专利名称：6－o－氨基甲酸酯－11,12－内酯－酮内酯抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明领域涉及具有抗菌活性的大环内酯化合物，涉及含有这类化合物的药物组合物，以及涉及采用这类化合物治疗细菌感染的方法。
背景技术：
众所周知红霉素为广泛用于治疗和预防由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的抗菌剂。但是，由于红霉素在酸性环境中稳定性较低，常常产生如较差及不稳定的口腔吸收等负反应。如其它类型的抗菌剂，随着时间推移，一些菌株已经对红霉素产生耐药性和不足的敏感性，这在患有社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺感染以及骨和关节感染等疾病的病人中已得到证实。特别有问题的病原体包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)。因此，不断需要鉴定出具有改进的抗菌活性和/或意想不到的对各种目标微生物，特别是红霉素耐药性菌株的选择性的新红霉素衍生物。
以下参考文献涉及各种公开的具有抗菌活性的红霉素衍生物Brain等的EP 216,169和US 4,826,820公开了具有抗菌活性的6-氨基甲酸酯红霉素衍生物，据称该物质″具有抗菌性能，尤其是同时对抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌″。
Agouridas等的US 5,444,051、US 5,561,118和US 5,770,579公开了具有下式结构的红霉素化合物
其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均可用作抗菌剂。
Or等的US 5,866,549和WO 98/09978公开了6-O-取代的酮内酯，据称该类物质具有比红霉素A和6-O-甲基红霉素A高的酸稳定性以及对革兰氏阴性细菌和对大环内酯具有耐药性的革兰氏阳性细菌的增强的活性。
Or等的WO 97/17356公开了三环红霉素衍生物，据称该类物质可用于治疗和预防细菌感染。
Phan等的WO 99/21871公开了具有下式结构的2-卤代-6-O-取代的酮内酯(ketolide)衍生物 其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均具有抗菌活性。
Or等的WO 99/21864公开了6，11-桥接的红霉素衍生物，据称这类物质具有抗菌活性。
Phan等的WO 00/75156公开了一种6-O-氨基甲酸酯酮内酯化合物，据称该化合物可用于治疗和预防哺乳动物的感染。
发明概述本发明提供了一种式1的化合物，或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药 式1其中R1和R2独立选自氢、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和任选取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述各取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-8烷氧基；R3选自氢、OR4、SR4和NR5R6、其中R4、R5和R6独立选自C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基，所述C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基任选被一个或多个选自以下的取代基取代芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-6烷氧基；R7为氢或羟基保护基；且R8选自氢、烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、芳基(C2-C10)链烯基、芳基(C2-C10)炔基、杂环基(C1-C10)烷基、杂环基(C2-C10)链烯基和杂环基(C2-C10)炔基、C3-C6-环烷基、C5-C8-环烯基，在各烷基或烷氧基上含1-6个碳原子的烷氧基烷基和在各烷基或烷硫基上含1-6个碳原子的烷硫基烷基。
式1的化合物可用作治疗如人和动物的患者的细菌感染的抗菌剂。
本发明还涉及一种治疗患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物。
本发明还涉及一种预防患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的式1化合物。
本领域技术人员可从下面的说明中清楚其它目标和优点。
本发明详述关于上面说明、如下应用某些定义。
除非另加说明、否则在整个该公开所用的标准命名法下、首先描述所指侧链的末端部分、然后描述与连接点相邻的官能团。
除非另加具体指明、否则单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括具有1到8个、或该范围内的任何数目的碳原子的直链和支链。术语“烷基”指直链或支链烃。“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。“炔基”指具有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃。例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”含有3到8个环碳并优选包含5到7个环碳。所述烷基、链烯基、炔基环烷基和烷氧基可独立被一个或多个基团取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa和NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基。
本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“酰基”是指通过除去羟基从有机酸得到的具有2到6个碳原子的有机基团(支链或直链)。本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“Ac”是指乙酰基。
术语“卤基”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(单-、二-、三-和全-)卤烷基是其上的氢原子被卤素独立置换而取代的烷基。
单独使用或作为取代基的一部分使用的“芳基”或“Ar”是碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上的1到3个氢原子被以下基团取代芳基、杂芳基、卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。“Bz”指苯甲酰基。
无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“杂芳基”均是指环状、完全不饱和基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接。杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、噁三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基]、萘啶基、二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基等。所述杂芳基可通过其上的1到3个氢原子被芳基、杂芳基、卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨基。杂芳基也可被一个单-氧代基取代而得到4-氧代-1H-喹啉等。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全饱和、部分饱和或非芳环基团，这种基团为例如4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环体系，在含有至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。杂环基的各个含有杂原子的环中含有1、2或3个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述N和S原子还可任选被氧化。N原子可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接。
单环杂环基的例子包括吡咯烷基；氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、二噁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、2-氧氮杂基、氮杂基等。双环杂环的例子包括奎宁环基、四氢异喹啉基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、色酮基、香豆素基、异色满基、异二氢吲哚基、胡椒基、四氢喹啉基等。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环还可被第二种取代的芳基、第二种取代的杂芳基和第二种取代的杂环取代，得到如4-吡唑-1-基-苯基或4-哌啶-2-基-苯基。
所指定的碳原子数(如C1-C8或C1-8)应独立指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指较大取代基中的烷基部分，其中烷基作为该较大取代基的前缀出现。
除非另有声明，否则在分子具体位置处的任何取代基或变量的定义均与其在该分子其余位置处的定义无关。可以理解本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并且易于通过本领域人们熟悉的技术以及本文中所述的方法合成的化合物。
术语“羟基保护基”是指本领域已知的用于该目的的基团。常用的羟基保护基在如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis(第二版，John Wiley & Sons，New York(1991))中有公开，该文献通过引用结合到本文中来。示例性的羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；新戊酰基；苯基磺酰基；三苯基甲基；三取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基，如乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基和脂族酰基芳基。
当本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以以对映异构体存在。当这些化合物具有两个或多个不对称中心时，它们还可以非对映异构体形式存在。此外，所述化合物的一些晶型可以以多晶型物存在，这些多晶型物包括在本发明的范围内。还有，一些这类化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物同样包括在本发明的范围内。
一些本发明化合物可具有反式和顺式异构体。此外，当本发明化合物的制备方法得到的是立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术(如制备色谱)分离。制得的化合物可为单一的立体异构体或为一些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式。可通过合成或拆分得到非外消旋形式。例如，可通过标准技术(例如通过成盐形成非对映异构体对)将这些化合物拆分为它们各组成对映异构体。还可将这些化合物通过共价键键合到手性助剂上，随后通过色谱分离和/或结晶分离并除去手性助剂，这样来将这些化合物拆分。或者，可施用手性色谱拆分这些化合物。
短语“药学上可接受的盐”是指游离碱的一种或多种盐，该盐拥有所需的游离碱的药理学活性并且是生物学或其它方面所需要的。这些盐可源于无机酸或有机酸。无机酸的例子有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。适合的盐还可是是无机碱或有机碱的盐，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等形成的盐。
在本发明的范围内也包括含不同量水的化合物的水合形式，例如一水合物、半水合物和倍半水合物形式。本发明还包括本发明化合物的前药。所述前药通常为化合物的功能衍生物，在体内容易转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药/给予”应包括采用具体公开的化合物或采用没有具体公开，但在给予患者后在其体内转化为特定化合物的那些化合物来治疗所公开的各种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常用方法参见如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985。
术语“患者”包括但不限于任何动物或人工改造动物。作为具体术语“耐药”或“耐药性”是指微生物在常规有效浓度的目前常用的抗菌剂(如抗生素)的存在下存活的特性。
本发明中所述的化合物由于具有新的结构而拥有抗菌活性，并且可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
式1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、取代的C1-8烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和取代的-CH2-C2-8炔基，其中各取代基选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，为本发明用于实现各种目的的优选实施方案。特别是R3为氢或OR4。特别是R7为氢。特别是R8为乙基。
式1的化合物，其中R1和R2独立选自氢和取代的-CH2-C2-8-链烯基，其中所述取代基为取代的芳基或取代的杂芳基，为本发明的优选实施方案。特别是R3为氢且R1和R2独立选自氢、(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯基、(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基和(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基。
以下各种式1的化合物也是本发明的优选实施方案，其中R3为氢或OR4，其中R4为C1-8烷基；R7为氢；R8为乙基；和R1和R2独立选自氢、取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2C2-C8-链烯基和取代的-CH2C2-C8-炔基，其中各取代基选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
具体地讲，以下各种化合物为实现本发明目的的优选的实施方案
化合物7(式1R1为(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H) 化合物8(式1R1为(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)
化合物17(式1R1为(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H) 化合物30(式1R1为(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H) 化合物37(式1R1为(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑4-基]-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)本发明还提供了制备这些化合物的方法。式I的化合物可用易于获得的原料如本领域本领域已知的红霉素和红霉素衍生物制备。方案1至4给出了代表性的制备本发明化合物的方法。方案5至9描述用于合成本发明化合物的重要中间体的制备方法。
方案1
方案1举例说明合成本发明化合物的前体2′，4″，12-三乙酰基-6-氨基甲酰基-10，11-脱水红霉素A(VIIR＝Ac)和4″，12-二乙酰基-2′-苯甲酰基-6-氨基甲酰基-10，11-脱水红霉素A(VIIR＝Bz)的方法。在-20℃至37℃下，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF(四氢呋喃))中，用苯甲酸酐处理红霉素A2至72小时，得到2’-苯甲酰基红霉素A(II)。二乙酰基衍生物(IIIR＝Bz)可通过在-20℃至37℃下，在叔胺碱(如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)和酰化催化剂(如DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶))存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，周乙酸酐处理II2至72小时得到。或者，可直接通过在-20℃至37℃下，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)和酰化催化剂(如DMAP)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，用乙酸酐处理红霉素A2至72小时得到三乙酰基衍生物(IIIR＝Ac)。10，11-脱水衍生物(IV)可容易地通过在-78℃至80℃下，在惰性溶剂(如THF，二噁烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)或DMF(二甲基甲酰胺))中，用碱处理III得到。适用于实施所述消除反应的碱包括但不限于六甲基二甲硅烷基氨基化钠、六甲基二甲硅烷基氨基化钾，、LDA(二异丙基氨基化锂)、四甲基胡椒脂锂、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和四甲基胍。本领域技术人员显然明白还可采用其它合成2′，4″-二乙酰基-10，11-脱水红霉素A的方法，这些方法包括用碳酸乙二醇酯将红霉素A转化成11，12-环碳酸酯衍生物，接着采用四甲基胍进行消除，如Hauske，J.R.和Kostek，G.，J.Org.Chem.1982，47，1595中的描述。随后，在叔胺碱的存在下，采用乙酸酐可容易地对2′和4″-羟基进行保护。同样，通过在叔胺碱或碱金属碳酸盐的存在下，采用苯甲酸酐选择性保护10，11-脱水红霉素A的2′-羟基成苯甲酸酯衍生物，接着在吡啶存在下，采用乙酸酐将其4″-羟基乙酰化，可制得4″-乙酰基-2′-苯甲酰基-10，11-脱水红霉素A。或者，还可考虑其它的保护基方案，如采用乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧基羰基或三烷基甲硅烷基分别对2′-和4″-羟基进行保护。
一旦得到适当保护的10，11-脱水衍生物，则可通过在-20℃至80℃下，在叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)和酰化催化剂(如DMAP)的存在下，采用乙酸酐的吡啶溶液处理2至72小时，将12-羟基酰化得到化合物V。可任选使用合适的助溶剂，如二氯甲烷、氯仿或THF。在-20℃至37℃下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，使用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时，可将剩余的叔羟基衍生化，得到N-三氯乙酰基氨基甲酸酯(VI)。所述N-三氯乙酰基氨基甲酸酯官能团可在20℃至80℃下，在两相溶剂体系(如乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水等)中，使用合适的碱(如10％氢氧化钠)处理1-24小时而水解为相应的伯氨基甲酸酯(VII)。还可使用其它碱如氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或叔胺碱(如三乙胺)，在水溶剂混合物中来实施这种转化。
方案2 方案2描述了式1a和1b所代表的本发明化合物的合成方法，在式1a和1b，RcCHO为醛(Rc可为但不限于氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基链烯基、芳基炔基、芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基和杂环烷基)。所述γ-内酯衍生物(VIII)可通过在-78℃至20℃下，在惰性溶剂(如THF、二噁烷或DME)中，使化合物VII与碱反应1-24小时得到。实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、四甲基胡椒脂锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化钾。本领域技术人员会认识到在将VII转化为VIII的过程中，形成了两个新的不对称中心。因此，VIII将以非对映异构体的混合物存在。这些立体异构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如通过硅胶柱色谱或高效液相色谱(HPLC)分离。或者，所述立体异构体的混合物可经历整个合成过程，并任选在最后步骤分离。可通过使VIII与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水中反应选择性除去二脱氧甲基已糖，得到IX。反应时间一般为在-10℃至37℃下0.5-72小时。可在-20℃至37℃下，在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用DMSO(二甲亚砜)和碳二亚胺(如EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，将IX的3-羟基氧化1-24小时，得到化合物X。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martinperiodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。通过在-20℃至65℃下，使化合物X与甲醇进行酯交换2-48小时，可容易地将其2′-乙酰基除去，得到化合物1a。如果任选使用2′-苯甲酰基作为化合物X的保护基，则可通过化合物X与甲醇在20℃至65℃下酯交换2-72小时，容易地将所述保护基除去，得到化合物1a。脱去2′-乙酰基或2′-苯甲酰基保护基的作为选择的方法包括在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠或碳酸钾存在下进行醇解，或采用氨的甲醇溶液进行氨解。式XI的化合物可通过采用合适取代的醛或缩醛在还原剂和酸存在下将X的伯氨基甲酸酯选择性烷基化得到。优选用于实施该转化的试剂有三乙基硅烷和三氟乙酸在合适的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中的溶液，温度-20℃至100℃。一般来说，根据所述醛或缩醛的反应活性，反应进行2-96小时。随后可通过如上将X转化成1a的方法，除去化合物XI的2’-乙酰基或2′-苯甲酰基，得到式1b的化合物。或者，可按照如上将X转化成XI的方法，在还原剂和酸的存在下，采用适当取代的醛将式1a的化合物的伯氨基甲酸酯选择性烷基化，直接得到式1b的化合物。
方案3
方案3描述了式1c的本发明化合物的合成方法，所述化合物在γ-内酯环上含有取代基(R′)。如上所示，RdCHO为适当取代的醛(Rd可为但不限于氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基链烯基、芳基炔基、芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基和杂环烷基)。在-20℃至62℃下，在偶合剂(如DCC)和酰化催化剂(如DMAP)存在下，在合适的溶剂(如吡啶、二氯甲烷、氯仿或THF)中，采用适当取代的羧酸衍生物处理化合物IV′2-72小时，得到化合物XII。还可采用的酰化12-羟基的作为选择的方法包括在酰化催化剂(如DMAP)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿、THF或DMF)中，使化合物IV与预先形成的所述羧酸的活性酯衍生物反应。合适的活性酯衍生物包括但不限于五氟苯基、对硝基苯基、N-羟基琥珀酰亚胺和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-苯并三嗪酯。
在-20℃至37℃下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，使用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时，可将剩余的叔羟基衍生化，得到N-三氯乙酰基氨基甲酸酯(XIII)。所述N-三氯乙酰基氨基甲酸酯官能团可在20℃至80℃下，在两相溶剂体系(如乙酸乙酯/水、二氯甲烷/水等)中，使用合适的碱(10％氢氧化钠)处理1-24小时而水解为相应的伯氨基甲酸酯(XIV)。还可使用其它碱如氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或叔胺碱(如三乙胺)，在水溶剂混合物中来实施这种转化。
所述γ-内酯衍生物(XV)可通过在-78℃至20℃下，在惰性溶剂(如THF、二噁烷或DME)中，使化合物XIV与碱反应1-24小时得到。实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、四甲基胡椒脂锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化钾。本领域技术人员会认识到在将XIV转化为XV的过程中，形成了三个新的不对称中心。因此，XV将以非对映异构体的混合物存在。这些立体异构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如通过硅胶柱色谱或HPLC分离。或者，所述立体异构体的混合物可经历整个合成过程，并任选在最后步骤分离。可通过使XV与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水中反应选择性除去二脱氧甲基已糖，得到XVI。反应时间一般为在-10℃至37℃下0.5-72小时。可在-20℃至37℃下，在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用DMSO和碳二亚胺(如EDCI)将XVI的3-羟基氧化1-24小时，得到化合物XVII。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。式XVIII的化合物可通过采用合适取代的醛或缩醛在还原剂和酸存在下将XVII的伯氨基甲酸酯选择性烷基化得到。优选用于实施该转化的试剂有三乙基硅烷和三氟乙酸在合适的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中的溶液，温度-20℃至100℃。一般来说，根据所述醛或缩醛的反应活性，反应进行2-96小时。随后可在20℃至65℃下，使化合物XVIII的2’-苯甲酰基与甲醇进行酯交换反应，得到式1c的化合物。方案3的最后两步步骤可按照类似于方案2的方式，以相反的顺序进行，得到式1c的本发明化合物。
方案4 方案4描述了式1d和1e的本发明化合物的合成方法。在式1e的化合物中，Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在-20℃-65℃下，在合适的亲核溶剂(如甲醇)中，在合适的氧化剂(如N-氯琥珀酰亚胺)和叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，使用烯丙基苯基硒醚处理化合物VII′2至48小时，得到N-烯丙基氨基甲酸酯衍生物(XIX)。在反应条件下，所述2′-乙酰氧基经历甲醇解，得到相应的羟基。可用于实现将VII′转化为XIX的作为选择的反应条件如在惰性溶剂(如THF)中，在过渡金属催化剂(如三(亚苄基丙酮)合二钯)和合适的膦配体(如1，4-双(二苯基膦)丁烷)存在下，使化合物VII′与合适的烯丙基化试剂(如碳酸叔丁基·烯丙基酯)反应(参见如WO00/75156)。2′-羟基脱保护得到XX可如下进行在-20℃至37℃下，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)及任选的酰化催化剂(如DMAP)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，采用乙酸酐进行处理2-48小时。所述γ-内酯衍生物(XXI)可通过在-78℃至20℃下，在惰性溶剂(如THF、二噁烷或DME)中，使化合物XX与碱反应1-24小时得到。实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、四甲基胡椒脂锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化钾。本领域技术人员会认识到在将XX转化为XXI的过程中，形成了两个新的不对称中心。因此，XXI将以非对映异构体的混合物存在。这些立体异构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如通过硅胶柱色谱或HPLC分离。或者，所述立体异构体的混合物可经历整个合成过程，并任选在最后步骤分离。可通过使XXI与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水中反应选择性除去二脱氧甲基已糖，得到XXII。反应时间一般为在-10℃至37℃下0.5-72小时。可在-20℃至37℃下，在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用DMSO和碳二亚胺(如EDCI)将XXII的3-羟基氧化1-24小时，得到化合物XXIII。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martinperiodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。在Heck条件下，采用Pd(II)或Pd(O)、膦配体和叔胺或无机碱，使N-烯丙基氨基甲酸酯(XXIII)与芳基卤、取代的芳基卤、杂芳基卤或取代的杂芳基卤反应，得到本发明化合物1d。通过在-20℃至65℃下，使化合物1d与甲醇进行酯交换2-48小时，可容易地将其2′-乙酰基除去，得到化合物1e。
方案5 方案5描述了(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛(用于制备化合物11和化合物12)的制备方法。在钯催化条件下，即采用三(亚苄基丙酮)合二钯和三苯基膦，在THF中，在25℃至62℃下，使3，5-二溴吡啶(XXV)与氯化2-吡啶基锌反应4至48小时，得到3-溴-5-(2-吡啶基)吡啶(XXVI)。在催化剂三(亚苄基丙酮)合二钯和三苯基膦的DMF溶液存在下，在25℃至80℃下，使XXVI与三丁基[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]锡烷(按照Parrain，J.L.，Duchene，A.和Quintard，J.P.在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1990，187中描述的方法制备)反应4至48小时，接着采用稀盐酸水解15分钟至2小时，得到所需的醛2a。
方案6
方案6举例说明某些用于制备本发明化合物的醛(2b)的合成方法。溴代肉桂醛衍生物(XXVII)与芳基硼酸反应得到联芳基衍生物(2b)，该反应在典型的Suzuki偶合条件下进行，即是在Pd°催化剂(通常为四(三苯基麟)合钯)和碱(通常为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(如甲苯、乙醇、甲醇、DME或THF)中进行。反应时间通常为在20℃至110℃下2至48小时。芳基碘和三氟甲磺酸芳基酯也是适用于该转化的反应物。
方案7 方案7举例说明一种合成某些用于制备本发明化合物的醛(2c)的方法。在相转移条件下，在两相溶剂体系中，在无机碱(如碳酸钾)存在下，使芳族醛(XXVIII)与溴化1，3-二氧杂环戊烷-2-基-甲基三苯基鏻进行Wittig反应，得到相应的插烯醛(vinylogous aldehyde)(2c)。该反应通常在0℃至37℃下反应2至48小时。对该方法更详细的描述参见Daubresse，N.，Francesch，C.和Rolando，C.，Tetrahedron，1998，54,10761。
方案8 方案8描述了用于制备化合物18的3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(2d)的合成方法。3-溴吡啶与炔丙醇的反应在典型的Sonogashira偶合条件下进行，即是在Pd°或PdII催化剂(一般为二氯·双(乙腈)合钯(II))和胺碱(如二异丙基乙胺)，以及催化量的亚铜(I)盐(一般为碘化亚铜)和膦配体(如三叔丁基膦)存在下，在合适的溶剂(如THF)中进行，得到所需的3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(XXXI)。反应时间一般为在-20℃至62℃下进行2至72小时。将醇衍生物(XXXI)氧化为相应的醛(2d)可通过在0℃至37℃下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用二氧化锰处理2至48小时而容易地实现。氧化所述醇的作为选择的试剂可考虑采用如N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane、草酰氯/DMSO，随后采用叔胺碱或铬基氧化剂(如氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓)处理。
方案9 方案9举例说明用于制备化合物40的3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶(3)的合成方法。在20℃至106℃下，使5-溴-3-吡啶甲酰胺(XXXII)与磷酰氯反应2至48小时，得到相应的腈。首先用氯化氢水溶液和乙醇处理所述腈得到亚胺酸酯，随后使所述亚胺酸酯与氨反应，通常在醇溶剂(如甲醇)中反应，将所述腈转化为相应的脒(XXXIII)。可将所述脒以游离碱或酸加成盐的形式，优选以盐酸盐的形式分离出来。使所述脒盐酸盐(XXXIII)与1，1，3，3-四甲氧基丙烷在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中反应，得到所需的3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶(3)。一般反应在20℃至110℃下进行2至72小时。
当所述用于制备化合物XI、XVIII和XXIII的醛、缩醛或芳基卤无法通过商业途径获得时，它们可通过常规的合成方法，按照文献的教导，由容易获得的原料使用标准试剂和反应条件获得。示例性的合成各种用于制备XI、XVIII和XXIII的醛的方法在下文中以参考实施例给出。
本发明的其中R7为除酰基以外的羟基保护基的化合物可按照类似于上述方案的方法，采用适合的反应剂(商品或可通过已知方法制得)制备。
本发明的在13位上的取代基(即R8)为除乙基以外的基团的化合物可由改性的红霉素衍生物为原料制备，参见如WO 99/35157、WO00/62783、WO 00/63224和WO 00/63225。
这些化合物对易受感染和耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌皆有抗菌活性。具体地讲，它们可用作治疗人和动物的细菌感染的广谱抗菌剂。这些化合物对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumnoniae)、化脓性葡萄球菌(S.pyogenes)、肠道球菌(Enterococci)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有特别的抗菌活性。这些化合物可用于治疗社区获得性(community-acquired)肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性(hospital-acquired)肺感染、骨和关节感染和其它细菌感染。
最小抑制浓度(MIC)一直是本领域广泛使用的体外抗菌活性指标。本发明化合物的体外抗菌活性按照国家实验室标准委员会(theNational Committee for Laboratory Standards(NCCLS))的试验方法通过微稀释液体培养法(microdilution broth method)测定。该方法描述于通过引用并入本文的NCCLS文件M7-A4，17卷2期“Methods for dilutionAntimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition”中。
在该方法中将在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中的药物两倍系列稀释物加入到微稀释盘的各孔中。通过调节活性生长液体培养基的浊度来制备试验菌，从而使加入到孔中后试验生物的最终浓度为约5×104CFU/孔。
在微稀释盘接种后，将盘在35℃培养16-20小时后读数。所述MIC为完全抑制试验菌生长的试验化合物的最低浓度。将含试验化合物的各孔中的生长量与每个盘中用的生长对照孔(无试验化合物)中的生长量比较。如表1所示，周本发明的化合物对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌进行试验，得到依试验菌不同的活性范围。
下表1给出一些本发明化合物的生物活性(MIC，μg/mL)。
表1.一些式1化合物的MIC值(μg/mL)(A大肠杆菌OC2605；B金黄色葡萄球菌ATCC29213；C粪肠球菌(E.faecalis)ATCC29212；D肺炎链球菌ATCC49619；E流感嗜血菌ATCC49247)
本发明还提供一种治疗温血动物的细菌感染或增强或提高其它抗菌剂活性的方法，所述方法包括给予所述动物单独的本发明化合物或者本发明化合物与另一种抗菌剂的混合物药物。
当所述化合物用于上面用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂、稀释剂等混合，并且可以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、或含如约0.5-5％悬浮剂的悬浮液、含如约10-50％糖的糖浆、和含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射液或在等渗介质中的含约0.5-5％悬浮剂的悬浮液的形式非肠道给药。这些药物制剂可包含例如约0.5％至约90％的与载体共存的活性成分、更常是含约5-60％重量。
用于局部施用的组合物可采用含与皮肤病学上可接受的载体结合的治疗有效浓度的本发明化合物的液体、乳油或凝胶的形式。
在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药物介质。所述载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油诸如玉米油、花生油和芝麻油，只要其适合活性成分的性质和所需的具体给药形式即可。最好包括常用于制备药用组合物的辅剂，诸如矫味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)和BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)。
从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液态填充胶囊。优选将化合物口服给药。这些活性化合物也可非肠道给药或腹膜内给药。游离碱或药学上可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可以于在油中的甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备分散体。在常规的存贮和使用条件下，这些制剂也可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，其形式必须是无菌的并且必须是容易注射的流体。它还必须在生产和存贮条件下稳定并且必须防腐以防止微生物诸如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
所用活性成分的有效剂量可依所用的具体化合物、给药的形式和所治疗症状的严重程度不同而异。但是，一般来说，当本发明的化合物以约0.1-约400mg/kg动物体重的日剂量给药(优选一天分两到四次给药或以缓释形式给药)时可获得满意的效果。对于大多数大型哺乳动物来说，每日的总剂量为约0.07-7.0g，优选约100-2000mg。适用于内服的剂型包括与固体或液体药学上可接受的载体紧密混合的约100-1200mg活性化合物。可调节这种给药方案以提供最佳的治疗效果。例如，可将药剂每日分几次给药或者按治疗状况紧急性的指示按比例降低剂量。
上述药用组合物和药剂的生产通过本领域人们熟悉的方法进行，例如通过将活性成分与稀释剂混合来形成药用组合物(如颗粒)并然后将所述组合物制成药剂(如片剂)。
下面的实施例详细描述了本发明代表性化合物的化学合成。所述方法是说明性的，应理解本发明并未受其所表示的化学反应和条件的限定。这里并没有试图使在这些反应中获得的收率达到最佳，本领域技术人员清楚可改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高收率。
实施例1.化合物1(式1R1为H、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物溶解在甲醇(2mL)中，搅拌24h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无色泡沫状的题述化合物。MS 642(M+H)+。
实施例2.化合物2(式1R1为4-(5-嘧啶基)-苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(50mg，0.073mmol)、三乙基硅烷(0.033mL，0.21mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.21mmol)和4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(按照WO9736896的描述制备；39mg，0.21mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物剩余物溶于甲醇(2mL)中并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5mg(2.5％)无色泡沫状的题述化合物。MS 810(M+H)+。
实施例3.化合物3(式1R1为6-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(50mg，0.073mmol)、三乙基硅烷(0.26mL，1.62mmol)、三氟乙酸(0.13mL，1.62mmol)和6-喹啉甲醛(171mg，1.08mmol)在乙腈(0.1mL)中的溶液加热回流18h。使反应混合液冷却至25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.0mg(11％)绿色泡沫状的题述化合物.MS 782(M+H)+。
实施例4.化合物4(式1R1为4-羧基苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(100mg，0.146mmol)、三乙基硅烷(0.116mL，0.73mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.73mmol)和4-甲酰基苯甲酸(109mg，0.73mmol)在乙腈中(1.0mL)的溶液加热回流2.5h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到26.8mg(24％)无色泡沫状的题述化合物。MS 775(M+H)+。
实施例5.化合物5(式1R1为(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(82mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(0.100mL，0.60mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.60mmol)和(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯醛(按照WO9902524的描述制备；110mg，0.60mmol)在乙腈(0.4mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14.8mg(15％)无色泡沫状的题述化合物。MS 808(M+H)+。
实施例6.化合物6(式1R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为甲氧基、R7为H、R8为乙基)将参考实施例20的产物(45mg，0.058mmol)、三乙基硅烷(0.063mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.038mL，0.40mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；61mg，0.29mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.3mg(15％)无色泡沫状的题述化合物。MS 865(M+H)+。
实施例7.化合物7(式1R1为(E)-3-[4-(2嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(75mg，0.110mmol)、三乙基硅烷(0.090mL，0.55mmol)、三氟乙酸(0.050mL，0.55mmol)和(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例30的产物；116mg，0.55mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.5mg(15％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例8.化合物8(式1R1为(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(100mg，0.130mmol)、三乙基硅烷(0.120mL，0.78mmol)、三氟乙酸(0.080mL，0.78mmol)和(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例37的产物；136mg，0.65mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10mg(9％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例9.化合物9(式1R1为(E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(48mg，0.065mmol)、三乙基硅烷(0.100mL，0.65mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.65mmol)和(E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例33的产物；137mg，0.65mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到2.5mg(5％)无色泡沫状的题述化合物。MS 836(M+H)+。
实施例10.化合物10(式1R1为(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为甲氧基、R7为H、R8为乙基)将参考实施例20的产物(100mg，0.129mmol)、三乙基硅烷(0.103mL，0.65mmol)、三氟乙酸(0.06mL，0.65mmol)和(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛(参考实施例38的产物；119mg，0.65mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5mg(1.4％)无色泡沫状的题述化合物。MS 839(M+H)+。
实施例11.化合物11(式1R1为(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)和化合物12(式1R1为(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯基、R2为(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯基、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(75mg，0.110mmol)、三乙基硅烷(0.090mL，0.55mmol)、三氟乙酸(0.050mL，0.55mmol)和(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛(参考实施例41的产物；105mg，0.55mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到4.5mg(5％)单烷基化物[MS 836(M+H)+和2.4mg(2％)二烷基化物[MS1030(M+H)+]，均为无色泡沫状物。
实施例12.化合物13(式1R1为(E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(118mg，0.159mmol)、三乙基硅烷(0.126mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例36的产物；167mg，0.79mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到11mg(8％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例13.化合物14(式1R1为(E)-3-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)
将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.083mL，0.54mmol)、三氟乙酸(0.053mL，0.54mmol)和(E)-3-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-丙烯醛(按照Heterocycles 1994，38，1551的描述制备；113mg，0.54mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到7.6mg(9％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例14.化合物15(式1R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(146mg，0.196mmol)、三乙基硅烷(0.150mL，0.98mmol)、三氟乙酸(0.090mL，0.98mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；204mg，0.98mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5mg(0.9％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例15.化合物16(式1R1为(E)-3-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(94mg，0.126mmol)、三乙基硅烷(0.126mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例47的产物；126mg，0.63mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到7.8mg(8％)无色泡沫状的题述化合物。MS 824(M+H)+。
实施例16.化合物17(式1R1为(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(100mg，0.134mmol)、三乙基硅烷(0.126mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯醛(参考实施例46的产物；134mg，0.67mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌72h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10.5mg(10％)无色泡沫状的题述化合物。MS 825(M+H)+。
实施例17.化合物18(式1R1为3-(3-吡啶基)-2-丙炔基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(100mg，0.134mmol)、三乙基硅烷(0.126mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(参考实施例42的产物；99.6mg，0.76mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到4mg(4％)红色泡沫状的题述化合物。MS 756(M+H)+。
实施例18.化合物19(式1R1为苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)
将参考实施例21的产物(63mg，0.092mmol)、三乙基硅烷(0.029mL，0.184mmol)、三氟乙酸(0.014mL，.184mmol)和苯甲醛(0.045mL，0.46mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6mg(9％)无色固体状的题述化合物。MS 732(M+H)+。
实施例19.化合物20(式1R1为4-溴苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(75mg，0.109mmol)、三乙基硅烷(0.035mL，0.219mmol)、三氟乙酸(0.017mL，0.219mmol)和4-溴苯甲醛(101mg，0.547mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.5mg(7.3％)无色固体状的题述化合物。MS 811(M+H)+.
实施例20.化合物21(式1R1为4-[(E)-2-苯基乙链烯基]苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(72.0mg，0.105mmol)、三乙基硅烷(0.034mL，0.210mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.210mmol)和4-[(E)-2-苯基乙链烯基]苯甲醛(109mg，0.527mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到42mg(48％)无色固体状的题述化合物。MS 834(M+H)+。
实施例21.化合物22(式1R1为(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)和化合物23(式1R1为(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基、R2为(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(72.0mg，0.105mmol)、三乙基硅烷(0.034mL，0.210mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.210mmol)和4-溴肉桂醛(按照tetrahedron中的描述制备1998，54，10761；112mg，0.527mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到32mg(37％)无色固体状的单烷基化物[MS 836(M+H)+]和8.5mg(8％)二烷基化物[1030(M+H)+]。
实施例22.化合物24(式1R1为3-喹啉基甲基，R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基，10β-差向异构体)和化合物25(式1R1为3-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基，10α-差向异构体)将参考实施例21的产物(65.0mg，0.95mmol)、三乙基硅烷(0.076mL，0.47mmol)、三氟乙酸(0.037mL，0.47mmol)和3-喹啉甲醛(149mg，0.95mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液在105℃下搅拌10h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到所述10β-差向异构体[MS 783(M+H)+](8.3mg(11％))和更高极性的10α-差向异构体(6.8mg(9％))[MS 783(M+H)+]。
实施例23.化合物26(式1R1为4-(2-吡啶基)苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(52mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(0.029mL，0.38mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.38mmol)和4-(2-吡啶基)苯甲醛(139mg，0.76mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到5.3mg(9％)无色固体状的题述化合物。MS 808(M+H)+。
实施例24.化合物27(式1R1为(E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(65mg，0.095mmol)、三乙基硅烷(0.061mL，0.38mmol)、三氟乙酸(0.0.29mL，0.38mmol)和(E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛(参考实施例29的产物；87mg，0.48mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到42.5mg(56％)题述化合物。在二氯甲烷/己烷中重结晶，得到10.4mg黄褐色固体。MS 808(M+H)+。
实施例25.化合物28(式1R1为2-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(68mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.127mL，0.797mmol)、三氟乙酸(0.061mL，0.797mmol)和2-喹啉甲醛(156mg，1.00mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到7.9mg(10％)无色固体状的题述化合物。MS 782(M+H)+。
实施例26.化合物29(式1R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例21的产物(79mg，0.115mmol)、三乙基硅烷(0.074mL，0.462mmol)、三氟乙酸(0.036mL，0.462mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；121mg，0.578mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到19.6mg(21％)无色固体状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例27.化合物30(式1R1为(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.064mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯醛(参考实施例44的产物；92mg，0.503mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无色固体状的题述化合物。MS 808(M+H)+。
实施例28.化合物31(式1R1为(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.10mmol)、三乙基硅烷(0.064mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛(参考实施例38的产物；92mg，0.50mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14mg(17％)无色固体状的题述化合物。MS808(M+H)+。
实施例29.化合物32(式1R1为(E)-3-[(2-氟4-嘧啶-2-基)苯基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(65mg，0.087mmol)、三乙基硅烷(0.014mL，0.35mmol)、三氟乙酸(0.026mL，0.35mmol)和(E)-3-[(2-氟-4-嘧啶-2-基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例45的产物；99mg，0.436mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10.2mg(14％)无色固体状的题述化合物。MS 853(M+H)+。
实施例30.化合物33(式1R1为(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(55mg，0.074mmol)、三乙基硅烷(0.047mL，0.295mmol)、三氟乙酸(0.023mL，0.295mmol)和(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯醛(按照J.Med.Chem.1975，18，839的描述制备；49mg，0.37mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到3.8mg(7％)无色固体状的题述化合物。MS 759(M+H)+。
实施例31.化合物34(式1R1为(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.1mmol)、三乙基硅烷(0.064mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯醛(按照Angew.Chem.1975，87，486的描述制备；67mg，0.50mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌20h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到29.2mg(38％)无色泡沫状的题述化合物。MS 759(M+H)+。
实施例32.化合物35(式1R1为(E)-3-(2-苯基吡啶-5-基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(70mg，0.094mmol)、三乙基硅烷(0.06mL，0.370mmol)、三氟乙酸(0.029mL，0.376mmol)和(E)-3-(2-苯基吡啶-5-基)-2-丙烯醛(参考实施例34的产物；98mg，0.409mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14.2mg(18％)无色固体状的题述化合物。MS 835(M+H)+。
实施例33.化合物36(式1R1为(E)-4-[2-(2-喹啉基)乙烯基]苄基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.080mL，0.503mmol)、三氟乙酸(0.080mL，0.503mmol)和(E)-4-[2-(2-喹啉基)乙链烯基]苯甲醛(按照J.Med.Chem.1997，40，1075的描述制备；130mg，0.503mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌30h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到20mg(23％)无色泡沫状的题述化合物。MS 885(M+H)+。
实施例34.化合物37(式1R1为(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑4-基]-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.080mL，0.503mmol)、三氟乙酸(0.038mL，0.503mmol)和(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛(参考实施例40的产物；101mg，0.503mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到17.2mg(21％)无色泡沫状的题述化合物。MS 825(M+H)+。
实施例35.化合物38(式1R1为(E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.064mL，0.403mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.403mmol)和(E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛(参考实施例28的产物；92mg，0.503mmol)在乙腈(0.2mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无色泡沫状的题述化合物。MS 808(M+H)+。
实施例36.化合物39(式1R1为(E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)
将参考实施例18的产物(100mg，0.13mmol)、三乙基硅烷(0.120mL，0.800mmol)、三氟乙酸(0.07mL，0.800mmol)和(E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛(按照EP676409的描述制备；119mg，0.65mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.7mg(1.6％)无色泡沫状的题述化合物。MS 808(M+H)+。
实施例37.化合物40(式1R1为(E)-3-(3-嘧啶基吡啶-5-基)-2-丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)将参考实施例18的产物(71mg，0.10mmol)和3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶(参考实施例43的产物；47mg，0.20mmol)在脱气乙腈(2mL)中混合。5分钟后，反应混合液用处理三邻甲苯基膦(6.1mg，0.02mmol)、三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和乙酸钯(2.3mg，0.01mmol)。将所得混合液加热回流。14小时后，将反应混合液冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用饱和磷酸二氢钾水溶液(25mL)洗涤，分离有机层，干燥(硫酸镁)。将反应混合液的有机层过滤并真空浓缩。剩余物用甲醇(2mL)稀释并搅拌12h。真空浓缩反应混合液并经快速层析纯化(0-5％MeOH/EtOAc，含0.5％氨)，得到1.3mg(1.5％)白色泡沫体。MS 836(M+H)+。
参考实施例1 将红霉素A(5.0g，6.81mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液在25℃下用苯甲酸酐(1.69g，7.49mmol，1.1当量)和三乙胺(1.43mL，7.49mmol，1.1当量)处理，搅拌反应混合液。18小时后，再加入苯甲酸酐(0.3g，1.33mmol，0.2当量)和三乙胺(0.25mL，1.33mmol，0.2当量)，再将反应混合液搅拌18小时。反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩。剩余物溶于吡啶(35mL)中，用乙酸酐(1.93mL，20.4mmol，3当量)、三乙胺(2.85mL，14.9mmol，2.2当量)和DMAP(0.166g，1.36mmol，0.2当量)处理。将所得溶液搅拌18h，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状的题述化合物(6.27g，100％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS923(M+H)+。
参考实施例2 红霉素A(20.0g，27.2mmol)在吡啶(100mL)中的溶液用乙酸酐(12.9mL，136mmol，5当量)、三乙胺(19mL，136mmol，5当量)和DMAP(0.166g，1.36mmol，0.2当量)处理。将所得溶液搅拌18h，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状的题述化合物(24.2g，104％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS861(M+H)+。
参考实施例3(参考实施例2的产物的作为选择的制备方法)
三乙胺(42.0mL，301mmol)、DMAP(0.6g，4.9mmol)和乙酸酐(28.5mL，302mmol)加入0℃的红霉素(36.7g，50mmol)的二氯甲烷悬浮液(250mL)中。将混合液升温至室温并搅拌18h。加入甲醇(10mL)继续搅拌5min。混合液用乙醚(750mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水(各500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到无色泡沫状的题述化合物。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS861(M+H)+。
参考实施例4 在25分钟内，将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0MTHF溶液，60.0mL，60.00mmol)加入0℃的参考实施例3的产物(50.0mmol)的THF(500mL)溶液中。在0℃下2小时后，混合液用水(250mL)和盐水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。如需要，可通过层析(硅胶，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)得到纯物质。MS 800(M+H)+。
参考实施例5 在0℃下，在30分钟内，通过滴液漏斗向参考实施例1的产物(6.33g，6.86mmol)的THF(60mL)溶液中滴加NaHMDS(8.23mL，8,23mmol，1.2当量)溶液进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液2h。反应混合液用盐水(10mL)猝灭，升温至25℃，周乙酸乙酯(150mL)稀释，用盐水(2×75mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到题述化合物(5.93g，100％)的灰白色泡沫，该产物未经进一步纯化直接使用。MS 963(M+H)+。
参考实施例6
将参考实施例5的产物溶于吡啶(35mL)中，用乙酸酐(1.62mL)、三乙胺(2.39mL)和二甲基氨基吡啶(0.166g)处理，搅拌反应混合液。18小时后，反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，用盐水(1×100mL)洗涤并干燥(硫酸镁)。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析纯化(1％己烷/EtOAc)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.92g，66％)。MS 905(M+H)+。
参考实施例7 25℃下，将甲氧基乙酸(1.25mL，15.6mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)的乙醚(5mL)溶液用DCC(二环己基碳二亚胺，3.2g，15.6mmol)处理。15分钟后，加入参考实施例5的产物(5g，6.25mmol)在吡啶(15mL)中的溶液并将所得混合液搅拌12h。加入水(20mL)将反应混合液猝灭并再搅拌20min。混合液用EtOAc(100mL)稀释，有机层用10％氢氧化钠水溶液(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析纯化(1％己烷/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.92g，67％)。MS 935(M+H)+。
参考实施例8 0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例6的产物(3.90g，4.31mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(1.04mL，9.04mmol，2.1当量)进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液20min，升温至25℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于乙酸乙酯(35mL)中，用10％氢氧化钠溶液(20mL)处理，搅拌1h。混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100M)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析过滤(2％MeOH/EtOAc)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.07g，75％)。MS948(M+H)+。
参考实施例9 将参考实施例4的产物(6.0g，7.50mmol)溶于吡啶(50mL)中，用乙酸酐(1.77mL)、三乙胺(2.61mL)和二甲基氨基吡啶(0.092g)处理，搅拌反应混合液。18小时后，反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析过滤(1％，己烷/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.92g，60％)。MS 843(M+H)+。
参考实施例10
0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例9的产物(2.00g，2.37mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.54mL，4.75mmol，2.1当量)。在0℃下，搅拌反应混合液20min。升温至25℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于乙酸乙酯(35mL)，用10％氢氧化钠溶液(20mL)处理，搅拌1h。混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析纯化(2％甲醇/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(1.37g，65％)。MS 886(M+H)+。
参考实施例11 0℃下，将参考实施例10的产物(1.81g，2.04mmol)的MeOH(25mL)溶液依次用烯丙基·苯基硒醚(1.3mL，8.6mmol，三乙胺(2.23mL，16mmol)和NCS(1.08g，8.1mmol)处理。5分钟后，将反应混合液升温至25℃并搅拌16小时。反应混合液用EtOAc(100mL)稀释，有机层依次用0.5M磷酸二氢钾水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶液过滤并真空浓缩。剩余物经快速层析纯化(0-5％甲醇/乙酸乙酯，含0.5％浓氨水)，得到白色泡沫状的题述化合物(0.757g，42％)。MS 884(M+H)+。
参考实施例12 25℃下，将参考实施例1的产物1(1.31g，1.48mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)用乙酸酐(0.35mL，3.70mmol，2.5当量)和三乙胺(0.52mL，3.70mmol，2.5当量)处理。搅拌所得溶液18h，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状的题述化合物(1.21g，104％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS 926(M+H)+。
参考实施例13
0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例7的产物(2.5g，2.671mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.77mL，6.69mmol，2.5当量)进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液20min。升温至25℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于乙酸乙酯(35mL)，用处理10％氢氧化钠溶液(20mL)，搅拌混合液1h。反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析纯化(2％甲醇/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(1.42g，54％)。MS 978(M+H)+。
参考实施例14 0℃下，在5分钟内，通过注射器向二异丙胺(2.66mL，19.0mmol，6当量)的THF溶液(33mL)中小心加入正丁基锂(7.60mL，19.0mmol，2.5M的己烷溶液，6当量)。在0℃下，搅拌所得溶液20min，冷却至-78℃，用参考实施例8的产物(3.00g，3.16mmol)的THF溶液(25mL)处理20min(在加入大约一半的溶液时，反应混合液变得粘稠)。将所得的淤浆升温至-10℃(冰/丙酮)并搅拌2h(反应混合液变稀，但不均匀)。将反应混合液用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，升温至25℃。所得溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)洗涤，真空浓缩。剩余物用甲醇(40mL)稀释，用10％盐酸处理。36小时后，用浓氨水将反应混合液的pH调节至～8。所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(0-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到棕色泡沫状的题述化合物(1.04g，44％)。MS 747(M+H)+。
参考实施例15 按照类似于参考实施例14的方法制备题述化合物，不同之处在于使用参考实施例10的产物代替参考实施例8的产物。MS 685(M+H)+。
参考实施例16
按照类似于参考实施例14的方法制备题述化合物，不同之处在于使用参考实施例12的产物代替参考实施例8的产物。MS 725(M+H)+。
参考实施例17 0℃下，在5分钟内，通过注射器向二异丙胺(1.22mL，8.71mmol，6当量)的THF溶液(15mL)中小心加入正丁基锂(3.5mL，8.7mmol，2.5M的己烷溶液，6当量)。在0℃下，搅拌所得溶液20min，冷却至-78℃，用参考实施例1的产物3(1.42g，1.45mmol)的THF溶液处理20min(在加入大约一半的溶液时，反应混合液变得粘稠)。将所得的淤浆升温至-10℃(冰/丙酮)并搅拌2h(反应混合液变稀，但不均匀)。将反应混合液用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，升温至25℃。所得溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)洗涤，真空浓缩。剩余物用甲醇(40mL)稀释，用10％盐酸处理。12小时后，用浓氨水将反应混合液的pH调节至～8。所得溶液周乙酸乙酯(3×100mL)洗涤，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷，含0.5％NH4OH)，得到棕色泡沫状的题述化合物(0.800g，71％)。MS777(M+H)+。
参考实施例18 0℃下，将参考实施例1的产物4(1.00g，1.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用EDCl(1.03g，5.35mmol，4.0当量)和DMSO(0.73mL，9.37mmol，7.0当量)处理。5分钟后，经滴液漏斗加入三氟乙酸吡啶鎓(1.03g，5.35mmol，4.0当量)的二氯甲烷溶液(10mL)，将所得的悬浮液用处理30min。将所得均匀溶液升温至25℃，搅拌2h，用水(2mL)稀释并再搅拌15min。反应混合液用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)，得到白色固体状的题述化合物(0.521g，53％)。MS 745(M+H)+。
参考实施例19
按照类似于参考实施例18的方法制备题述化合物，不同之处在于使用参考实施例16的产物代替参考实施例14的产物。MS 723(M+H)+。
参考实施例20 0℃下，将参考实施例17的产物(0.80g，1.03mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)用EDCl(0.96g，5.35mmol，5.0当量)和DMSO(0.71mL，10.4mmol，10当量)处理。5分钟后，经滴液漏斗加入三氟乙酸吡啶鎓(0.99g，5.17mmol，5.0当量)的二氯甲烷溶液(10mL)，将所得的悬浮液用处理30min。将所得均匀溶液升温至25℃，搅拌2h，用水(2mL)稀释并再搅拌15min。反应混合液用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)，得到浅棕色固体状的题述化合物(0.35g，44％)。MS 775(M+H)+。
参考实施例21
按照类似于参考实施例20的方法制备题述化合物，不同之处在于使用参考实施例15的产物代替参考实施例17的产物。MS 683(M+H)+。
参考实施例221-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛将氢化钠(60％保存在油中，1.44g，36.00mmol)加入0℃的1H-咪唑-4-甲醛(4.40g，36.03mmol)的DMF(16mL)溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，将混合液升温至室温，加入2-氯嘧啶(4.12g，35.97mmol)DMF(8mL)溶液。将所得混合液加热至100℃下18小时。蒸发溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到6.20g(86％)题述化合物。MS 175(M+H)+。
参考实施例233-(2-吡啶基)苯甲醛将2M碳酸钠水溶液(5mL)和3-甲酰基苯基硼酸(1.14g，7.60mmol)的甲醇(5mL)溶液加入2-溴吡啶(1.00g，6.33mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.22g，0.19mmol)的甲苯(10mL)溶液中，将混合液加热回流18h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1.03g(89％)题述化合物。MS 184(M+H)+。
参考实施例243-(2-嘧啶基)苯甲醛将碳酸钠(4.74g，44.72mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(3.40g，22.67mmol)的水溶液(15mL)的混合液加入2-溴嘧啶(3.00g，18.87mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.72g，0.62mmol)的DME(30mL)溶液中，将混合液加热回流24h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2.20g(63％)题述化合物。MS 185(M+H)+。
参考实施例254-(5-嘧啶基)苯甲醛将1M碳酸钠水溶液(20mL)和乙醇(10mL)加入5-氯嘧啶盐酸盐(3.03g，20.06mmol，按照WO 9821188的描述制备)、4-甲酰基苯基硼酸(3.90g，26.01mmol)和二氯化[1，4-双(二苯基膦)丁烷]合钯(II)(0.60g，0.99mmol)的甲苯(40mL)溶液中，将混合液加热回流18h。将冷却的反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1.80g(42％)题述化合物。MS 185(M+H)+。
参考实施例262-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛步骤A将二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02mmol)加入乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二硼酸二频哪醇酯(3.36g，13.23mmol)和二氯·[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(294mg，0.36mmol)的混合液中。将混合液加热至80℃下18h。将冷却的反应混合液用苯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B按照类似于参考实施例24的方法制备题述化合物，但采用步骤A的产物代替参考实施例24中的3-甲酰基苯基硼酸。MS203(M+H)+。
参考实施例27(E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛将2M碳酸钠水溶液(1mL)和3-吡啶基硼酸(148mg，1.20mmol)的甲醇(1mL)溶液加入4-溴肉桂醛(211mg，1.00mmol，按照tetrahedron，1998，54，10761的描述制备)和四(三苯基膦)合钯(O)(35mg，0.030mmol)的甲苯(2mL)溶液中，将混合液加热回流36h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到题述化合物。MS 210(M+H)+。
参考实施例28(E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛将6-喹喔啉甲醛(0.62g，3.92mmol，按照Photochem.Photobiol.1991，54，7的描述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(2.50g，5.82mmol)和TDA-1(1.20mL，3.75mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)和饱和碳酸钾水溶液(20mL)的混合液加热回流4h。分离各层并将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。室温下加入THF(10mL)和10％HCl(10mL)，搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，过滤除去沉淀出的固体物，用洗涤水并真空干燥，得到0.47g(65％)黄褐色固体状的题述化合物。MS 185(M+H)+。
参考实施例29(E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛将6-喹啉甲醛(1.58g，10.05mmol按照US 5,559,256的描述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)的混合液加热回流5h。分离各层并将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，用10％NaOH碱化并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯+0.2％三乙胺)，得到黄色固体物，使该物质在乙酸乙酯(20mL)和10％HCl(15mL)间分配。水层用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，随后用10％NaOH碱化。过滤收集沉淀出的固体物，周水洗涤并真空干燥，得到1.20g(65％)浅黄色固体状的题述化合物。MS 184(M+H)+。
参考实施例30(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛将4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(1.83g，9.94mmol，按照WO 9828264的描述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)的混合液加热回流20h。分离各层并将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，过滤除去沉淀出的固体物，用水洗涤并空气干燥。在2-丙醇中重结晶，得到1.20g(57％)浅黄色固体状的题述化合物。MS 211(M+H)+。
参考实施例31(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛将4-(2-吡啶基)-苯甲醛(1.76g，9.58mmol)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(三(3，6-二氧杂庚基)胺，3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)的混合液加热回流20h。分离各层并将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，搅拌混合液1h。将反应混合液冷却至0℃，用10％NaOH碱化并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1.69g(89％)黄色固体状的题述化合物。MS 210(M+H)+。
参考实施例32(E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(4-吡啶基)-苯甲醛(按照WO 9828264的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。
参考实施例33(E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(5-嘧啶基)-苯甲醛(按照参考实施例25的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。
参考实施例34(E)-3-(2-苯基吡啶-5-基)-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用2-苯基-5-吡啶甲醛(按照J.Med CHEM.1998，41，2390的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。
参考实施例35(E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-喹啉甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。
参考实施例36(E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用3-(2-吡啶基)苯甲醛(按照参考实施例23的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。
参考实施例37(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用3-(2-嘧啶基)苯甲醛(按照参考实施例23的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。
参考实施例38(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用7-喹啉甲醛(按照J.Med.Chem.1993，36，3308的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。
参考实施例39(E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(4-嘧啶基)苯甲醛(按照的描述制备参考实施例24)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。
参考实施例40(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛(按照参考实施例21的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 201(M+H)+。
参考实施例41(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛步骤A3-溴-5-(2-吡啶基)-吡啶25℃、氮气气氛中，将3，5-二溴吡啶(2.5g，10.5mmol)、PPH3(210mg，0.8mmol)在脱气THF(2mL)中的溶液用Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)，91.5mg，0.1mmol)处理。加入氯化2-吡啶基锌(21mL，0.5M THF溶液，Aldrich)的THF溶液，将所得溶液加热回流16h。将溶液冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)，得到白色固体状的题述化合物。MS 236(M+H)+。
步骤B1-(三丁基锡烷基)-3，3-二乙氧基丙-1-烯-78℃、氮气气氛中，通过注射器向1-(三丁基锡烷基)-3，3-二乙氧基丙-1-烯(按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1990，1，187的描述制备)、CuCN(3.22g，36mmol)的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(28.8mL，72mmol)进行处理。加入完成后，将反应混合液加热，直到变得均匀，再次将所得溶液冷却至-78℃。在-78℃下，将反应混合液用氢化三丁基锡(19.5mL，72mmol)处理并搅拌15min。用注射器向浅黄色溶液中加入丙炔醛缩二乙醇(5g，5.3mmol)进行处理，在-78℃下将反应混合液搅拌3h。向反应液中加入9∶1的饱和氯化铵水溶液∶氢氧化铵(15mL)将其猝灭，并升温至25℃。所得混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用9∶1饱和氯化铵水溶液∶氢氧化铵(2×100mL)洗涤干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(0-5％EtOAc/己烷)，得到浅黄色油状的题述化合物(5.2g，46％)。MS 346(M+H)+。
步骤C(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛25℃下将Pd2(dba)3(36mg，0.04mmol)和PPH3(三苯基膦)的DMF(已脱气，2.0mL)的混合液搅拌5min。加入3-(三丁基锡)-丙烯醛缩二乙醇(0.44g，1.27mmol)和3-溴-5-(2-吡啶基)-吡啶(100mg，0.42mmol)，将所得混合液升温至80℃。18小时后，将反应混合液冷却至25℃，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(1×50mL)洗涤并真空浓缩。将剩余物溶于2N盐酸(2.0mL)并搅拌30min。加入碳酸氢钠中和反应混合液，直至PH约为7，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(1×50mL)洗涤并真空浓缩。经快速层析过滤(0-50％EtOAc/己烷)，得到白色固体状的题述化合物(10mg)。MS 211(M+H)+。
参考实施例423-(3-吡啶基)-2-丙炔醛步骤A3-(3-吡啶基)-2-丙炔醇25℃、氮气气氛中，将3-溴吡啶(2.0g，12.6mmol)、炔丙醛(1.1mL，19mmol)、二异丙基乙胺(3.2mL，23mmol)、碘化铜(133mg，0.7mmol)和三-(叔丁基)膦(286mg，1.4mmol)在脱气THF(10mL)中的溶液用Pd(CH3CN)2Cl2(181mg，0.7mmol)处理。18小时后，将反应混合液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)，得到黄色油状的题述化合物(1.33g，80％)。MS 134(M+H)+。
步骤B3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛25℃下，将3-(3-吡啶基)-2-丙炔醇(500mg，3.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用活化二氧化锰(3.3g，34.5mmol)处理。12h后，将反应混合液经硅藻土过滤，用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，真空浓缩。经快速层析纯化，得到黄棕色油状的题述化合物(100mg，20％)。MS 133(M+H)+。
参考实施例433-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶步骤A3-溴-5-氰基吡啶将5-溴-3-吡啶甲酰胺(10g，49.7mmol)在磷酰氯(25mL)中的溶液加热回流18h，冷却至25℃，真空浓缩并小心用饱和碳酸氢钠水溶液(-500mL)处理，直至被中和。反应混合液用二氯甲烷(200mL)稀释，搅拌4h，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×100mL)洗涤，将有机层合并并干燥(硫酸镁)。真空浓缩所得溶液，得到白色固体状的题述化合物(6.35g，70％)。MS 184(M+H)+。
步骤B3-脒基-5-溴吡啶0℃下，将HCl气体通入无水乙醇(500mL)中鼓泡，直至饱和(～2小时)。向所得溶液中加入步骤A的产物(5.0g，27.5mmol)，将混合液升温至25℃。48h后，将反应混合液真空浓缩，用乙醚(2×100mL)洗涤，用氨的甲醇溶液(100mL，7M的甲醇溶液，Aldrich)稀释。1小时后，将反应混合液加热回流12h，冷却至25℃，真空浓缩，得到白色固体状的题述化合物(4.82g)。所得固体物未经进一步纯化直接使用。MS 201(M+H)+。
步骤C3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶将步骤B的产物(4.86g，20.5mmol)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(6.59mL，40mmol)在DMF(25mL)中的混合液在氮气气氛中加热至90℃。18小时后，将反应混合液冷却至25℃，真空浓缩。剩余物经快速层析纯化(EtOAc)，得到白色固体状的题述化合物(1.05g，22％)。MS 237(M+H)+。
参考实施例44(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-异喹啉甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。
参考实施例45(E)-3-[(2-氟-4-嘧啶-2-基)苯基-2-丙烯醛步骤A将二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02mmol)加入乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二硼酸二频哪醇酯(3.36g，13.23mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(294mg，0.36mmol)的混合液中。将混合液加热至80℃下18h。将冷却的反应混合液用苯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B将步骤A的产物(3.0g，12.02mmol)和碳酸钠(2.54g，24.04mmol)在水(12mL)中的混合液加入5-溴嘧啶(3.00g，18.87mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.72g，0.62mmol)在DME(30mL)中的溶液内，将混合液加热回流24h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1.52g(63％)2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲醛。MS 203(M+H)+。
步骤C按照类似于参考实施例30的方法制备题述化合物，采用2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲醛代替参考实施例30的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 229(M+H)+。
参考实施例46(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯醛步骤A1-(2-吡嗪基)-1H-咪唑-4-甲醛将氢化钠(60％保存在油中，720mg，18.0mmol)加入0℃下的1H-咪唑-4-甲醛(2.20g，18.0mmol)的DMF(8mL)溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，将混合液升温至室温，加入2-氯吡嗪(2.06g，17.9mmol)的DMF(4mL)溶液。将所得混合液加热至100℃下18h。蒸发溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到3.10g(86％)题述化合物。MS 175(M+H)+。
步骤B(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用1-(2-吡嗪基)-1H-咪唑-4-甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS201(M+H)+。
参考实施例47(E)-3-(4-(1，3，4-三唑-1-基)苯基-2-丙烯醛按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(1，3，4-三唑-1-基)苯甲醛(按照WO9526360的描述制备)代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 200(M+H)+。
已经具体参照上述实施方案对本发明进行了详细描述。但是上面的实施方案和实施例只是用于示例说明本发明的范围和精神。这些实施方案和实施例可使本领域技术人员明了其它的实施方案和实施例。这些其它的实施方案和实施例均在本发明的所主张的权利内。应理解在本发明的精神和范围内可进行各种变化和改变；因此，本发明应只受所附权利要求书的限定。
权利要求
1.一种式1的化合物，或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药 其中R1和R2独立选自氢、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和任选取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述各取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-8烷氧基；R3选自氢、OR4、SR4和NR5R6、其中R4、R5和R6独立选自C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基，所述C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基任选被一个或多个选自以下的取代基取代芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-6烷氧基；R7为氢或羟基保护基；且R8选自氢、烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、芳基(C2-C10)链烯基、芳基(C2-C10)炔基、杂环基(C1-C10)烷基、杂环基(C2-C10)链烯基和杂环基(C2-C10)炔基、C3-C6-环烷基、C5-C8-环烯基，在各烷基或烷氧基上含1-6个碳原子的烷氧基烷基和在各烷基或烷硫基上含1-6个碳原子的烷硫基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、取代的C1-8-烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述取代基选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R3为氢或OR4。
4.权利要求2的化合物，其中R7为氢。
5.权利要求2的化合物，其中R8为乙基。
6.权利要求3、4或5的化合物，其中R1和R2独立选自氢和取代的-CH2-C2-8链烯基，其中所述取代基为取代的芳基或取代的杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、取代的C1-8烷基、任选取代的-CH2-C2-8链烯基和取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述取代基选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R3为氢或OR4；且R7为氢。
8.权利要求7的化合物，其中R4为C1-8烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3为氢。
10.权利要求9的化合物，其中R8为乙基。
11.权利要求10的化合物、其中R1和R2独立选自氢、(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯基、(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯基和(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种治疗患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的式1化合物。
19.一种预防患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的权利要求1的式1化合物。
20.权利要求18或19的方法，其中所述病症选自社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺感染、骨和关节感染。
21.权利要求18或19的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、种名待定的肠道球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)。
22.权利要求18或19的方法，其中所述细菌为革兰氏阳性球菌。
23.权利要求22的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有抗生素耐药性。
24.权利要求23的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有红霉素耐药性。
25.一种制备含有权利要求1的任何化合物和药学上可接受的载体的混合物的药物组合物的方法。
全文摘要
式(I)的6－O－氨基甲酸酯－11，12－内酯－酮内酯(lacto－ketolide)抗菌剂，其中R
文档编号A61P31/04GK1589277SQ02822799
公开日2005年3月2日 申请日期2002年9月16日 优先权日2001年9月17日
发明者E·B·格兰特三世, T·C·亨宁格尔, M·J·马切拉, D·吉亚迪恩 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司