基于微粉化孕酮的药物组合物及其制造方法和用途的制作方法

专利名称：基于微粉化孕酮的药物组合物及其制造方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。本发明还涉及包含上述药物组合物的药物产品。
本发明还涉及制造该药物组合物的方法，还涉及该药物组合物的用途。
孕酮是一种在女性中合成的激素，特别是在排卵后或黄体期由卵巢合成(更确切的说是卵巢细胞合成)，还有少量是由肾上腺和胎盘在怀孕的第二期中分泌的。孕酮的非内分泌合成，特别是在神经细胞，也是可能的。
妇女孕酮分泌不足的结果是其生物学作用的损失怀孕作用、抗雄激素作用(作用于皮肤)和抗雌激素作用(高雌激素血症的结果是潮热、焦虑或抑郁型的心理障碍、体重增加等)。孕酮不足会导致功能障碍和不同的临床表现，特别是--经期前综合症，--由于排卵中止(disovulation)或停止排卵导致月经不调，--良性乳房病，--围绝经(perimenopause)和绝经。
但是，由于孕酮的肠道吸收不佳和强烈的肝代谢(血浆半衰期短)，口服施用孕酮有许多不利因素。到目前为止，只有阴道、直肠和肌肉内通路才可能在黄体期维持血液孕酮水平在生理水平达几个小时。
为了改善天然孕酮在消化道吸收的质量和强度，LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO已经在专利申请FR 76 36007中提出了解决方案。特别的是，他们开发了软胶囊制剂，该制剂包含在油性悬液中的微粉化孕酮。微粉化的协同效应和使用含有长链脂肪酸的分子使该制剂有可能明显提高口服孕酮的生物利用度。该制剂已在世界范围内为人所知。在法国该制剂以商品名UTROGESTAN销售。
在UTROGESTAN中用作油性悬液中基础部分的油是花生油。
花生(Arachis hypogae)是豆科植物，一种每年开黄花的灌木，属于蝶形花科(Papilionacea family)。
在过去的15年间，花生过敏已经成为相当可观的变态反应问题。
Dutau等(La Presse Medicale[Medical出版社]，第28卷，1553页)注意到花生过敏的流行估计已达到普通人口的1.3％。食品中使用花生增多，经常以外壳形式，也许能解释这种发展趋势。
已经有描述在婴儿中早期敏感性增高，这些婴儿从未使用过常规形式的花生，但很明显这些婴儿在子宫内或通过母乳成为过敏，通过含有植物脂肪(花生油)的母乳或通过有油性溶液的医学配制品而过敏。
UTROGESTAN在许多情况下用于治疗，包括体外受精(IVF)循环中黄体期的补充治疗，和用于有流产危险的情况和预防由于黄体不足导致的反复流产，直至怀孕的12周。所以从理论上讲，胎儿有可能在子宫内接触UTROGESTAN。
到现在为止，当花生的致敏效果是明确时，仍然存在有关花生油导致过敏反应能力的争论。关于这个主题可以引用许多文献，包括Taylor等，J.Allergy Clin.Immunol.，第68卷，372页(1981)；Moneret-Vautrin等，Pediatr.Allergy Immunol.第5卷，184页(1994)；Sabbah和Lauret，Allergie et Immunologie，第26卷，380页(1994)；de Montis等，Arch.Pediatr.，第2卷，25页(1995))。
基于上述事实，该申请公司致力于开发新的药物组合物，用没有高致敏危险的其他油取代花生油，而同时努力保留前述制剂的优点。
经过对许多植物油的大量研究和试验，选出了向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油。特别的是，使用这些油有希望排除过敏反应的危险，而同时保留了前述UTROGESTAN制剂的理化和动力学特性，那些使该制剂成功的特性。考虑到工业化规模生产前述UTROGESTAN制剂的方法包括许多精细执行的步骤，申请公司相信能成功地改进制剂而不增加生产困难。
在本发明的内容中，油可以是精炼的或非精炼的。精炼油是从原料油中获得的并经过一系列提炼步骤的油。精炼油是一种纯化油，精炼油有很少的杂质，特别是很少有高致敏蛋白如谷蛋白。
在本发明的药物组合物中，微粉化孕酮悬浮在向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油或上述几种或全部油的混合物中较佳。
申请公司知道GENESIS SYSTEMS CORPORATION(Maxson等)的美国专利5,140,021描述了一种软胶囊，该软胶囊含有在高度不饱和油的悬液中的微粉化孕酮。向日葵油出现在该专利所述的几种油中。但是，所述美国专利5,140,021的发明人已经尽力与药物产品UTROGESTAN进行区分，也就是说，由申请公司开发和现在销售的制剂是基于花生油的。因此，该GENESIS SYSTEMS的专利中使用的微粉化孕酮被描述为有特定的粒度分布，这与UTROGESTAN中使用的微粉化孕酮不同。
美国专利5,140,021仅描述了该孕酮胶囊的试验室规模的制备，没有提供工业化规模制备该胶囊的成分。而且，根据上述美国专利所述的该孕酮胶囊不包含大豆卵磷脂，大豆卵磷脂是本发明中药物组合物的一种基础成分。特别是，大豆卵磷脂作为在向日葵油中悬浮孕酮微粒的作用物和作为在工业化规模封装内容物时的润滑剂。
因此，本发明涉及一种药物组合物，该合成物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
根据本发明所述药物组合物的有利实施方案，该微粉化孕酮悬浮在油中或悬浮在上述几种或全部油的混合物中。
在本发明的上下文中，术语“微粉化孕酮”规定至少80％孕酮颗粒的粒度在1μm和15μm之间，50％孕酮颗粒的粒度在1μm和10μm之间较佳，25％孕酮颗粒的粒度在1μm和5μm之间更佳，这些粒度以本专利申请实施例所述的过程用Malvern型激光微粒筛选器来测量。
在选择油之前的研究中，申请公司意外观察到大豆卵磷脂和根据本发明选出的油的组合物是十分有利，因为该组合物并不改变悬浮在油中微粉化孕酮的粒度。而且，在基于花生油的组合物与含有按照本发明使用的油的组合物之间，悬液中的微粉化孕酮的粒度分布没有明显区别。
关于其他测试的油，在有大豆卵磷脂和没有大豆卵磷脂的情况下，粒度是不同的。根据本发明选出的油在理化条件上与花生油相比，主要优点在于能同时保证在微粉化孕酮饱和时有相同的溶解度；悬液有相同的粒度；和相同的体外溶出曲线。
现在，在饱和状态下粒度和溶解度明显影响孕酮的体内生物利用度。
因此，选择这些油有可能更好地控制油性悬液中微粉化孕酮的粒度分布，和油中溶解的孕酮的量，因而能综合所有的保持与UTROGESTAN相似的体内生物利用度所需的条件。
根据本发明所述药物组合物的较佳实施方案，孕酮/油的比值在0.15/1和3/1之间，在0.25/1和2/1之间较佳，在0.40/1和1/1之间更佳，0.67/1最佳。
根据本发明所述药物组合物的较佳实施方案，大豆卵磷脂/油的比值在0.005/1和0.3/1之间，在0.01/1和0.2/1之间较佳，在0.040/1和0.1/1之间更佳，0.067/1最佳。
本发明所述的药物组合物也可以包含雌激素或其酯类衍生物，选自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素较佳，17-β-雌二醇更佳。
本发明所述的药物组合物也可以是其他形式，尤其是软胶囊、硬胶囊、片剂或可饮用的悬液。
当本发明所述的药物组合物被结合至药物产品中，每个剂量单位含有2-600mg微粉化孕酮是有利的，含有30-300mg微粉化孕酮较佳，含有100-200mg微粉化孕酮更佳。
根据治疗说明，本发明所述的药物组合物可以口服或阴道施用。
在出现孕酮的副作用(口服吸收后嗜睡)或口服施用禁忌症(肝病)时，可用阴道给药代替口服给药。
根据本发明所述药物组合物的较佳实施方案，该胶囊包括明胶或同等物。
本发明还涉及药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
所述方法包括下列连续步骤—把油与大豆卵磷脂混合，搅拌，以获得混合物；—在上述混合物中加入微粉化孕酮，搅拌，以获得均匀悬液。
所述悬液可以可饮用悬液的形式施用，或以软胶囊或硬胶囊形式施用，但也可以粉剂形式注入吸收剂支持物。
该吸收剂支持物可以是麦芽糊精和/或衍生物、二氧化硅和/或衍生物、环糊精和/或衍生物或纤维素粉剂和/或衍生物种类，或是上述物质的组合物，或是其他有相同特性的药物原材料。
获得的粉剂可以表现为硬胶囊形式或片剂形式。包含该粉剂的硬胶囊或片剂还可以包含粘合剂、分裂剂、稀释剂和/或润滑剂。
本发明还涉及微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油在制造用于治疗与孕酮分泌不足有关的生理状况的药用产品中的应用。
上述生理状况的例子可以包括黄体不足、月经不调、经前综合症、乳房痛、良性乳房病、围绝经(perimenopause)、由于黄体不足导致的不育、绝经引起的紊乱、局部避孕、预防由于黄体不足导致的反复流产、早产的危险、痤疮、脱发、预防骨质疏松、子宫内膜肿瘤和癫痫。
本发明还涉及微粉化孕酮、大豆卵磷脂、和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油以及雌激素在制造用于治疗与孕酮分泌不足有关的生理状况的药用产品中的应用。所述雌激素选自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素较佳，17-β-雌二醇更佳。
使用下述非限制性实施例，本发明可以被更清楚地理解。
实施例1本发明所述软胶囊形式的药物组合物本发明所述的软胶囊的成分在下表1中描述。
表1
申请公司还制备了与上述250mg胶囊类似的500mg胶囊。所述500mg胶囊含有200mg微粉化孕酮、2mg大豆卵磷脂和(例如)298mg向日葵油。
实施例2不同油中微粉化孕酮溶解度的研究为了选择最佳的油性载体以取代花生油，而同时保留前述制剂的理化特性，对下列植物油中孕酮的溶解度进行了测试—花生油—橄榄油—向日葵油—高油酸含量的向日葵油—菜籽油—杏仁油
—大豆油—芝麻籽油—玉米油标准溶液制备如下—浓缩溶液孕酮 批号A0098 10mg油20ml—稀释溶液浓缩溶液 1ml四氢呋喃(THF) 10ml乙腈 20ml磁性搅拌 5分钟。
饱和溶液的制备如下所述饱和溶液在每种油中在室温下搅拌一小时，随后用直径25mm孔径0.45μm的尼龙过滤注射器过滤。
饱和溶液稀释200倍—饱和溶液0.5ml—THF 50ml—乙腈100ml结果如下表2所示表2
表3
*花生油＝参照油在本次对饱和时溶解度研究后选出菜籽油、向日葵油、橄榄油、芝3麻种籽油和杏仁油。
记述各种油的供应商，如—橄榄油LESSIEUR；—向日葵油HENRY LAMOTTE。
实施例3本发明所述的微粉化孕酮软胶囊的制造本发明所述的基于微粉化孕酮的软胶囊的制造按下述步骤进行该胶囊的制备是按照本领域熟练技术人员实质上熟知的方法进行的。一批2,300,000个胶囊，每个胶囊含有100mg孕酮，按照以下步骤进行空气控制在22℃±3℃，相对湿度控制在35％±10％。
对下列成分进行称重孕酮 230.00kg向日葵油 342.70kg大豆卵磷脂2.30kg将容积为600升的搅拌器置于真空下。
真空下在搅拌器中加入四分之三量的向日葵油，加入大豆卵磷脂。
将搅拌器重新置于真空下(0.7-0.9巴之间)，随后以10-15rpm低速搅拌。
在真空下加入孕酮，随后加入剩余的四分之一向日葵油，温度调至23℃±3℃。然后剧烈搅拌直至均匀。
将进行剧烈搅拌的搅拌器置于最大1巴的压力下。
用500μm的筛子连续筛选，并将混合物转移至储存容器。
储存容器置于真空，随后以2400-2000rpm搅拌15分钟。再置于真空下，以2000-2500rpm的速度再搅拌30分钟。
停止搅拌，容器在真空下放置5分钟。
用精通此领域的技术人员熟知的常规方法进行封装。
实施例4确定本发明所述胶囊中颗粒的大小在UTROGESTAN胶囊和本发明所述的包含向日葵油的胶囊之间进行比较粒度的研究。
使用材料如下—Mastersizer 2000激光微粒筛选器—Hydro 2000 SM测量单元根据下列方法·每次测量的样本的量用吸液管取1或2滴沉淀·媒介过滤后的饱和向日葵油。该油以磁性搅拌制备，保持温度在37℃达1小时，随后在滤纸上过滤。
—折射率(油的平均)1.4671—媒介体积100ml·搅拌速度1800rpm·浑浊百分比在10％-20％之间·加权剩余百分比＜3％—每个制备品的测量次数2。测量在浑浊百分比稳定30分钟后开始。
下文

图1的结果表明两种胶囊的粒度有高度可比性。
申请公司进一步的研究表明孕酮在芝麻籽油、橄榄油、菜籽油或杏仁油的大小分布也与孕酮在花生油中的大小分布有可比性。
实施例5在UTROGESTAN胶囊和本发明所述的胶囊之间进行体外溶解度的对比研究使用带旋转篮(rotating basket)的SOTAX AT7溶解设备。
20mg精确称量的孕酮在200ml测容积烧瓶(A级)中溶解在2ml乙醇中，随后应用超声波并使用溶解介质(1％环糊精)把体积补足到容量刻度线。
对照溶液使用孔径1μm的玻璃纤维注射器过滤器进行过滤。
7个容器置于保持温度的水浴中，随后1000ml溶解介质被转移到每一个容器中。
6个容器内放入1个胶囊，随后篮子浸入溶解介质中，位置在该篮子与该容器底部的距离在25mm±2mm。
搅动该篮子，随后准备对照溶液。
在每个预定的时间间隔(5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、225、270、315和360分钟)收集样品，用UV分光光度计分析。(λ248nm)。
下文中图2的结果表明UTROGESTAN胶囊的体外溶解曲线和本发明所述的包含向日葵油的胶囊的体外溶解曲线事实上是相同的。
本发明所述的制剂保留了现有制剂的理化特性。
实施例6在UTROGESTAN胶囊和本发明所述药物组合物之间进行生物等价性研究为了比较本发明所述胶囊和UTROGESTAN胶囊，进行生物等价性研究，本发明所述胶囊在向日葵油悬液中含有100mg孕酮。
该研究在60名饥饿状况下的妇女中进行。
该研究的结果显示本发明的胶囊和UTROGESTAN之间有生物等价性(见其后图3和图4)。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，孕酮/油的比值在0.15/1和3/1之间，在0.25/1和2/1之间较佳，在0.40/1和1/1之间更佳，0.67/1最佳。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，大豆卵磷脂/油的比值在0.005/1和0.3/1之间，在0.01/1和0.2/1之间较佳，在0.040/1和0.1/1之间更佳，0.067/1最佳
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含雌激素或其酯类衍生物，选自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素较佳，17-β-雌二醇更佳。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少孕酮悬浮在油中。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是软胶囊形式。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，每个剂量单位含有2mg-600mg微粉化孕酮，含有30mg-300mg微粉化孕酮较佳，含有100mg-200mg微粉化孕酮更佳。
8.制造如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下连续步骤—把选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油与大豆卵磷脂混合，搅拌，以获得混合物；—在上述混合物中加入微粉化孕酮，搅拌，以获得均匀悬液。
9.微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油在制造用于治疗与孕酮分泌不足有关的生理状况的药用产品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药用产品还包含雌激素或其酯类衍生物，选自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素较佳，17-β-雌二醇更佳。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一种选自向日葵油、橄榄油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油，本发明还涉及该药物组合物的制备方法，本发明还涉及该药物组合物在治疗与孕酮分泌不足有关的生理状况中应用。
文档编号A61K36/28GK1585644SQ02822486
公开日2005年2月23日 申请日期2002年11月13日 优先权日2001年11月13日
发明者A·贝辛斯, J·贝西 申请人:培新国际比利时公司