专利名称：四氢吡喃衍生物及其作为治疗药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及可作为速激肽拮抗剂使用的一类四氢吡喃化合物。更具体地说，本发明化合物可用为神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂使用。
本发明提供式(I)化合物及其可药用盐 其中A代表NR9或O；B代表一个键，CH2，NR9或O，其中该CH2中的一个或两个氢可以被R7和R8中的一个或两个取代，或者，该CH2中的一个氢原子与相邻碳原子上的一个氢原子一起被一个双键代替；条件是，当A是O时，则B是NR9；R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6炔基或是被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自独立地代表氢或C1-4烷基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R3是氢、卤素或氟C1-6烷基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、羟基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb与前面的定义相同；R5是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基，或是被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氢或是任选被羟基取代的C1-4烷基；R7和R8各自独立地代表氢、羟基、CORe、CO2Re、任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷基，或任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氧基，其中Re是氢、甲基、乙基或苄基；或者，R7和R8若是与同一碳原子相连，则可以合起来代表＝O，＝CHCO2Ra，-O(CH2)mO-，-CH2O(CH2)p-，-CH2OCH2C(O)-，-CH2OCH2CH(OH)-，-CH2OCH2C(CH3)2-，-CH2OC(CH3)2CH2-，-C(CH3)2OCH2CH2-，-CH2C(O)OCH2-，-OC(O)CH2CH2-，-C(O)OCH2CH2-，-C(O)OC(CH3)2CH2-，-C(O)OCH2C(CH3)2-，-OCH2(CH2)p-，-OC(CH3)2CH2CH2-，-OCH2C(CH3)2CH2-，-OCH2CH2C(CH3)2-，-OCH2CH＝CHCH2-，-OCH2CH(OH)CH2CH2-，-OCH2CH2CH(OH)CH2-，-OCH2C(O)CH2CH2-，-OCH2CH2C(O)CH2-，或是下式基团 或者，当它们与相邻的碳原子连结时，R7和R8可以合起来代表-OCH2CH2-或-OCH2CH(OH)-，或者R7和R8可以合起来形成一个稠合苯环；或者，R7和R8合起来形成一个横跨它们所连结的吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环的C1-2亚烷基桥键；R9代表氢、苄基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基，或代表被C1-4烷氧基或羟基取代的C2-4烷基；
R10代表卤素、C1-6烷基、CH2ORc、氧基、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb与前面的定义相同，Rc代表氢、C1-6烷基或苯基；R11代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氟C1-4烷基；n是0、1或2；m是1或2；p是1、2或3。
一类优选的式(I)化合物是其中R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3的化合物。
另一类优选的式(I)化合物中，R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3。
再一类优选的式(I)化合物中，R3是氢、氟、氯或CF3。
特别优选的一类式(I)化合物中，R1是氟、氯或CF3。
另一类特别优选的式(I)化合物中，R2是氢、氟、氯或CF3。
再一类特别优选的式(I)化合物中，R3是氢、氟、氯或CF3。
优选R1和R2位于苯环的3位和5位。
更优选R1是3-氟或3-CF3。
更优选R2是5-氟或5-CF3。
更优选R3是氢。
最优选的是，R1是3-F或3-CF3，R2是5-CF3，R3是氢。
进一步优选的式(I)化合物中，R4是氢或氟。
另一类优选的式(I)化合物中，R5是氢、氟、氯或CF3。
优选R4是氢或3-氟，R5是氢或4-氟。
R6优选是任选被羟基取代的C1-4烷基。R6特别优选是甲基或羟甲基。最优选R6是甲基。
另一类优选的式(I)化合物中，R7是氢、羟基、被羟基取代的C1-2烷基、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)或CO2Re(其中Re是氢、甲基、乙基或苄基)。
进一步优选的一类式(I)化合物中，R8是氢或C1-4烷基(尤其是甲基)。
R7和R8优选连结在同一碳原子上。特别是，当B代表CH2时，该CH2中的两个氢原子都被R7和R8取代，形成一个式CR7R8部分。
在R7和R8连结在同一碳原子的情形，它们特别可以合起来代表-C(O)OCH2CH2-。
在进一步优选的一类式(I)化合物中，R9优选代表氢、甲基或乙基。在A和B都代表NR9的情形，各R9取代基独立地定义。
在另一类优选的式(I)化合物中，R10是甲基。
在进一步优选的一类式(I)化合物中，n是零。
本发明的一组优选的化合物是式(Ia)化合物及其可药用的盐 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氢；A4是氟或氢；A5是甲基；和A、B、R7和R8与对式(I)的定义相同。
当任何变量在式(I)或任何取代基中出现一次以上时，其每次出现的定义与在其它各次出现时的定义无关。
这里使用的术语“烷基”或“烷氧基”，在作为基团或基团的一部分时，是指该基团是直链或支链基团。合适的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
这里使用的术语“氟C1-6烷基”和“氟C1-6烷氧基”是指其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子被氟原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。类似地，术语“氟C1-4烷基”指其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子被氟原子取代的C1-4烷基。特别优选的是氟C1-3烷基和氟C1-3烷氧基，例如，CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最优选的是CF3、OCF3和OCH2CF3。
这里提到的环烷基可以表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。一种合适的环烷基烷基可以是例如环丙基甲基。
类似地，这里提到的环烷氧基可以表示例如环丙氧基或环丁氧基。
这里使用的术语“链烯基”和“炔基”，作为基团或基团的一部分，意味着该基团是直链或支链基团。合适的链烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。一种合适的炔基是丙炔基。
用在本文中的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘。除非另外说明，最适宜的卤素是氟和氯，其中优选的是氟。
本发明范围内的具体化合物包括(2R，3R，4R，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3S，4S，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3S，4S，8R，10R或S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-乙基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-酮基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-3-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；以及它们的可药用盐。
在本发明的另一方面，式(I)化合物可以制备成可药用盐，尤其是酸加成盐的形式。
为了用于医药，式(I)化合物的盐应是无毒的可药用盐。然而，其它的盐可以用于制备本发明的化合物或其无毒性的可药用盐。本发明化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，它们例如可以通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液，例如盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸的溶液混合来形成。胺类的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子带有合适的有机基团，例如烷基、链烯基、炔基或芳烷基部分。另外，在本发明化合物带有酸性部分的情形，其合适的可药用盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，如钠或钾盐；以及碱土金属盐，如碱或镁盐。
所述之盐可以通过常规方法形成，例如产物的游离碱形式与一当量或多当量的合适的酸在该盐不溶解的溶剂或介质中反应，或是在溶剂例如水中反应，随后减压或者以冷冻干燥方式将溶剂除去，或者在合适的离子交换树脂上将现有的盐的阴离子交换成另一阴离子。
本发明在其范围内包括以上式(I)化合物的前药。一般来说，这种前药应是式(I)化合物的功能性衍生物，它在体内容易转化成所需要的式(I)化合物，在H.Bundgaard编著的“Design of Prodrugs”(Elserier，1985)中介绍了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
前药可以是一种生物活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理上失活的衍生物，它需要在体内转化，以便释放出活性药物，并具有优于母体药物分子的改进的释放性质。这种体内的转化可以是例如某些代谢过程(例如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学水解或酶促水解，或者敏感官能基的还原或氧化)的结果。
本发明在其范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂化物，例如水合物。
本发明化合物有至少3个不对称中心，因此可以以对映异构体和非对映异构体两种形式存在。应该清楚，所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围之内。
优选的式(I)和(Ia)化合物具有式(Ib)(例如见实施例11和12)和式(Ic)(例如见实施例7和8)中所示的2-、3-、4-和8-位的立体化学结构。
应该理解，除非另有说明，这里引述的各种取代基的优选定义可以单独地或组合地用于本发明化合物的通式以及式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)代表的优选类别的化合物。
本发明还提供了含有一种或多种式(I)化合物及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明组合物优选是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂，或是栓剂，用于口服、非肠道或直肠给药，或以吸入或吹入方式给药。特别优选的是口服组合物，例如片剂、丸剂、胶囊剂或糯粉纸囊剂。
美国专利6,071,927公开了对于适合本发明化合物制剂的药物组合物的更详细的描叙，其内容在这里引用作为参考(特别参见第8栏50行至第10栏4行)。
本发明进一步提供了用于制备含有式(I)化合物的药物组合物的方法，该方法包括使式(I)化合物与可药用的载体或赋形剂混合。
式(I)化合物可用于治疗多种以存在过量速激肽(特别是P物质)活性为特征的临床症状。在美国专利6,071,927中公开了本发明化合物将会有用的临床症状、使用及治疗方法的全面名单，其内容在这里引用作为参考(特别参见，第10栏14行至第22栏18行)。
具体地说，本发明化合物可用于治疗各种各样的中枢神经系统障碍。这些障碍包括情绪障碍，例如抑郁，或者更具体地说，抑郁性障碍，例如单次发作或经常发作的主要抑郁症和恶劣心境障碍，或双相情感性障碍，例如双相I型障碍、双相II型障碍和环性心境障碍；以及焦虑性障碍，例如有或没有广场恐怖症的恐慌性障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖症，特殊恐怖症(例如特殊动物恐怖症)，社交恐怖症，强迫性障碍，应激障碍(包括创伤后应激障碍和急性应激障碍)和广泛性焦虑症。
本发明化合物还特别可用于治疗伤害感受和疼痛。疼痛在其中占支配地位的疾病和症状，包括软组织和外周损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉骨骼疼痛(尤其是创伤后)、脊柱疼痛、肌筋膜疼痛综合症、头疼、偏头痛、外阴切开术疼痛和灼伤。
本发明化合物还特别可用于治疗呼吸道疾病，特别是与粘液分泌过多有关的疾病，例如慢性阻塞性气道病，支气管肺炎，慢性支气管炎，囊性纤维化和哮喘，成人呼吸窘迫综合症和支气管痉挛；用于治疗炎性疾病，例如肠炎、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、瘙痒和晒伤；以及治疗过敏性疾病，例如湿疹和鼻炎。
本发明化合物还特别可用于治疗胃肠(GI)障碍，包括炎症和胃肠道疾病，例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和肠易激综合症。
本发明化合物还特别可用于治疗呕吐，包括急性呕吐、延迟性呕吐或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、妊娠、前庭障碍、运动、手术、偏头痛和颅内压力变化引起的呕吐。尤其是，式(I)化合物可用于治疗由抗肿瘤(细胞毒性)剂，包括在癌症化疗中常规使用的药剂，和由辐射，包括例如在癌症治疗中的放射治疗，引起的呕吐；以及用于治疗手术后的噁心和呕吐。
本发明化合物的优异的药理性质提供了它们以低剂量用于治疗的机会，从而减小不良副作用的危险。
在治疗与过量的速激肽有关的症状时，合适的剂量水平是每天约0.001-50mg/kg，特别是约0.01-25mg/kg，例如约0.05-10mg/kg。
例如，在治疗涉及疼痛感觉的神经传递的症状时，合适的剂量水平是每天约0.001-25mg/kg，优选每天约0.005-10mg/kg，尤其是每天约0.005-5mg/kg。化合物可以按每天1-4次的方案给药，尤其是每天一或二次。
在治疗呕吐时，合适的剂量水平是每天约0.001-10mg/kg，优选每天约0.005-5mg/kg，尤其是每天约0.01-3mg/kg。化合物可以按每天1-4次的方案给药，优选每天一或二次。
在治疗精神障碍时，合适的剂量水平是每天约0.001-10mg/kg，优选每天约0.005-5mg/kg，尤其是每天约0.01-3mg/kg。化合物可以按每天1-4次的方案给药，优选每天一或二次。
应该理解，任何治疗中需要使用的式(I)化合物的数量不仅要随所选择的具体化合物或组合物而变，而且会随给药途径、所治疗的病症的本质，以及患者的年龄和状况而变，最终由责任医师斟酌决定。
根据通用方法(A)，其中A是NR9和B是CH2的式(I)化合物可以通过式(II)化合物
在合适催化剂存在下反应制备，如果需要，将四氢吡啶基部分还原，需要时还可将苄基部分除掉或置换。
适合用于此反应的催化剂包括能引发烯烃复分解的任何催化剂或多组分催化剂。优选的催化剂是单组分金属卡宾络合物。特别优选的催化剂包括 和 一种特别优选用于本发明的催化剂是RuCl2(PCy3)2＝CHPh，也称作Grubbs催化剂。这些催化剂及其应用在例如以下文献中有说明Bazan等人.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，6899和其中所引文献。
Nguyen等人.，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，3974。
Nguyen和Grubbs，J.Organomet.Chem.，1995，497，195。
Schwab等人.，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，1995，34，2039。
Schwab等人.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，100。
Grubbs和Chang，Tetrahedron，1998，54，4413。
适合用于该反应的溶剂包括卤化烃，例如二氯甲烷或氯仿。
该反应宜在室温和压力下进行，例如在约20℃进行。
四氢吡啶部分的还原可以通过常规方法进行，例如，在合适催化剂如钯/碳存在下，在合适溶剂例如醇(例如甲醇)中催化氢化。这些条件也适合除去苄基(R9)，它可以用常规方法取代。
根据另一通用方法(B)，其中A是NR9、B是一个键的式(I)化合物可以通过式(III)化合物 在还原条件下，例如在硼烷或硼烷-四氢呋喃络合物存在下反应，随后用过氧化氢和碱(如氢氧化钠)处理来制备。该反应宜在溶剂例如醚(如四氢呋喃)中进行。
如果需要，苄基部分(R9)可以如上所述地除去。
根据另一通用方法(C)，其中A是NR9、B是O的式(I)化合物可以通过式(IV)化合物
与式R9NH2的胺反应，随后将酮基用合适的还原剂如硼氢化物(例如氰基硼氢化钠)还原来制备。此还原反应宜在溶剂例如醚(如四氢呋喃)中进行。
根据另一通用方法(D)，其中A是O、B是NR9的式(I)化合物可以通过式(V)化合物在合适的脱水条件下反应来制备 例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中在高温例如回流温度下使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯，或者，在合适的有机溶剂例如二氯甲烷中于室温至80℃的温度下使用在吡啶或三乙胺中的甲磺酰氯或苯磺酰氯。
根据另一通用方法(E)，式(I)化合物可以通过式(VI)化合物与式(VII)化合物反应来制备 此反应优选在树脂催化剂如AmberlystTM15和3分子筛存在下进行。
反应宜在合适的溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)中于室温下进行。
根据另一通用方法(F)，其中R6是甲基或羟甲基的式(I)化合物可以通过式(VIII)化合物在以下条件下反应制备 (a)(在R6是甲基的情形)在合适的溶剂例如酯(如乙酸乙酯)中催化氢化；或
(b)(在R6是羟甲基的情形)还原(例如硼烷或BH3·THF)后用过氧化氢和碱(如氢氧化钠)处理，宜在溶剂例如醚(如四氢呋喃)中进行。
在所附实施例中可以找到合适步骤的进一步细节。
式(II)化合物可以由以上的式(III)化合物通过用烯丙基卤化物(例如烯丙基溴)进行N-烷基化来制备。反应优选在无机碱例如碳酸钾和合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下进行。反应温度宜在室温与100℃之间。
式(III)化合物可以由式(IX)化合物 通过在合适的溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)中与苄胺反应制备。在使用例如碱性氧化铝碱化之后，将反应混合物过滤、蒸发，残余物溶在合适的溶剂例如醚(如四氢呋喃)中。在合适的溶剂例如醚(如乙醚)存在下与合适的烷基化试剂例如Grignard试剂(如烯丙基溴化镁)反应，得到式(III)化合物。
式(IX)化合物可以由式(X)化合物
通过在合适的溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或醇(例如甲醇)或其混合物中，用臭氧在低温例如-60℃至-100℃下进行臭氧解反应来制备。这样形成的臭氧化物中间体无需分离，而是用合适的还原剂例如二甲基硫醚、亚磷酸三甲酯或硫脲进行分解。
式(X)化合物可以由已知的起始物出发，按照例如国际(PCT)专利WO 00/56727中所述，用常规的方法，例如以上通用方法(E)的方法制备。
式(IV)化合物可以由式(XI)化合物制备
其中包括在合适的溶剂例如醚(如四氢呋喃)中与烯丙醇在合适的还原剂例如氢化物(如氢化钠)存在下于高温，例如60-100℃下反应，随后在第二步中使用温和的氧化剂，例如Dess-Martin periodinane 1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮，在合适的溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)中进行氯化，该反应宜在室温下进行。
式(XI)化合物可以由式(X)化合物出发，利用过酸(如间氯过苯甲酸)进行环氧化反应制备。此反应在溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)中于室温下进行。
式(V)化合物可以由式(XI)化合物通过与式R9NHCH2CH2OH的合适的胺反应制备。该反应适宜在溶剂例如醇(如甲醇)中于高温(例如在溶剂的回流温度)下进行。
式(VI)化合物可以通过式(XII)化合物的还原来制备 该还原反应采用常规的条件，例如在过渡金属催化剂如六水合氯化铈存在下，于溶剂例如醇(如乙醇)中用硼氢化钠进行；或者在溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)中用DiBAL进行。
式(XII)化合物可以由式(XIII)化合物
通过本文所述的多种方法制备。
式(XIII)化合物可以通过式(XIV)化合物 与二甲基二茂钛在溶剂(例如甲基、吡啶或四氢呋喃，或其混合物)中反应制备。
式(XIV)化合物可以通过式(XII)化合物与L-SelectrideTM(三仲丁基硼氢化锂)反应，随后用式(XV)化合物处理来制备
其中Hal是卤素原子，优选氯。
式(VII)和(XV)化合物或是已知化合物，或者可以用本领域普通技术人员容易利用的方法制备。
应该理解，为了制备本发明的其它化合物，上述的通用方法可以用对本领域普通技术人员显而易见的方法进行修改。特别是，式(I)化合物可以用常规的合成技术，例如N-烷基化或O-烷基化、氧化或还原反应，转化成另外的式(I)化合物。这些反应示例说明在后面的实施例中。
在任何上述的合成序列中，可以需要和/或希望保护所涉及的任何分子上的敏感的或活性的基团。这可以利用常规的保护基团，例如在Protectiue Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiueGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述的保护基团来实现。该保护基团可以在随后的适当阶段用本领域已知的方法除掉。
本发明例示的化合物利用国际专利说明书WO 93/01165的36-39页中所述方法进行了试验。发现这些化合物具有活性，在该试验方法中在NK1受体上的IC50小于100nM。
以下的非限制性实施例用于说明本发明化合物的制备方法说明例1(2R，3S，4R，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃，和(2R，3R，4S，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃将(±)3，4-反-3-(4-氟苯基)-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃的内半缩醛异构物(见PCT出版物WO 00/5672，第45页；48.8g，0.219mol)与(R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙醇(50g，0.203mol)的混合物在二氯甲烷(10ml)中的溶液与AmberlystTM15树脂(10g)和3分子筛(15g)一起在0℃下搅拌72小时。将溶液过滤，蒸发至干，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化(用二氯甲烷含量渐增的异己烷溶液洗脱，0-20％)，得到标题化合物。
异构物1(12.8g)(2R，3S，4R，8R)3，4-反-2，3-顺(最早洗出的异构物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d J 6.6Hz)，1.67-1.78(1H，m)，1.82(1H，d J 13.3Hz)，2.70(1H，dd J 12.0Hz和3.2Hz)，3.05-3.14(1H，m)，3.76(1H，dm J 11.2Hz)，4.05(1H，td J 10.9Hz和2.8Hz)，4.44(1H.d J 3.2Hz)，4.86-4.91(2H，m)，4.96(1H，d J 16.2Hz)，5.48(1H，m)，6.97(2H，表观的t J8.7Hz)，7.15(2H，m)，7.20(2H，s)，7.62(1H，s)。
异构物2和3(16g)和异构物4(12.4g)(2R，3R，4R，8R)3，4-反-2，3-反(最早洗出的异构物)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d J 6.6Hz)，1.69(2H，m)，2.41(1H，m)，2.51(1H，dd J 11.6Hz和8.3Hz)，3.57(1H，m)，4.13(1H，dt J 11.8Hz和3.0Hz)，4.16(1H，d J 8.2Hz)，4.79(2H，m)，4.96(1H，q J 6.6Hz)，5.45(1H，m)，6.90-7.00(4H，m)，7.19(2H，s)，7.68(1H，s).
说明例2(2R，3R，4R，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢吡喃向冷却的(-80℃)(2R，3R，4S，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物4，说明例1；2g)在甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)中的溶液鼓入臭氧，直到溶液变成蓝色。在依次用氧和氮吹洗该溶液后，加入二甲基硫醚(3ml)，室温下搅拌该溶液过夜。将溶液蒸发，残余物在硅胶上纯化(用10％和20％的乙酸乙酯/异己烷溶液洗脱)，得到油状标题化合物，它在放置时结晶。
说明例3(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃向(2R，3R，4R，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢吡喃(说明例2；0.44g)和苄胺(102mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入碱性氧化铝(0.3g)。30分钟后将溶液过滤，将滤液蒸发。蒸发后的残余物溶在四氢呋喃(5ml)中，将此溶液加到冷至-20℃的烯丙基溴化镁在乙醇中的溶液(1M，5ml)和四氢呋喃(5ml)中。在-20℃下30分钟后，加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，产物用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)并蒸发至干后，残余物用色谱法在硅胶上纯化(用乙酸乙酯含量渐增(10％、20％、30％)的异丁烷溶液洗脱)，得到标题化合物，1H NMR分析为C-10差向立体异构体的(3∶2)混合物。MSm/z 596(M+H)。
说明例4(2R，3S，4S，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃标题化合物是由说明例1的异构物1(3，4-反，2，3-顺异构物)出发，利用与说明例2和说明例3中所述相似的步骤制备，按1H NMR分析为C-10差向立体异构物混合物(近似1∶1)。MS m/z 596(M+H)。
说明例5(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-(N-苄基-N-烯丙基)氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃说明例3中制备的化合物(0.345g)用烯丙基溴(0.332ml)和碳酸钾(0.9g)在二甲基甲酰胺(3ml)中于室温下处理72小时，60℃处理5小时，100℃ 12小时。加入乙酸乙酯，该有机溶液用水洗5次，然后用饱和盐水洗，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂后，残余物在硅胶上色谱分离，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物，为差向立体异构物的混合物(1H NMR分析约为1∶1)。MS m/z 636(M+H)。
说明例6(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃将(2R，3R，4R，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢吡喃(说明例2；400mg，0.862mmol)在乙腈(2.5ml)中的溶液依次用氧化铝(1.2g)和苄胺(98.6μl，0.905mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1小时后，过滤除去氧化铝。依次加入三氟甲磺酸铟(III)(3mol％，14.5mg，25.9nmol)和1-甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(250μl，1.29mmol)，将混合物在室温下搅拌。2小时后将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(40ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发，得到粗制的油(433mg)。此物质在硅肢上色谱分离，用40-100％的乙酸乙酯/已烷洗脱，得到单个异构物形式的标题化合物(307mg，57％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d，J 6.6Hz)，1.79-1.88(2H，m)，1.91-1.97(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.83(1H，dd，J 11.7Hz和7.9Hz)，3.33(1H，d，J 8.7Hz)，3.44(1H，dt，J 11.6Hz和J 3.5Hz)，3.99(1H，d，J 7.9Hz)，4.11-4.14(1H，m)，4.20(1H，d，J 14.9Hz)，4.38(1H，d，J 14.9Hz)，4.89-4.97(2H，m)，6.91-6.93(2H，m)，7.00-7.07(3H，m)，7.11-7.14(4H，m)，7.26-7.28(3H，m)，7.67(1H，s)；m.s.(ES+)，622(M++H)，364(M+-257).
实施例1(2R，3R，4R，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构和1)；和实施例2(2R，3R，4R，8R，10S/R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)向差向立体异构的(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-(N-苄基-N-烯丙基)氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃混合物(说明例5；0.247g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入二(三环己基膦)次苄基钌(IV)二氯化物(Grubbs催化剂，0.016g)。15分钟后，将溶液蒸发至干，残余物在硅胶上色谱分离(用二氯甲烷，随后用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃的两个分离的异构物。
实施例1(异构物1)游离碱1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d J6.6Hz)，1.5(1H，m)，1.77(2H，m)，1.95(1H，m)，2.05(1H，m)，2.71(1H，dd J 9.8Hz和7.4Hz)，2.80(1H，m)，2.93(1H，d 18.4Hz)，3.07(1H，d 18.4Hz)，3.49(1H，td J11.4Hz和2.32Hz)，3.52(1H，d J 13.6Hz)，3.60(1H，d J 13.7Hz)，4.11(1H，m)，4.17(1H，d J 7.04Hz)，4.90(1H q J 6.7Hz)，5.45(1H，dm J 10.1Hz)，5.55(1H，dm J10.2Hz)，6.91(2H，表观的t J 8.6Hz)，7.08(2H，dd J 8.6和5.5Hz)，7.22(2H，s)，7.23-7.31(5H，m)，7，67(1H，s).MS m/z 608(M+H).
通过加入1M的HCl/乙醚并蒸发成固体，形成盐酸盐。
实施例2(异构物2)游离碱
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d J6.7Hz)，1.6(1H，m)，1.79(2H，m)，2.01(1H，m)，2.25(2H，m)，2.46(1H，m)，2.49(1H，d J 16.8Hz)，2.66(1H，dd J 11.3Hz和8.2Hz)，2.93(1H，d J 12.9Hz)，2.97(1H，m)，3.50(1H，td J 11.3Hz和3.1Hz)，4.02(1H，d J 12.9Hz)，4.15(1H，d J 7.8Hz)，4.95(1H表观的q J 6.3Hz)，5.48(1H，dm J 10.1Hz)，5.65(1H，dm J 9.4Hz)，6.94(2H，表观的t J 8.6Hz)，7.03(2H，dd J 8.6Hz和5.5Hz)，7.16(2H，s)，7.21-7.28(5H，m)，7.68(1H，s).MS m/z 608(M+H)通过加入1M的HCl/乙醚并蒸发成固体，形成盐酸盐。
实施例3(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)将异构物1(实施例1；134mg)的甲醇溶液在10％钯/碳(40mg)存在下于40psi下氢化72小时。将溶液过滤，除去溶剂。残余物在乙酸乙酯中的溶液用10％碳酸钾溶液洗，用MgSO4干燥，蒸发除掉溶剂。产物在硅肢上用色谱法纯化，用含有1％、2％和4％甲醇/氨水/二氯甲烷(10∶0.4∶90)溶液的二氯甲烷混合物洗脱。产物自异己烷中以HCl盐的形式结晶，得到标题化合物。
1H NMR(360MHz，CD3OD d4)δ1.35(4H，d J 6.6Hz)，1.48-1.68(4H，m)，1.78(3H，m)，2.22(1H，tm J 12.2Hz)，2.64(1H，d J 10.4Hz)，2.75(2H，dd J12.2Hz和8.5Hz)，3.35(1H，d J 12.4Hz)，3.66(1H，td J 11.8Hz和1.6Hz)，4.18(1H，dd J 11.8Hz和3.1Hz)，4.33(1H，d J 8.0Hz)，5.02(1H，表观的q J6.5Hz)，7.01(2H，表观的t J 8.7Hz)，7.22(2H，dd J 8.7和5.5Hz)，7.32(2H，s)，7.74(1H，s).MS m/z 520(M+H).
实施例4(2R，3R，4R，8R，10S或10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)
按照以上实施例3的方法制备，但是使用实施例2的异构物2作为起始物。
1H NMR(360MHz，MeOD d4)δ1.21(1H，m)，1.33(3H，d J 6.6Hz)，1.48(1H，qd J12.3Hz和2.1Hz)，1.56-1.70(3H，m)，1.77(1H，broad d J 14.7Hz)，1.91(2H，broad表观的t J 15.2Hz)，2.21-2.29(1H，m)，2.55(1H，dt J 12.3Hz和2.4Hz)，2.63(1H，dd J 11.8Hz和8.1Hz)，2.80(1H，td J 12.8Hz和3.2Hz)，3.28(1H，broad d)，3.61-3.68(1H，m)，4.17(1H dt J 11.3Hz和2.6Hz)，4.36(1H，d J 8.1Hz)，5.02(1H，q J 6.6Hz)，7.01(2H，表观的t J 8.7Hz)，7.17(2H，dd J 8.4Hz和5.3Hz)，7.32(2H，s)，7.75(1H，s).
实施例5(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)；和实施例6(2R，3R，4R，8R，10S或10R)2-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)a)向差向立体异构的2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃混合物(说明例3；0.39g)在四氢呋喃(10ml)中的冷却至-20℃的溶液加入1M硼烷四氢呋喃络合物(2ml，2mmol)。将溶液在室温下搅拌1.5小时，然后慢慢加入含27％过氧化氢(0.1ml)的1M NaOH(20ml)。20分钟后，加20ml水并用乙酸乙酯萃取该溶液。有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗，用MgSO4干燥。蒸发后将残余物在甲醇中的溶液与碳酸钾(0.3g)一起搅拌72小时。蒸发后加入水和乙酸乙酯，有机相用MgSO4干燥。蒸除溶剂，残余物在硅胶上色谱纯化(用乙酸乙酯，随后用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)-4-羟基丁基)-3，4，5，6-四氢吡喃，为差向立体异构物的混合物(2∶1)。
b)将步骤(a)的差向立体异构混合物(249mg)在二氯甲烷(20ml)、三苯膦(159mg)和四溴化碳(202mg)中的溶液加热回流30分钟。将冷却的溶液蒸发，加入乙酸乙酯和碳酸钾水溶液。有机相用MgSO4干燥，蒸发，用色谱法在硅胶上纯化(用己烷，然后用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到异构物1(实施例5)，随后用10％和20％乙酸乙酯/异己烷洗脱得到异构物2(实施例6))。
实施例7(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃异构物1(实施例5；130mg)通过溶于二氯甲烷(5ml)中，加入1M HCl/乙醚，随后蒸发，转化成其盐酸盐。残余物在甲醇(20ml)中的溶液在10％钯/碳(30mg)存在下于40psi氢化16小时。将溶液过滤，蒸发，残余物分配在乙酸乙酯和碳酸钾水溶液中。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，残余物用色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和0％、10％、20％、40％及100％的二氯甲烷∶甲醇∶氨水(90∶10∶0.4)溶液的混合物洗脱，得到标题化合物，为油状物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.09-1.20(1H，m)，1.35(3H，d J 6.7Hz)，1.45-1.63(2H，m)，1.69(1H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.92(1H，v broad s)，2.66(1H，dd J 11.2Hz和8.4Hz)，2.72(2H，m)，2.84(1H，m)，3.52(1H，m)，4.15(2H，m&d J 8.4Hz)，4.93(1H，q J 6.3Hz)，6.93(2H，表观的t J 8.4Hz)，7.01(2H，dd J 8.4Hz和5.3Hz)，7.18(2H，s)，7.67(1H，s).MS m/z 506(M+H).
盐酸盐是自乙醚中结晶。
实施例8(2R，3R，4R，8R，10S或10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)
此标题化合物利用与实施例7中所述的相似方法，用(2R，3R，4R，8R，10S或10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)(实施例6)作为起始物制得。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d J 6.3Hz)，1.40-1.50(1H，m)，1.52-1.60(3H，m)，1.70(1H，m)，1.87(1H，v broad s)，2.08(1H，m)，2.48(1H dd J 11.9Hz和8.4Hz)，2.64-2.74(2H，m)，2.83(1H，m)，3.53(1H，td J 11.9Hz和2.1Hz)，4.16(2H，m&d J 8.4Hz)，4.93(1H，q J 6.7Hz)，6.94(2H，表观的t J 8.8Hz)，7.03(2H，dd J8.4Hz和5.3Hz)，7.16(2H，s)，7.67(1H，s).MS m/z 506(M+H).
实施例9(2R，3S，4S，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)；和实施例10(2R，3S，4S，8R，10S或10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)a)向差向立体异构的(2R，3S，4S，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃(说明例4；0.39g)在四氢呋喃(10ml)中的冷却至-20℃的溶液加入1M硼烷-四氢呋喃络合物(2ml，2mmol)。将该溶液在室温下搅拌1.5小时，然后慢慢加入含27％过氧化氢(0.1ml)的1M NaOH(20ml)。20分钟后加入20ml水，用乙酸乙酯萃取。有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗，用MgSO4干燥。蒸发后的残余物在甲醇中的溶液加0.3g碳酸钾并搅拌72小时。蒸发后加入水和乙酸乙酯，将有机相干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，残余物在硅胶上用色谱法纯化(用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱)，得到(2R，3S，4S，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-苄氨基)-4-羟丁基)-3，4，5，6-四氢吡喃，为C-10差向立体异构物的混合物(2∶1)。
b)将步骤(a)的差向立体异构物混合物(249mg)在二氯甲烷(20ml)、三苯膦(159mg)和四溴化碳(202mg)中的溶液加热回流30分钟。将冷却的溶液蒸发，加入乙酸乙酯和碳酸钾水溶液。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，用色谱法在硅胶上纯化(依次用己烷和5％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到异构物1(实施例9)，随后用10％和20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到异构物2(实施例10)。
实施例9(异构物1)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ143(3H，d J 6.7Hz)，1.60(3H，m)，1.72(1H，broad d J 13.3Hz)，1.96(1H，m)，2.11(2H，m)，2.49(1H，broadt J 11.9Hz)，2.77(2H，m)，3.05(2H，m+d J 14Hz)，3.68(1H，d J 13.6Hz)，3.83(1H，dd J 11.2Hz和4.2Hz)，4.03(1H，td J 10.9Hz和2.4Hz)，4.39(1H，d J 3.2Hz)，4.86(1H，q J 6.3Hz)，6.97(2H，表观的t J 8.4Hz)，7.1-7.33(9H，m)，7.60(1H，s).MS m/z 596(M+H).
实施例10(异构物2)MS m/z 596(M+H)。
实施例11(2R，3S，4S，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)实施例9的产物按照与实施例3中所述的类似的步骤氢化，得到标题化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.37(1H，m)，1.46(3H，d J 6.7Hz)，1.49-1.57(1H，m)，1.52-1.79(4H，m)，2.44(1H，m)，2.71-2.80(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，2.80(1H.dm J10.8Hz)，4.02(1H，td J 10.9Hz和4.5Hz)，4.39(1H，d J 3.1Hz)，4.89(1H，q J6.7Hz)，6.99(2H，表观的t J 8.8Hz)，7.22-7.26(4H，m)，7.61(1H，s).
实施例12(2R，3S，4S，8R，10S和10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)
实施例10的产物按照与实施例3中所述类似的步骤氢化，得到标题化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.42(1H，m)，1.46(3H，d J 6.3Hz)，1.49-1.69(2H，m)，1.85(1H broad d J 12.9Hz)，2.04(2H，vbroad s)，2.64(1H，dd J 11.9Hz和2.8Hz)，2.73(2H，m)，2.90(2H，m)，3.79(1H，dd J 11.2Hz和3.9Hz)，4.04(1H，td J 10.9Hz和2.1Hz)，4.36(1H，d J 2.8Hz)，4.88(1H，q J 6.7Hz)，7.00(2H，表观的t J8.8Hz)，7.21(2H，s)，7.22-7.3(2H，m)，7.62(1H，s).MS m/z 506(M+H).
实施例13(2R，3S，4S，8R，10R或S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)和实施例14(2R，3S，4S，8R，10S或R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)将差向立体异构的(2R，3S，4S，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((1-(N-苄氨基)丁-3-烯基)-3，4，5，6-四氢吡喃的混合物(说明例4)N-烯丙基化(利用与说明例5中所述相似的步骤)，并用Grubbs催化剂环化(按照与实施例1中所述相似的步骤)，得到(2R，3S，4S，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃，为混合物，将其色谱分离。
异构物11H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d J 6.7Hz)，1.61(2H，v broad s)，1.73(1H，qd J 13.0Hz和5.2Hz)，2.27(1H broad d J 14.3Hz)，2.55(1H，m)，2.64(1H，dd J 13.9Hz和7.0Hz)，2.87(1H，dd J 11.6Hz和3.5Hz)，2.93(1H，d J18Hz)，3.08(1H，d 18Hz)，3.49(1H，d J 13.6Hz)，3.64(1H，d J 13.7Hz)，3.75(1H，ddd J 11.2Hz，4.8Hz和1.8Hz)，3.97(1H，td J 10.8Hz和2.1Hz)，4.34(1H，d J3.2Hz)，4.86(1H，q J 6.7Hz)，5.47(1H，d J 10.2Hz)，5.58(1H，d J 10.2Hz)，6.97(2H，表观的t J 8.8Hz)，7.18(2H，s)，7.21-7.30(7H，m)，7.62(1H，s).
异构物21H NMR(360MHz，CDCl3)δ146(3H，d J 6.7Hz)，1.73-1.90(2H，m)，1.95(1H，broad d J 13.0Hz)，2.16(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，broad d J16.9Hz)，2.80(1H，dd J 11.9Hz和3.2Hz)，3.09(1H，m+d J 12.6Hz)，3.18(1H，tmJ 12.3Hz)，3.77(1H，dd J 11.3Hz和3.2Hz)，3.97)1H，td J 12.3Hz和2.1Hz)，4.31(1H，d J 13.0Hz)，4.38(1H，d J 3.1Hz)，4.88(1H，q J 6.3Hz)，5.45(1H，broad d J9.9Hz)，5.60(1H，broad d J 9.5Hz)，7.0(2H，表观的t 8.8Hz)，7.19(2H，s)，7.20-7.40(7H，m)，7.62(1H，s).
(2R，3S，4S，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)按照与实施例3中所述相似的步骤氢化，得到(2R，3S，4S，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例13)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ120-1.27(2H，m)，1.30-1.41(3H，m)，1.46(3H，d J 6.3Hz)，1.47-1.85(3H，m)，2.19(1H，ddJ 12.3Hz和2.8Hz)，2.25(1H，dm J 10.6Hz)，2.39(1H，tm J 11.9Hz)，2.93(2H tm J13.7Hz)，3.77(1H，dm J 9.8Hz)，4.00(1H，td J 11.0Hz和3.2Hz)，4.41(1H，d J3.2Hz)，4.88(1H，q J 6.7Hz)，7.77(2H，表观的t J8.8Hz)，7.22(2H，s)，7.24-7.27(2H，m)，7.62(1H，s).
盐酸盐MS m/z 520(M+H)。
类似地，(2R，3S，4S，8R，10S/R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)按照与实施例3中所述相似的步骤氢化，得到(2R，3S，4S，8R，10S/R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例14)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ100-1.12(2H m)，1.25-1.38(3H，m)，1.45(3H，d J 6.7Hz)，1.65-1.73(2H，m)，1.84(1H，broad d J 12.2Hz)，2.32(1H，broad d J 10.6Hz)，2.51(1H，td J 12.2Hz和2.8Hz)，2.60(1H，m)，2.75(1H，dd J 12.2Hz和3.1Hz)，4.00(1H，td J 10.9Hz和2.8Hz)，4.38(1H，d J 3.2Hz)，4.87(1H，q J 6.7Hz)，7.00(2H，表观的t J 8.8Hz)，7.20(2H，s)，7.22-7.25(2H，m)，7.62(1H，s).MS m/z 520(M+H).
实施例15(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃将C10差向立体异构的(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃的混合物(说明例6，206mg，0.331mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(0.50ml，1M四氢呋喃溶液，0.50mmol)，在此温度继续搅拌1小时。将该溶液于30分钟内温热至室温，然后加入硼氢化钠(25.0mg，0.662mmol)的乙醇液(2ml)，再搅拌16小时。用水(0.5ml)猝灭反应，然后加乙醇(1.4ml)和氢氧化钾(24.1mg，0.430mmol)。将此混合物冷却至0℃，用过氧化氢(167μl，1.5mmol，27％w/w水溶液)处理后温热至室温，搅拌3小时。将混合物减压浓缩，残余物溶于乙醚(20ml)中，用水(10ml)和饱和盐水(2×10ml)洗。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂得到粗产物(152mg)。此物质在硅胶上色谱分离，用2-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到差向立体异构的醇(126mg，61％)。
一部分产物(17.0mg)用制备型薄层色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物的极性更强的异构物(5.6mg，33％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41-1.72(5H，br)，1.82-1.98(3H，m)，2.11-2.13(1H，br)，2.68-2.71(1H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，4.10(1H，d，J＝7.7Hz)，4.17-4.23(2H，m)，4.91(1H，q，J＝6.7Hz)，6.95(2H，t，J＝8.6Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.18-7.31(7H，m)，7.67(1H，s)；m.s.(ES+)，626(M++H)，368(M+-257).
实施例16(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)；和实施例17(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例15，107mg，0.172mmol，～1∶1的C4异构体混合物)在乙醇(9ml)中依次用HCl的乙醚溶液(1M，515μl，0.515mmol)和10％钯/碳(15mg)处理。将混合物在氢气氛下于48psi下摇荡1.5小时。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，得到粗产物(107mg)。该粗物质用制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到两种醇的差向异构物。
实施例16(异构物1；顺式)(15.4mg，17％)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.13-1.29(2H，m)，1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.53-1.57(1H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.74-1.78(1H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.09(1H，d，J 11.8Hz)，2.20(1H，dt，J 12.7Hz和J 2.3Hz)，2.75(1H，dd，J 11.9Hz和J 8.4Hz)，2.97-3.02(1H，m)，3.30-3.37(1H，m)，3.57-3.65(1H，m)，4.11-4.34(1H，m)，4.33(1H，d，J 8.4Hz)，5.00(1H，q，J 6.6Hz)，6.93(2H，t，8.7Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.32(2H，s)，7.73(1H，s)；MS m/z(ES+)，536(M++H)，278(M+-257).
实施例17(异构物2；反式)(12.4mg，13％)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.51-1.69(6H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.63-2.78(4H，m)，3.56-3.63(1H，m)，4.01-4.02(1H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.32(1H，d，J 8.4Hz)，4.99(1H，q，J 6.6Hz)，6.92(2H，t，J 8.7Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.32(2H，s)，7.73(1H，s)；)；MS m/z(ES+)，536(M++H)，278(M+-257)。
实施例18(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-((顺4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例16异构物1；21.0mg，0.036mmol)在二氯乙烷(2ml)中依次用甲醛(284μl，3.6mmol，38％水溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(68.7mg，0.324mmol)处理。室温下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷(3ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(3ml)中。在Bond-ElutTM柱上分离有机相，然后在SCX柱上纯化。减压除去溶剂，得到标题化合物(12mg，62％)。
1H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.36-1.54(3H，m)，1.68-1.79(4H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.32(3H，s)，2.71-2.74(1H，m)，2.89(1H，dd，J 12.3Hz和J 8.0Hz)，3.22-3.31(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，4.14-4.18(1H，m)，4.22(1H，d，J 8.0Hz)，5.00(1H，q，J 6.6Hz)，6.95(2H，t，8.7Hz)，7.09-7.13(2H，m)，7.31(2H，s)，7.72(1H，s)；MS m/z.(ES+)，550(M++H)，292(M+-257).
实施例19(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物2)标题化合物按照与实施例18中所述相似的步骤用实施例17(异构物2；2′，4′-反式)作为起始物制备。1HNMR(360MHz，CD3OD)δ1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.47-1.51(1H，m)，1.61-1.80(4H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.37(3H，s)，2.40-2.51(1H，m)，2.90(1H，dd，J 12.1Hz和J 8.1Hz)，3.30-3.31(2H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.87(1H，s)，4.09-4.20(2H，m)，4.99(1H，q，J 6.6Hz)，6.94(2H，t，8.7Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.30(2H，s)，7.72(1H，s).MS m/z(ES+)，550(M++H)，292(M+-257).
实施例20(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-乙基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物1)标题化合物按照与实施例18中所述相似的方法制备，但是在还原性烷基化反应中使用乙醛。MS m/z 564(M+H)。
实施例21(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃a)(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例16；0.23g，0.43mmol)在二氯甲烷(3ml)中依次用10％碳酸钠水溶液(3ml)和氯甲酸苄酯(73μl)处理。将溶液在室温下搅拌16小时。分离两层，水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。有机层随后用MgSO4干燥，蒸发，得到(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺N-苄氧羰基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(289mg)；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.35-1.54(2H，m)，1.55(3H，d J 5.0Hz)，1.56-1.80(3H，m)，2.54(1H，m)，2.75(1H，m)，2.90(1H，m)，3.50(1H，m)，3.80-4.13(3H，m)，4.30-4.38(2H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.12(2H，s)，6.90(2H，m)，7.15(2H，m)，7.33(7H，s)，7.69(1H，s).
b)步骤(a)的产物(0.06g)在二甲基甲酰胺(2ml)中用60％氢化钠/矿物油(7mg)处理，室温下搅拌该溶液2小时，然后加入甲基碘(20μl)。将溶液在室温下搅拌72小时后，加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。有机层用MgSO4干燥后蒸发，得到(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺N-苄氧羰基-4-甲氧基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(50mg)；1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.23-1.73(8H，m)，2.45(1H，m)，2.60(1H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.83(1H，m)，3.25(3H，s)，3.25-3.54(2H，m)，3.75-4.13(2H，m)，4.31-4.36(2H，m)，4.86(1H，m)，5.12(2H，s)，6.89(2H，m)，7.17(2H，m)，7.31-7.37(7H，s)，7.70(1H，s).
c)步骤(b)的产物(43.0mg，0.063mmol)在乙醇(4ml)中的溶液与10％钯/碳(20mg)在40psi的氢气氛下摇荡3小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤，减压蒸发得到粗产物(33mg)。将其用制备型薄层色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(10mg，29％)
1H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.06-1.18(2H，m)，1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.61-1.69(3H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.75(1H，dd，J 11.7Hz和J 8.5Hz)，2.97-3.04(2H，m)，3.24(3H，s)，3.57-3.64(1H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.33(1H，d，J 8.4Hz)，5.00(1H，q，J 6.6Hz)，6.94(2H，t，8.7Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.32(2H， s)，7.73(1H，s).MS m/z.(ES+)，550(M++H)，292(M+-257).
实施例22(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃将(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃盐酸盐(实施例18，52.0mg，0.089mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中用氢化钠(10.7mg，60％w/w矿物油中，0.267mmol)处理。室温下搅拌30分钟后加入甲基碘(5.6μl，0.089mmol)，将混合物再搅拌64小时。加入另一份甲基碘(5.6μl，0.089mmol)，搅拌混合物3小时，随后再加一份甲基碘(5.6μl，0.089mmol)和氢化钠(3.0mg，60％w/w矿物油中，0.089mmol)。再搅拌16小时后，用水(40ml)猝灭反应。水相用乙醚萃取(3×40ml)。合并的有机相用钯和盐水(100ml)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到粗产物(78mg)。将其用制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，随后经SCX柱纯化，得到标题化合物。1HNMR(360MHz，CD3OD)δ1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.63-1.67(1H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.36(3H，s)，2.76-2.81(1H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.23(3H，s)，3.59-3.66(1H，m)，4.14-4.19(1H，m)，4.22(1H，d，J＝8.0Hz)，4.99(1H，q，J＝6.6Hz)，6.96(2H，t，J＝8.7Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.31(2H，s)，7.73(1H，s)；m.s.(ES+)，564(M++H)，306(M+-257).
实施例23(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃a)(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺N-苄氧羰基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例21a，0.23g，0.34mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液溶于二氯甲烷(80ml)中，用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮(Dess-Martin Periodinane)(218mg)处理并在25℃搅拌2小时。将溶液用亚硫酸氢钠饱和水溶液(10ml)处理，15分钟后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)处理。分离该混合物，水溶液用二氯甲烷(2×50ml)洗。有机层用MgSO4干燥，蒸发，得到(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄氧羰基-4-酮基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.55-1.69(5H，m)，2.24(1H，m)，2.42(3H，m)，2.72(1H，m)，3.60(1H，m)，3.95-4.18(2H，m)，4.22(1H，d J 5.8Hz)，4.60(1H，m)，4.85-4.90(1H，m)，5.14(2H，m)，6.89(2H，m)，7.15(2H，m)，7.26-7.35(7H，s)，7.69(1H，s).
b)步骤(a)的产物(114mg，0.171mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液于0℃下加到甲基溴化镁(1.47ml，3M乙醚溶液，4.41mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物分配在水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)中。分离出水层，用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并的有机相用碳酸氢钠洗(50％水溶液，2×100ml)，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到粗物质(100mg)。将其在硅胶上色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄氧羰基-4-羟基-4-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(53mg，64％)1H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.03(3H，s)1.22-1.54(8H，m)，1.68-1.71(1H，m)，2.55-2.65(1H，br)，2.68-2.76(1H，br)，3.01(1H，dt，J＝12.7Hz and J＝3.5Hz)，3.45-3.55(1H，br)，3.88-3.91(1H，m)，3.98-4.10(1H，br)，4.29-4.31(1H，m)，4.42(1H，d，J＝6.0Hz)，4.90-5.00(1H，br)，5.13(2H，s)，6.86-6.90(2H，m)，7.05-7.30(2H，br)，7.28-7.42(5H，br)，7.48(2H，s)，7.77(1H，s).
c)步骤(b)的产物(53mg，0.077mmol)在乙醇(4ml)中与10％钯/碳(35mg)一起在50psi的氢气氛下摇荡16小时。反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩得到粗物质(49mg)，将其用制备型薄层色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(29mg，69％)。1H NMR(360MHz，CD3OD)δ0.91(3H，s)，1.23-1.29(1H，m)，1.33(3H，d，J 6.6Hz)，1.37-1.50(3H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.16-2.30(2H，m)，2.73-2.79(1H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，4.11-4.15(1H，m)，4.33(1H，d，J 8.4Hz)，5.00(1H，q，J 6.6Hz)，6.95(2H，t，8.7Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.32(2H，s)，7.73(1H，s).MS m/z(ES+)，550(M++H)，292(M+-257).
实施例24(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-酮基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄氧羰基-4-酮基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例23a；36.0mg，0.054mmol)在乙醇(4ml)中与10％钯/碳(20mg)一起在35psi的氢气氛下摇荡2小时。随后反应混合物经硅藻土过滤，减压蒸发，得到粗产物(35mg)。取一部分(17mg)用制备型薄层色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物(7.0mg，41％)1H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.34(3H，d，J 6.3Hz)，1.56-1.69(2H，m)，1.79-1.94(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.28-2.44(3H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.59-3.65(2H，m)，4.14-4.17(1H，m)，4.30-4.37(1H，m)，4.75-4.93(1H，br)，5.01(1H，q，J 6.6Hz)，6.93(2H，t，J 8.9Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.33(2H，s)，7.73(1H，s).MS m/z(ES+)，276(M+-257).
实施例25(2R，3R，4R，8R，10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；和(2R，3R，4R，8R，10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃a)将(2R，3R，4S，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃(异构物4，说明例1；1.17g，2.5mmol)和50％间氯过苯甲酸(1.75g，5.0mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液于25℃搅拌16小时。将溶液过滤，用亚硫酸氢钠饱和水溶液(25ml)饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗。溶液随后用MgSO4干燥并蒸发，得到(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-环氧乙烷基-3，4，5，6-四氢吡喃(1.2g)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d J 5.0Hz)，1.48-1.64(3H，m)，1.70(1H，dt J 11.8Hz和4.7Hz)，1.82(1H，m)，1.98(1H，dd J4.7Hz和2.5Hz)，2.36-2.62(2H，m)，2.65(1H，dd J 11.2Hz和9.7Hz)，3.52(1H，dt J 9.0Hz和2.5Hz)，4.16(1H，m)4.21(1H，d J 8.6Hz)，4.96(1H，q J 6.5Hz)，6.91-7.00(4H，m)，7.20(2H，s)，7.68(1H，s).
b)步骤(a)的产物(0.37g，0.77mmol)在四氢呋喃(75ml)中的溶液加到预先混合的烯丙醇(10ml)和氢化钠(300mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液里，并在80℃下搅拌72小时。将溶液冷却至室温，与甲苯共沸一次。残余物分配在碳酸氢钠饱和水溶液(75ml)和乙酸乙酯(75ml)中。将混合物分离，有机相用盐水(25ml)洗，然后用MgSO4干燥，蒸发。残余物溶在二氯甲烷(80ml)中，用Dess-MartinPeriodinane(656mg)处理，在25℃搅拌16小时。该溶液用亚硫酸氢钠饱和水溶液(25ml)处理，15分钟后用碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)处理。分离混合物，水相用二氯甲烷(2×50ml)洗。有机层用MgSO4干燥，蒸发，残余物用柱色谱法在硅胶上纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到(2R，3R，4R，8R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(烯丙氧基乙酰基)-3，4，5，6-四氢吡喃(0.286g)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d J 5.7Hz)，1.72-1.89(2H，m)，3.05(1H，dd J 11.5Hz和8.3Hz)，3.05(1H，dd J 10.8Hz和4.3Hz)，3.59(1H，td J 11.5Hz和3.2Hz)，3.64(1H，s)，3.68(1H，s)，3.74(1H，dd J 12.6Hz和5.8Hz)，3.82(1H，dd J12.9Hz和5.8Hz)，4.17(1H，m)，4.25(1H，d J 9.0Hz)，4.97(1H，q J 6.5Hz)，5.10-5.15(2H，m)，5.75(1H，m)，6.92(2H，m)，7.03(2H，m)，7.22(2H，s)，7.69(1H，s).
c)步骤(b)的产物(0.29g，0.53mmol)在二氯甲烷∶甲醇(1∶1)(20ml)中的溶液冷却至-78℃，依次用氧和臭氧吹洗，直到溶剂的蓝色不再褪色。然后用氧吹洗该溶液并用二甲基硫醚(280μl)处理，随即在16小时内温热至室温。该溶液依次用2.0M的甲胺/四氢呋喃溶液(2ml)和氰基硼氢化钠(101mg)处理。加入足量的乙酸使溶液pH达到5，然后在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物分配在碳酸氢钠饱和水溶液(75ml)和二氯甲烷(75ml)中。有机层用MgSO4干燥，蒸发，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化(用8％甲醇/二氯甲烷，1％氨洗脱)。用制备型HPLC分离异构体，得到标题化合物。
异构物11H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.57(3H，d J 4.0Hz)，1.40(1H，m)，1.50-1.62(3H，m)，1.83(1H，dt J 11.8Hz和3.2Hz)，2.01(3H，s)，2.32(1H，d J12.2Hz)，2.63(1H，dd J 11.8Hz和8.3Hz)，2.99-3.09(2H，m)，3.16(1H，t J11.5Hz)，3.36(2H，m)，3.90(1H，dd J 11.2Hz和4.0Hz)，3.97(1H，d J 7.9Hz)，4.75(1H，q J 6.4Hz)，6.73(2H，m)，6.86(2H，m)，7.07(2H，s)，7.49(1H，s).
异构物21H NMR(360MHz，CD3OD)δ1.37(3H，d J 6.8Hz)，1.50(1H，m)，1.63(1H，dt J 10.4Hz和2.9Hz)，1.78(1H，m)，2.04(1H，dt J 11.8Hz和3.6Hz)，2.11(3H，s)，2.45-2.61(3H，m)，3.40(1H，t J 10.8Hz)，3.50(1H，t J 11.5Hz和2.2Hz)，3.56-3.64(2H，m)，3.79(1H，dd J 11.2Hz和2.9Hz)，4.10(1H，dd J 11.5Hz和2.5Hz)，4.28(1H，d J＝7.6Hz)，4.99(1H，q J 6.8Hz)，6.97(2H，m)，7.14(2H，m)，7.30(2H，s)，7.72(1H，s).
实施例26(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-3-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃a)(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-环氧乙烷基-3，4，5，6-四氢吡喃(实施例25a；0.50g，1.05mmol)在甲醇(30ml)中用N-甲基氨基乙醇(83.8μl，1.05mmol)处理，混合物加热回流48小时后，加入另一份N-甲基氨基乙醇(41，8μl，0.523mmol)，再继续回流2小时，随后再加N-甲基氨基乙醇(41.8μl，0.523mmol)。回流16小时后，将反应混合物减压浓缩得到黄色油状物(651mg)。该油在硅胶上色谱法纯化，依次用100％二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/氨(90∶8∶1)洗脱，得到(2R，3R，4R，8R，10R和10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(2-羟基-N-甲基-N-(2-羟乙基)-2-乙氨基)-3，4，5，6-四氢吡喃，为3∶1的异构体混合物(540mg，93％)。
1H NMR(360MHz，CD3OD)，δ1.33-1.35(3H，m)，1.49-1.52(1H，m)，1.68-1.82(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.06(3H，s)，2.13-2.32(2H，m)，2.35-2.40(3H，m)，2.80-2.85(1H，m)，3.50-3.53(2H，m)，3.58-3.65(1H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.99-5.04(1H，m)，6.90-6.97(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，[7.32和7.33](2H，s)，7.73(1H，s)；MS m/z(ES+)576(M++Na)554(M++H)，296(M+-257).
b)步骤(a)的产物(337mg，0.609mmol)在四氢呋喃(75ml)中用三苯膦(240mg，0.914mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(144μl，159mg)处理，然后加热回流24小时。减压除去溶剂，形成的残余物分配在二氯甲烷(80ml)和碳酸氢钠(50％水溶液，80ml)中。水相用二氯甲烷(80ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，用饱和盐水(100ml)洗，蒸发后得到黄色油(1.00g)。将粗制的油在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氨(360∶8∶1)洗脱，得到420mg物质，将其在硅胶上第二次色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氨(270∶8∶1)洗脱，得到仍然不纯的物质(400mg)。取一部分(300mg)经SCX柱纯化，随后用制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(180∶8∶1)洗脱，得到无色固体(23mg)。将此物质溶于乙酸乙酯，用HCl乙醚溶液(1M，43μl，0.043mmol)处理。减压除去溶剂，产物在乙酸乙酯中研制，得到标题化合物，为1∶2的异构体混合物(16mg，5％)。1H NMR(360MHz，CD3OD)，1.33-1.35(3H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.21-2.37(2H，m)，2.45(3H，s)，2.72-2.96(2H，m)，3.04-3.24(2H，m)，3.38-3.69(1H，m)，[3.83-3.86和3.94-3.98](1H，m)，4.06-4.15(2H，br)，[4.30-4.32和4.39-4.01](1H，m)，4.99-5.05(1H，m)，6.93-7.00(2H，m)，[7.08-7.11和7.16-7.22](2H，m)，7.31-7.46(2H，m)，7.74(1H，s)；MS m/z(ES+)，536(M++H)，279(M+-257+H).
权利要求
1.一种式(I)化合物或其可药用的盐 其中A代表NR9或O；B代表一个键，CH2，NR9或O，其中该CH2中的一个或两个氢可以被R7和R8中的一个或两个取代，或者，该CH2中的一个氢原子与相邻碳原子上的一个氢原子一起被一个双键代替；条件是，当A是O时，则B是NR9；R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6炔基或是被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自独立地代表氢或C1-4烷基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R3是氢、卤素或氟C1-6烷基；R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、羟基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb与前面的定义相同；R5是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基，或是被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氢或是任选被羟基取代的C1-4烷基；R7和R8各自独立地代表氢、羟基、CORe、CO2Re、任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷基，或任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氧基，其中Re是氢、甲基、乙基或苄基；或者，R7和R8若是与同一碳原子相连，则可以合起来代表＝O，＝CHCO2Ra，-O(CH2)mO-，-CH2O(CH2)p-，-CH2OCH2C(O)-，-CH2OCH2CH(OH)-，-CH2OCH2C(CH3)2-，-CH2OC(CH3)2CH2-，-C(CH3)2OCH2CH2-，-CH2C(O)OCH2-，-OC(O)CH2CH2-，-C(O)OCH2CH2-，-C(O)OC(CH3)2CH2-，-C(O)OCH2C(CH3)2-，-OCH2(CH2)p-，-OC(CH3)2CH2CH2-，-OCH2C(CH3)2CH2-，-OCH2CH2C(CH3)2-，-OCH2CH＝CHCH2-，-OCH2CH(OH)CH2CH2-，-OCH2CH2CH(OH)CH2-，-OCH2C(O)CH2CH2-，-OCH2CH2C(O)CH2-，或是下式基团 或者，当它们与相邻的碳原子连结时，R7和R8可以合起来代表-OCH2CH2-或-OCH2CH(OH)-，或者R7和R8可以合起来形成一个稠合苯环；或者，R7和R8合起来形成一个横跨它们所连结的吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环的C1-2亚烷基桥键；R9代表氢、苄基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基，或代表被C1-4烷氧基或羟基取代的C2-4烷基；R10代表卤素、C1-6烷基、CH2ORc、氧基、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb与前面的定义相同，Rc代表氢、C1-6烷基或苯基；R11代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氟C1-4烷基；n是0、1或2；m是1或2；p是1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3。
3.权利要求1或2中的化合物，其中R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是氢、氟、氯或CF3。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4是氢或氟。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5是氢、氟、氯或CF3。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6是甲基或羟甲基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R7是氢、羟基、被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或CO2Re(其中Re是氢、甲基、乙基或苄基)。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R8是氢或C1-4烷基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R7和R8与同一碳原子相连。
11.权利要求10的化合物，其中B代表CH2，在该CH2上的两个氢原子被R7和R8取代，形成了一个式CR7R8。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中n是零。
13.权利要求1的式(Ia)化合物或其可药用的盐 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氢；A4是氟或氢；A5是甲基；A、B、R7和R8与对于权利要求1的定义相同。
14.权利要求1的化合物，该化合物选自(2R，3R，4R，8R，10R/S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3S，4S，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3S，4S，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3S，4S，8R，10R或S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-苄基-4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(反4-羟基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-羟基-N-乙基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(顺4-甲氧基-N-甲基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(4-酮基哌啶-2-基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-2-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；(2R，3R，4R，8R，10R或10S)2-(1-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)氧)-3-(4-氟苯基)-4-(N-甲基-3-吗啉基)-3，4，5，6-四氢吡喃；以及它们的可药用盐。
15.前述任一项权利要求的化合物用于治疗。
16.一种药物组合物，其中含有权利要求1至14中任一项的化合物和至少一种可药用的载体或赋形剂。
17.一种用于治疗或预防与速激肽过量有关的生理障碍的方法，该方法包括对有需要的患者施用降低速激肽数量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗或预防疼痛或炎症、偏头痛、呕吐、带状疱疹后神经痛、抑郁或焦虑症的方法，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。
19.权利要求1至14中任一项的化合物在制造用于治疗或预防与速激肽过量有关的生理障碍的药物方面的应用。
20.权利要求1至14中任一项的化合物在制造用于治疗或预防疼痛、偏头痛、呕吐、带状疱疹后神经痛、抑郁或焦虑的药物方面的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐，其中，R
文档编号A61P25/24GK1578778SQ02821470
公开日2005年2月9日 申请日期2002年9月6日 优先权日2001年9月10日
发明者皮内罗 J·L·卡斯特罗, D·E·肖, B·J·威廉斯 申请人:默克·夏普-道姆公司