制备(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐的制备方法，从而合成一种基本上为对映异构体纯的阿片样物质受体激动剂，该激动剂基本上不含有其立体异构体。希望制备的这种化合物基本上为纯的对映异构体形式，异构体纯度为至少98％EE，最优选为至少99％EE。异构体过量值提供的是主要异构体的百分量超过与其同时存在的次要异构体的百分量的定量测量，可容易地通过本领域所建立的和公知的适当方法进行测量，例如手性高压液相色谱法(HPLC)、手性气相色谱法(GC)、使用手性位移试剂的核磁共振(NMR)等。本发明的对映异构体纯的化合物可以与介导呼吸抑制的生物活性剂如μ受体激动剂，即，各种止痛药和麻醉药和巴比妥类药物共同给药。绝大多数目前使用的高效力的止痛药是μ受体结合化合物，包括吗啡、阿芬太尼、吗啡-6-葡糖苷酸、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、氢化吗啡酮、氧可酮、氢可酮、芬太尼、派替啶、舒芬太尼和可待因。正如公知的，这些化合物尽管在介导止痛方面非常有效，但是却伴有各种副作用，包括呼吸抑制。使用本发明的(-)3-((S)-((2S，5R-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或者其酯或盐可预防、降低、减少、或甚至排除或者逆转那些其中由止痛药诱导的呼吸抑制的疾病，如通常伴随μ受体结合化合物的使用而发生的呼吸抑制副作用。因此，本发明包括(-)3-((S)-((2S，5R-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚与介导呼吸抑制的药剂共同给药，其中本发明化合物的施用量，可有效对抗，如，显著减少和优选可基本上排除使用呼吸抑制介导药剂时易发生的呼吸抑制。因此，本发明的化合物在外科和临床保健应用中具有广泛用途，可对抗由施用这些通常使用的药物如吗啡和芬太尼时所易发生的不希望的呼吸抑制副作用。另外，本发明提供了组成可对抗呼吸抑制介导药剂的呼吸抑制作用的药物组合物，其包括有效量的阿片制剂止痛药和有效量的(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基-)(3-噻吩基甲基)苯酚或其酯或盐的结合。可对抗呼吸抑制的化合物以及在组合“鸡尾酒”药物组合物中的应用将在下面进行更充分的讨论。在这种阿片制剂药剂(或者其它呼吸抑制介导化合物)与呼吸抑制对抗的式(I)化合物或其酯或盐的组合中，用于诱导止痛的阿片制剂药剂的剂量和用于降低、治疗或者预防呼吸抑制作用的式(I)化合物或者其酯或者盐的剂量可以独立地确定。分开控制这两种功能所用的剂量在治疗个别患者中可提供更大的灵活性。这种分开控制是组合本发明药物组合物的优势之一。因此，本发明的药物组合物包括下述成分的组合(1)有效量的具有呼吸抑制(副)作用的治疗剂，如阿片制剂止痛药，和(2)有效量的(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基-)(3-噻吩基甲基)苯酚或者其酯或者盐，用于降低、治疗或者预防呼吸抑制。除了介导止痛以及治疗、降低或者预防呼吸抑制的方法之外，本发明也提供了用于筛选和表征抗呼吸抑制化合物的方法，该方法包括，对侯选抗呼吸抑制化合物进行活性逆转分析，所述侯选化合物在受体组织中转导性介导在响应于呼吸抑制组合物的抗吸呼抑制作用。在抗呼吸抑制的式(I)化合物或者其酯或者盐不存在和存在下，对活性逆转分析进行比较，从而测定候选化合物的抑制(呼吸抑制)活性在抗抑制式(I)化合物或其酯或盐的存在下是否可被显著地逆转。倘若如此，则分析表明候选的抗呼吸抑制的化合物具有潜在的生物效力，可抑制由于使用其它治疗剂所易发生的呼吸抑制。参考以下详细描述化合物以及包含所述化合物的组合物的制备实施例可对本发明做进一步的限定。对于本领域的技术人员而言，显然可进行许多修饰而并不脱离本发明的目的和意图。实施例1以下是(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚的合成方案。室温过夜搅拌3-溴苯酚(400g，2.31mol)、叔丁基二甲基氯硅烷(391g，2.54mol)和咪唑(346g，5.08mol)的5000mL二氯甲烷溶液，将反应溶液倾入到2000mL的水中，分层，有机层用1N氢氧化钠水溶液洗(3×1500mL)，水洗(2×1500mL)，然后经硅胶垫(400g，二氧化硅60，230-400目)过滤，用二氯甲烷(2×500mL)洗涤硅胶，合并滤液，减压除去溶剂，得到669g(98.4％)的3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷，为澄清的浅黄色液体。NMR(300MHz，CDCl3)δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(brs，1H)；7.1(m，2H)。在回流下，向magnesiumturnings(15.5g，640mmol)的800mL不含抑制剂的无水四氢呋喃溶液中慢慢加入3-溴苯氧基叔丁基二甲基硅烷(118g，400mmol)和二溴乙烷(15g，80mmol)的400mL不含抑制剂的无水四氢呋喃的混合物，得到3-叔丁基二甲基甲硅烷基苯基溴化镁，回流搅拌1小时后，将浅褐色的澄清混合物冷却到室温。将二次蒸馏的3-噻吩甲醛(2.46g，22mmol)、苯并三唑(2.62g，22mmol)、(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-反-二甲基哌嗪(3.39g，22mmol，ChirotechTechnology，Ltd.，剑桥，英国)和对甲苯基磺酸一水合物(209mg，1.1mmol)溶于125mL甲苯中，加热至温和回流，在2.5小时内收集Dean-Stark收集器中的水-甲苯的共沸物。真空除去剩余的溶剂，残余物溶于25ml不含抑制剂的无水四氢呋喃中，并在氮气气氛下，在20-25℃，向其中加入3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(125mL，0.32M)。反应物在40℃搅拌2小时，然后加入25ml的饱和NH4Cl溶液猝停反应，加入无水硫酸镁(～5g)和硅藻土(～10g)，搅拌混合物并过滤，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用1NNaOH溶液(3×100mL)、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗。然后减压浓缩该溶液。将黑色残余物溶于50ml的无水四氢呋喃，加入叔丁基氟化铵二水合物(8.63g，33mmol)。搅拌2小时后，浓缩反应物，将残余物溶于100mL乙酸乙酯。混合物用NaHCO3溶液(3×75mL)和水(1×75mL)稀释，有机层用100mL甲基叔丁基醚稀释，并用1％柠檬酸溶液(3×100mL)萃取，合并水提取液，通过0.45微米的薄膜过滤器真空过滤，用50％NaOH溶液将滤液的pH调整为8.5，再用二氯甲烷(2×100mL)提取，溶液减压浓缩同时进行共沸干燥，得到棕褐色固体(3.6g，10.5mmol，47.8％)，从43mL的45∶55/2-丙醇∶水中结晶，并从20mL的1∶1/2-丙醇∶水中重结晶，得到蓬松的白色针状结晶(2.1g，6.13mmol，按手性哌嗪计算收率为28％)，[a]20D-8.33°(绝对乙醇，c＝1.0)。′HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.32(s，1H)，7.44(dd，J＝3.2，4.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.13(t，J＝8.25Hz，1H)，6.98(d，J＝4.9Hz，1H)，6.66-6.70(m，3H)，5.73-5.81(m，1H)，5.15(d，J＝17.1Hz，1H)，5.09(d，J＝10.5Hz，1H)，5.02(s，1H)，3.20(brd，J＝10.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝7.3，7.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝2.6，11.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝1，9.3Hz，1H)，2.44(brs，2H)，2.02(t，J＝8.6Hz，1H)，1.81(t，J＝8.1Hz，1H)，1.09(d，J＝6Hz，3H)，0.91(d，J＝6Hz，3H)。计算值C20H26N2OSC，70.14；H，7.65；N，8.18；S，9.36％。测量值C，70.19；H，7.58；N，8.12；S，9.33％.本发明包括上面合成的化合物及其用途，其中，当与含有式(I)化合物或其异构体的外消旋混合物相比较时，式(I)化合物具有意想不到的效力。首先可推测，所有异构体和/或外消旋混合物将具有相似的体外或体内图形，然而，这不是一成不变的，如下面实施例2-6所示。实施例2对两种立体异构相关的外消旋混合物物和相容对映异构体进行体外试验，评价在小鼠脑膜(μ和δ阿片样物质)和豚鼠小脑(κ阿片样物质受体)中的阿片样物质受体亲合力。由Pel-FreezeBiologicalInc.(Rogers，AR.)供应的大鼠整个脑或豚鼠小脑制备放射性配体结合膜。组织在包含50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、1mMEDTA(乙二胺四乙酸)和100μMPMSF(苯甲基磺酰氟)的50mMTRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)缓冲液(pH7.4)中匀浆。匀浆后的脑组织在500xg离心30分钟(4℃)以除去大的碎片。上清液polytronically超声处理10秒(P.E.设置为2，4℃)。利用10mMTRIS-蔗糖缓冲液(pH7.4)加入蔗糖溶液使得最终浓度为0.35M，然后脑膜在40,000xg离心30分钟(4℃)。然后膜的颗粒沉淀在包含50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、1mMEDTA和100uMPMSF的10mMTRIS缓冲液(pH7.4)中洗两次。在包含50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、1mMEDTA、5mMMgCl2和100μMPMSF的10mMTRIS缓冲液(pH7.4)中进行放射性配体结合试验。购自NewEnglandNuclear的氚标记的DAMGO(μ)、DeltorphinII(δκ)或U69593(κ)在由0.5×10-6M纳洛酮(购自SIGMAChemicalCo.)所限定的非特异性结合的竞争性试验中用作配体(最终浓度为2-3×10-10M)。所有的结合试验在室温进行90分钟，然后用50mMTRIS缓冲液(4℃，pH7.4)和BrandelSemiautomaticCellHarvester(型号为M48，Brandel，Gaithersburg，MD)通过快速过滤终止在GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman，Hillsboro，OR)上。滤液用50mMTRIS缓冲液洗两次(4℃，pH7.4)，滤液置于液体闪烁混合物中，通过BeckmanLS6500闪烁计数器计数结合放射性。化合物抑制放射性同位素标记的DAMGO(μ)、Deltorphin11(δ)或U69593(κ)的效力通过完整的浓度-作用曲线测定。通过计算机程序Prism(GraphPadSoftwareInc.，SanDiego，CA)使用放射性配体结合数据的一点非线性回归分析测定IC50值。然后使用Cheng-Prusoff方程式把IC50值转变为Ki值(ChengY和PrusoffWH(1973)，Relationshipbetweentheinhibitionconstant(K1)andtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50percentinhibition(I50)ofaenzymaticreaction，BiochemPharm223099-3108)。检测了以下的化合物化合物1(DPI-1197W92)(±)3-((R*)-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚的外消旋混合物，其包括(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚和(+)3-((R)-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚对映异构体(RRS和SSR)。化合物2(DPI-125)本发明的对映异构体(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(SSR)。化合物3(DPI-165)包含于化合物1中的对映异构体；(+)3-((R)-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(RRS)。化合物4(DPI-1198W92)(±)3-((R*)-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚的外消旋混合物，其包括(+)-3-((R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚和(-)3-((S)-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚对映异构体(RSR和SRS)。化合物5(ARD-444)包含于化合物4中的对映异构体(+)-3-((R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(RSR)。化合物6(DPI-3553W92)包含于化合物4中的对映异构体(-)3-((S)-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(SRS)。放射性配体结合试验结果如下表1所示表I结果显而易见，每个化合物与不同类型的试验受体具有明显和不同的结合亲合力。由于抑制标记化合物结合所需的浓度极低，因此化合物DPI-125与μ和δ受体都有很强的和增加的亲和力。DPI-125的Ki是其对映异构体DPI-165的Ki的约1/1000。实施例3在各种受体系统中，包括小鼠的输精管(小鼠的输精管ED50)和豚鼠的回肠(豚鼠的回肠ED50)中评价上述式(I)的化合物和化合物1、3、4、5和6对体外阿片样物质受体的活性。用于这种检测受体活性的试验方法阐述如下。体外生物鉴定从小鼠体内除去小鼠输精管(MVD，CD-1品系，Harlan，Raleigh，NC)，用0.5g的张力悬浮在器官浴室中的铂电极之间，浴室中包含具有以下组成(毫摩尔)的改进的不含Mg++的Krebs缓冲液NaCl，117.5；KCl4.75；CaCl2，2.6；KH2PO4，1.20；NaHCO3，24.5；和葡萄糖，11。缓冲液用95％O2/5％CO2饱和并保持在37℃。在超大电压用10赫兹脉冲序列刺激组织400毫秒，序列间隔为10秒，在最大电压处脉冲的持续时间为1.0毫秒。通过向器官浴室中加入适当浓度的试验化合物测定δ受体活性，并在加入下一个更高浓度之前允许有最大的响应。以类似方式测定μ受体活性，区别是存在3μMTIPP(高度选择性的δ拮抗剂；P.W.Schiller，T.M.D.Nguyen，G.Weltrowska，B.C.Wilkes，B.J.Marsden，C.Lemieux和N.N.Chung，Proc.Natl.Acad.Sci.89，11871(1992))和15nMnor-BNI(选择性的κ拮抗剂；P.S.Portoghese，A.W.Lipkowski和A.E.Takemori，LifeSci.40，1287(1987)。从豚鼠体内除去完整回肠(约3cm长)，用1g张力悬浮于浴室中，如对输精管所述。用0.1赫兹电子方波脉冲、1毫秒脉冲持续时间的超大电压刺激小肠。在不同的聚集浓度下测定化合物的电诱导肌肉收缩的抑制百分率。从显示剂量浓度对反应的曲线外推出ED50值(J.A.H.Lord，A.A.Waterfield，J.Hughes，H.W.Kosterlitz，Nature267，495，(1977))。结果列在如下表II中表II实施例4通过对大鼠使用尾夹挤试验同时监测毛细血管血液气体(pCO2)分析止痛作用。在这个试验阶段，还获得呼吸抑制值。雄性大鼠(WistarHannover200-300g)用2％异氟烷麻醉(J.A.Webster，Inc.，Sterling，Massachusetts)。股动脉用PE50插管采血。外颈静脉也用硅橡胶管插管用于药物注射。手术之后，除去麻醉气体，让大鼠在塑料限制器中静止60分钟以确定血液气体的基线值。化合物1-6静脉内给药。在1-2小时内测定疼痛反应和呼吸值。股动脉插管用于汲取动脉血到用肝素预先润湿的注射器中。然后用血液气体分析器(Ph/GasAnalyzerSynthesis25型号，InstrumentationLaboratory)分析样品以评定呼吸抑制作用。每次取血量为0.15cc。注射器立即封口并在5分钟内分析血液气体。注射器尖部暴露于空气的血液被排除。血液通过温和的倒置混合并把0.10cc的等分试样注入到血液气体分析器。气体分析器被很好地保养和操作。在每天试验开始时进行校准(低、正常和高)。在每天试验结束时定期清洁样品管路、辅血氧定量计和血液气体电极。每周安排血细胞容量计校准(高和低)，每月替换管路、样品和针阀。把动脉钳短时间置于尾部(距尾部尖部一英寸)直到发生逃避反应(即尾部弹开或发声)。通过秒表记录逃避反应潜伏期。截止时间为20秒以免不必要的组织损伤。观察大鼠疼痛反应的发声或痛苦的躯体运动。记录引起疼痛反应的逃避时间作为尾部夹痛潜伏期，单位为秒。在与尾夹挤试验近似相同的时间点监测血液气体。测定镇痛效力和呼吸抑制的ED50值以计算安全比或治疗比，其被定义为呼吸抑制作用ED50除以镇痛ED50。通过半数动物在20秒内对动脉钳压力不表示任何疼痛反应时的剂量测定镇痛效力(半数最大有效剂量，ED50)。如表III所示，(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚的安全比意想不到地要比测试的任何一个外消旋混合物和任何的其它对映异构体大得多。表III由以上结果可看出，(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚的安全比是任何一个外消旋混合物的至少3倍，是任何其它被测的对映异构体化合物的至少6倍。因此，使用(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚可提供有益的止痛效果，并具有显著降低的呼吸抑制的危险。实施例5尾夹挤试验结果和从血样中测定的CO2水平绘制于图1-6。下表IV以简单格式列举了结果，表明目前的对映异构体化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚具有意想不到的和优异的有效性。表IV如上面所述和图1-6可见，对映异构体纯的化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)在延长时间内可安全地保持止痛作用，而不引起致命的呼吸抑制。其它两个可在大于32分钟的时间内维持止痛作用的化合物是外消旋混合物DPI-1198W92(化合物4，(RSR和SRS))和其中的一个组分ARD-444(化合物5，RSR)，但是在试验过程中，由于完全的呼吸抑制(呼吸衰竭)，有几只试验个体死亡。DPI-165(化合物3，(RRS))和DPI-3553W92(化合物6，(SRS))不产生可测量的止痛作用，对血液pCO2水平没有作用，因此未产生呼吸抑制。DPI-1197W92(化合物1，(RRS和SSR))只在短期提供有限的止痛作用，在进入试验期的32分钟后未维持止痛作用。这些结果清楚地表明本发明要求保护的化合物相对于其它试验化合物具有意想不到的有效作用。(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚比其它试验化合物具有延长的止痛作用，在产生相同的有效的止痛作用条件下具有显著较低的呼吸抑制和死亡率。实施例6进行实验来测定化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚对由i.v.输注阿芬太尼或芬太尼所诱导的呼吸抑制和止痛的效果，这两种制剂都是强的μ激动剂。通过分析大鼠血液气体中pCO2水平来检测呼吸抑制。在连续i.v.输注阿芬太尼(6mg/min)和i.v.团丸式注射各种剂量的化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚后，抽取大鼠血液样品，并分析CO2含量。施用阿芬太尼和(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)，将观测到的血液中pCO2水平作为呼吸抑制的标识。在抽取血液用来测定(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)阻断呼吸抑制而不是测定由阿芬太尼诱导的止痛作用的同时，也用尾夹挤方法评价了止痛作用。总之，(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚临床上可用于术中、术后和慢性疼痛，从而削弱呼吸抑制和维持μ阿片样物质受体止痛药的止痛作用。实施例7下面描述了一种可观察到(-)-3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI125)的呕吐作用的方法。以递增剂量对三种成年雄性小猎犬分别施用(-)-3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)，选择剂量使产生的血液水平与强到极限的止痛作用相一致，这将产生各种明显的药理作用，包括嗜眠症和镇静。将化合物溶于灭菌的5％葡萄糖溶液中，该溶液用乙酸/乙酸钠缓冲液进行缓冲，在1-2分钟内以缓慢的团丸式注射的方式进行静脉内给药，首先，对三只猎犬施用试验剂量的经过缓冲的5％葡萄糖，以确保与媒介物不发生反应。其次，以0.1，0.3和0.5mg/kg的递增剂量单次注射(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)，在给予下次的最高剂量之前有七天的间隔。在任何剂量，未观察到猎犬发生恶心或呕吐。对于常规的μ阿片制剂如吗啡和芬太尼以及δ/μ混合阿片样物质止痛药而言，在狗和人体内发生恶心和呕吐是常见的和可预料到的副作用。把狗当成对于阿片制剂的前恶心反应是特别敏感的物种。从以上试验结果可知，显然，本发明的药物组合物包含(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚(DPI-125)，在安全性优异，可意外地消除伴随阿片样止痛药的给药所发生的恶性和呕吐的副作用。通常，μ激动剂可产生显著有效的止痛效果和许多副作用，如呼吸抑制、成瘾和依赖性。使用化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚能阻断μ激动剂的不需要的副作用，使得医生可增加止痛药的服药量，因为对呼吸抑制的担心减少了。患者术后可经受较少的疼痛，对医护人员的术后护理的需要减少了。服用μ阿片样物质的患者的总的生活质量可因同时服用化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚得以显著地改善。权利要求1.一种基本上纯的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐；2.(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐，其对映异构体纯度为至少98％。3.(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐，其对映异构体纯度为至少99％。4.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和药学可接受的载体。5.一种治疗动物疼痛的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的权利要求1的化合物。6.权利要求5的方法，其中所述的动物是人。7.权利要求5的方法，其中化合物通过选自下列的给药方式施用胃肠外、非胃肠外、口服、直肠、局部、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、透皮、脊椎、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、舌下、口腔粘膜、支气管、淋巴和子宫内给药。8.一种对需要受体介导止痛的动物实现受体介导止痛的方法，该方法包括给动物施用有效量的权利要求1的化合物。9.一种用于治疗一种或多种选自下列疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物药物成瘾、酒精成瘾、药物过量、精神病、咳嗽、肺水肿、胃肠机能紊乱、关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病、呼吸机能紊乱、功能性肠病、过敏性肠综合征、功能性腹泻、功能性肿胀、机能性疼痛、非溃疡性消化不良、器官移植排斥、皮肤移植排斥、心脏病、精神错乱、情感障碍、认知障碍、呕吐、呼吸抑制、痤疮和皮肤损害。10.一种减少、治疗或预防动物中药物介导的呼吸抑制的方法，该方法包括给动物施用一种药物组合物，该组合物含有(1)有效量的治疗剂，其具有呼吸抑制的副作用，和(2)有效量的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐其中该化合物所起的作用是削弱治疗剂的呼吸抑制的副作用而不阻止治疗剂的治疗效力。11.权利要求10的方法，其中所述治疗剂选自麻醉药、巴比妥类药物和止痛药。12.权利要求10的方法，其中所述的治疗剂是μ受体结合剂。13.权利要求10的方法，其中治疗剂所包括的止痛剂选自下列药物吗啡、阿芬太尼、吗啡-6-葡糖苷酸、羟氢吗啡酮、氢化吗啡酮、氧可酮、氢可酮、芬太尼、派替啶、舒芬太尼和可待因。14.一种用于筛选抗阿片样物质呼吸抑制的化合物的方法，该方法包括，对受体组织中的候选的抗呼吸抑制的化合物进行活性逆转分析，从而测定该候选的抗呼吸抑制的化合物是否响应于呼吸抑制组合物而转导性地介导抗呼吸抑制作用，其中所述活性逆转分析是在抗呼吸抑制的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐不存在和存在下进行比较的，从而确定在相同组织部位的候选化合物的活性在抗抑制的式(I)化合物存在下是否基本上被逆转，由此表明候选的抗呼吸抑制化合物具有抗呼吸抑制作用的潜在生物功效，所述呼吸抑制作用在使用其它治疗剂时易发生15.一种药物组合物，其包括(a)有效量的生物活性剂，用于治疗选自下列疾病药物成瘾、酒精成瘾、药物过量、精神病、咳嗽、肺水肿、胃肠机能紊乱、关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病、呼吸机能紊乱、功能性肠病、过敏性肠综合征、腹泻、功能性肿胀、机能性疼痛、非溃疡性消化不良、器官移植排斥、皮肤移植排斥、心脏病、精神错乱、情感障碍、认知障碍、呕吐、呼吸抑制、痤疮和皮肤损害；和(b)有效量的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其药学可接受的酯或盐16.一种给需要受体介导止痛的动物实现受体介导止痛而不诱导恶心或呕吐的方法，该方法包括给动物施用有效量的权利要求1的化合物，从而实现受体介导止痛而不诱导恶心或呕吐。17.权利要求16的方法，其中所述的动物是人。18.一种给需要受体介导应答的动物实现受体介导应答而不诱导恶心或呕吐的方法，该方法包括给动物施用有效量的权利要求1的化合物，从而实现受体介导止痛而不诱导恶心或呕吐。19.权利要求18的方法，其中受体介导的应答包括止痛、心脏保护、呼吸功能增加或认知增强。全文摘要本发明涉及(－)3－((S)－((2S，5R)－4－烯丙基－2，5－二甲基－1－哌嗪基)(3－噻吩基)甲基)苯酚及其药学可接受的酯或盐，其基本上是对映异构体纯的形式，可用作受体结合物质，如，作为介导止痛的治疗剂；作为共同给药剂与各种其它的生物活性组合物包括麻醉药、巴比妥类药物、止痛药等共同给药，用于降低、治疗、逆转或预防药物介导的呼吸抑制，所述呼吸抑制是直接或间接地由使用这些各种生物活性组合物所引起的；以及用作激动剂/拮抗剂对中的共轭物，用于验证/检测受体和神经递质的功能；和用作治疗剂，用于对抗药物成瘾、酒精成瘾、心脏病、药物过量、咳嗽、肺水肿、腹泻、呼吸疾病和胃肠疾病。文档编号A61P25/28GK1558765SQ02818780公开日2004年12月29日申请日期2002年9月25日优先权日2001年9月25日发明者张宽仁申请人:安达制药公司