专利名称：作为精神药物的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑衍生物、它们的制备和它们作为精神药物和/或作为药物活性化合物的用途，该药物用于治疗和预防运动障碍，和/或在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响，和/或在药物制备中的用途，该药物用于治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状(EPS)。
根据本发明的吡唑衍生物可以由通式I所代表， 其中X是N或CH，Z是 或 A是芳族或脂族环，其中一个或多个CH-基团可以被N或CR2代替，或者其中一个或多个CH2-基团可以被NH、CO、SO、SO2、S或O代替，R1是H或具有1至10个C原子的烷基，R2是H、卤素或具有1至10个C原子的烷基或烷氧基，其中一个或多个H原子可以被F代替，和n是1、2、3或4。
精神病也包括精神分裂症类型的疾病，已被归因于缘多巴胺系统活性过高(Snyder等，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制药的抗精神病效果已被归因于它们的D2-拮抗性质(关于受体的命名Basic Neurochemistry，EditorsG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，5th edition，Raven Press，Ltd，N.Y.USA，Chapters 12 and 13；另见下列技术出版物Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14759-767，1990)。所以，根据精神分裂症的经典多巴胺假说，精神抑制药不得不与D2受体结合。由于它们的锥体束外副作用，经典D2拮抗剂的采用受到严格限制，尤其在长期给药的情况下。锥体束外副作用例如包括震颤、运动不能、张力障碍和静坐不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。仅有几种抗精神病药导致显著很少的或者完全没有锥体束外副作用，它们被描述为“非典型的精神抑制药”(Kervin，Brit.JPsychiatry 1964，141-148，1994)。非典型的精神抑制药原型氯氮平具有极低的锥体束外副作用，但是导致其他严重的并发症，例如粒细胞缺乏症，有时是致命的(Alvir等，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
因为5-HT1A激动剂强化常规多巴胺D2拮抗剂对动物的抗精神病性质(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)和预防由多巴胺D2拮抗剂诱发的僵住症(Costall等，Neuropharmacology 14859-868，1975)，5-HT1A激动性质可能是有利的。丁螺酮是一种具有5-HT1A激动与多巴胺D2拮抗性质的药物，它的功效已经在精神分裂症患者中得到证明(Goff等，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了对5-HT1A受体也具有显著亲合性的多种多巴胺自身受体激动剂以外，例如U-86170F(Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和罗新朵(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)，仅已开发了几种对5-HT1A受体也具有亲合性的多巴胺D2拮抗剂，例如mazapertine(Reiz等，J.Med.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156 B，1995)或齐拉西酮(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。这些已知的化合物具有亲合性或特异性方面的缺点。因而，mazapertine也对α1受体显示亲合性。S16924另外具有5-HT2A/C拮抗性质，齐拉西酮还与5-HT1D/2A/2C受体结合。
本发明的目的是提供药物，尤其是精神药物。本发明的另一目的是提供化合物，它们既与多巴胺D2受体结合，也与5-HT1A受体结合。
通式I化合物和它们可耐受的盐与溶剂化物达到了这个目的。
已经发现，式I化合物和它们的盐与溶剂化物具有非常重要的药理性质以及良好的可耐受性。它们尤其作用于中枢神经系统。它们特别是对5-HT1A型受体和/或多巴胺D2型受体具有很高的亲合性。
式I化合物特别优选地同时是5-HT1A受体的激动剂和D2受体的拮抗剂。没有观察到与另外的5-HT1D/2A/2C受体的结合。
式I化合物的结合性质可以借助已知的5-HT1A(5-羟色胺)结合试验和多巴胺结合试验加以测定；5-HT1A(5-羟色胺)结合试验Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特别是第1156页对Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的参考；多巴胺结合试验Bottcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)对J.Neurochem.46，1058-1067(1986)的参考。
式I化合物不同于上述非典型的精神抑制药。
根据本发明的化合物能够用于治疗和预防与5-羟色胺和多巴胺神经递质系统有关并且其中牵涉高亲合性5-羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体的疾病。通式I化合物给药的最重要的适应症是任意类型的精神病，特别是也有精神分裂症类型的精神障碍。而且，这些化合物还能够用于减少认知功能障碍，也就是提高学习能力和记忆。通式I化合物还适合于控制阿尔茨海默氏病的症状。根据本发明的通式I物质而且适合于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。这些物质还适合于治疗和预防病理性焦虑状态、过度兴奋、儿童与青少年活动过多与注意障碍、发育障碍、伴有精神迟钝的社会行为障碍、抑郁、狭义与广义的强迫症(OCD与OCSD)、某些性功能障碍、睡眠障碍和进食障碍，以及老年性痴呆与阿尔茨海默型痴呆背景中的精神病样症状，即广义的中枢神经系统疾病。
它们此外能够用于治疗在高血压、内分泌学和妇科学治疗中的副作用，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前期综合征或不需要的产后泌乳。
此外，已经发现本发明化合物或其生理学上可接受的盐与溶剂化物也对锥体束外运动障碍具有治疗活性，例如自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍性、舞蹈病性或张力障碍性综合征、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏病，以及由精神抑制药诱发的锥体束外运动原紊乱(同义词为锥体束外症状(EPS))。
另外，已经发现本发明化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物对抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响具有治疗活性，特别是抗帕金森药在自发性帕金森氏病或帕金森综合征中的拟多巴胺不利影响。
此外，已经发现本发明化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物显示极低的诱发锥体束外副作用的倾向。例如在啮齿动物中，锥体束外运动副作用是借助药物诱发僵住症的能力来测量的。僵住症被定义为这样一种状态，其中动物长时间持续维持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿势(M.E.Stanley and S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15393-394；C.J.E.Niemegeers andP.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平台，正常的大鼠立即从平台撤回后爪至地面水平。僵住症大鼠维持这种不自然的姿势甚至达数分钟。
尽管式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物具有已知诱发锥体束外运动原副作用的多巴胺拮抗作用机理(C.J.E.Niemegeers and P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)，不过式I化合物意外地不会诱发大鼠任何僵住症，即时剂量高于在上述治疗适应症动物模型中有效的剂量。
进而更意外地，式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物而且能够预防由常规抗多巴胺能药诱发的僵住症，甚至逆转已经存在的由常规抗多巴胺能药诱发的僵住症，例如氟哌啶醇；这种抗僵住效果的剂量与在上述治疗适应症动物模型中有效的剂量处于相同的剂量范围。
以前已经描述过其他具有5-HT1A激动作用的药物对锥体束外运动原系统的有益效果。例如丁螺酮，它本来是一种抗焦虑药，对晚期帕金森患者也表现适度的抗运动障碍性质(B.Kleedorfer等，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1991，54376-377；V.Bonifati等，Clin Neuropha rmacol，1994，1773-82)。主要作用机理显然是经由黑质缝与纹状体缝途径的5-HT1A受体的刺激作用。与丁螺酮相反，式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物是更强大的5-HT1A受体激动剂。
此外，式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物在增加了的剂量下表现D2拮抗作用，与常规的5-HT1A激动剂相比，象丁螺酮，这代表了额外的优点。一方面，D2拮抗作用降低由5-羟色胺受体刺激作用所致精神病反应的危险，另一方面，间接加强共同给药的非选择性D1/D2激动剂1-多巴的D1性质。更加有选择性地刺激D1受体已知有益于治疗帕金森氏病中的运动障碍(P.J.Blanchet等，J Neural Transm，1995，45(Suppl.)103-112)。因此，式I化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物的5-HT1A激动与D2拮抗性质归因于对锥体束外运动原系统的有利效果。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物的药理学此外以对多巴胺D3受体的高亲合性为特征。D3受体明显参与运动障碍的发病机理。最近已经报道了多巴胺D3受体的遗传多样性与发展为迟发性运动障碍的素因之间的关联(Segmann等1999，Mol-Psychiatry 4247)。另外，在患有1-多巴诱发的运动障碍的帕金森患者中明显存在增加了密度的多巴胺D3受体。因此，式I化合物或它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物之一与多巴胺D3受体的相互作用是另外一项重要的机理，产生对锥体束外系统的有益效果，特别是在运动障碍的治疗中。
非典型的精神抑制药氯氮平在锥体束外效果上——而非结构或副作用上——与式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物一致，特别是在抗僵住性质的范围中。最近的研究证明，氯氮平改善帕金森氏病中的运动障碍(F.Perelli等，Acta Neurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等，Lancet，1999，3532041-2041)。此外，已知氯氮平对锥体束外运动障碍具有多种其他有益效果，象迟发性运动障碍、震颤、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、静坐不能和拟多巴胺性精神病(C.Pfeiffer and M.L.Wagner，Am J HospPharm，1994，513047-3053)。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物改善这些种类的运动障碍，没有面临氯氮平的致命副作用的危险，象粒细胞缺乏症和急性肾炎(J.Alvir等，N EnglJ Med，1993，329162-167；T.J.Elias等，Lancet，1999，3541180-1181)。
因此，本发明涉及式I化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍。
尤其优选的式I化合物的盐是盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗锥体束外运动障碍的用途，该组合物含有至少一种本发明化合物或其生物可相容性盐与溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半固体赋形剂或助剂。
本发明式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物尤其可用于治疗锥体束外运动障碍、特别是治疗自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍性、舞蹈病性或张力障碍性综合征、精神抑制药的锥体束外运动原不利影响、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏病和/或可用于治疗在自发性帕金森氏病或帕金森综合征中的不利影响，包括如下所定义的药用组合物，优选地按0.1至100mg的剂量给药，优选地在大约1与20mg之间。组合物可以在一天中分一次或多次给药，例如每日2、3或4次。关于每名患者的具体剂量依赖于各种因素，例如所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与途径、排泄率、药物物质组合和疗法所涉及的特定障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用肠胃外给药途径(例如静脉内或透皮)。
抗帕金森药是常规药，例如1-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴联用的1-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角隐亭或麦角乙脲加各种经由刺激多巴胺受体而发挥作用的药物；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰；和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚烷胺或布地品。
所述抗帕金森药的不利影响是各种类型的运动障碍，例如舞蹈病性、张力障碍性、颤搐性与肌阵挛性运动障碍，以及运动原(响应)波动或精神病状态。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响。
治疗如上所定义的常规抗帕金森药的不利影响可以利用根据P.J.Blanchet等，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴(cynomolgus)的动物模型的改进方案加以测定。对猴子反复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。按照P.J.Blanchet等，Mov.Disord.，1998；13798-802，将帕金森氏病猴子用标准的1-多巴疗法治疗。借助异常的不随意运动标准(P.J.Blanchet等，Mov.Disord.1998；13798-802)评估不同的身体部位(面、颈、躯干、四肢)，并且通过观察猴子的注意力、反应性和运动性定性和定量评价长期1-多巴治疗而诱发锥体束外运动副作用和精神病状态。式I化合物减少总体的舞蹈病样运动障碍和张力障碍性运动障碍以及精神病状态。
另外，本发明涉及药物组合物治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响的用途，该组合物含有至少一种式I化合物和/或它们的生物可相容性盐和/或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
此外，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗自发性帕金森氏病。
自发性帕金森氏病的典型动物模型是根据P.J.Blanchet等，Exp.Neurology 1998；153214-222的帕金森氏病食蟹猴。利用Laval University Disability Scale(B.Gomez-Mancilla等，1993；Mov.Disord.8144-150)定性评估帕金森氏病症状，测量下列症状姿势、运动性、攀爬、步态、拿食物、发声、做清洁、社会交往。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物减少所有的帕金森氏病症状，增加总体的活动。
另外，本发明涉及药物组合物治疗自发性帕金森氏病的用途，该组合物含有至少一种式I化合物和/或它们的生物可相容性盐和/或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
用1-多巴和/或多巴胺激动剂治疗帕金森氏病的限制因素经常是精神病或运动障碍和其他运动原波动的发生。
已经发现，式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物增强如上所定义的抗帕金森药的抗帕金森效果，不会诱发锥体束外副作用。
因此，本发明化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物的添加式疗法现已打开了增加1-多巴和/或多巴胺激动剂和/或所有如上所定义的其他抗帕金森药的剂量的可能性，以抵消不充分的运动性阶段(“关闭”期)，不会引起上面提到的副作用。这代表了帕金森氏病的全新治疗方法，为患者带来显著的益处。
因而，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i)至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)至少一种抗帕金森药，联合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
确切而言，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i)至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，和(ii)1-多巴或与苄丝肼或卡比多巴联用的1-多巴，联合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物与常规抗帕金森药的用量比例因结果而异。优选地，式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物与常规抗帕金森药的重量比为1∶1至1∶100，优选为1∶10至1∶90，进而更好为1∶40至1∶60。
本发明的另一方面是式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种抗帕金森药的组合在药用组合制备中的用途，该药用组合用于增强所述抗帕金森药的抗帕金森效果。
按照本发明，术语“药用组合”打算表示如上所定义的药物组合物，其中两种活性成分或化合物是同一组合物的必要成分，或者表示包含两种单独的组合物的试剂盒，第一组合物包含式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物作为单一的活性成分，第二组合物包含至少一种抗帕金森药作为活性化合物。
当药用组合是试剂盒的形式时，构成该试剂盒的两种组合物的给药——尽管是分开进行的——就联合疗法而言是同时的。
如上所定义的抗帕金森药的不利后果另外已知特别是帕金森综合征。
帕金森综合征例如有多系统萎缩(MSA)、Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质-基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩或Shy Drager综合征。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物可用于治疗帕金森综合征，特别是多系统萎缩。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗帕金森综合征中的不利影响。
本发明还涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗帕金森综合征。
典型动物模型是利血平化的大鼠或小鼠(M.S.Starrand B.S.Starr，J.Neural.Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1994；7133-142；M.Gossel等，J.Neural.Transm-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；1027-39；N.R.Hughes等，Mov.Disord.，1998；13228-233)。利血平是有效的单胺消耗剂，在这两种动物中产生几乎完全的运动不能。明显在用药24小时后，根据常规活动计的测量，跨越的距离和活动的时间几乎为零。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐与溶剂化物剂量依赖性地减少运动不能，也就是恢复跨越的距离和活动的时间至大约正常动物的水平。
另一更新的动物模型是根据G.K.Wenning等，J.Neural.Transm.Suppl.，1999；55103-113的大鼠纹状体黑质变性法。向大鼠左中前脑束单侧注射6-羟基多巴胺，然后向同侧纹状体注射喹啉酸，诱导黑质纹状体变性。变性导致响应于拟多巴胺药攻击的转体行为，例如阿朴吗啡或苯丙胺。转体行为是利用自动记录器测量的。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物剂量依赖性地拮抗由阿朴吗啡或苯丙胺诱发的转体行为。
多系统萎缩(MSA)是由于锥体束外与自主神经系统中的广泛性神经变性，这引起运动不能性帕金森综合征，伴有植物性紊乱。与自发性帕金森氏病相反，中枢多巴胺受体的密度显著降低，因此，MSA患者对多巴胺能药的响应性很差。由于式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物主要经由5-羟色胺受体而作用于锥体束外系统，它们能够提高这些最不可治疗的患者的运动原性能。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在帕金森综合征中的不利影响。
另外，本发明涉及药物组合物治疗抗帕金森药在帕金森综合征中的不利影响的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或它们的生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
另外，本发明涉及药物组合物治疗帕金森综合征的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征。
运动障碍和/或舞蹈病综合征例如有亨廷顿氏病、轻微舞蹈病或妊娠舞蹈病。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物特别可用于治疗亨廷顿氏病。
典型动物模型是根据C.V.Borlongan等，Brain Res.，1995；697254-257的大鼠的系统性3-硝基丙酸(3-NP)模型。每四天向大鼠i.p.注射选择性纹状体神经毒素3-NP(C.V.Borlongan等，Brain Res.Protocols，1997；1253-257)。注射两次3-NP后，大鼠显示夜间活动过多，这反映早期亨廷顿氏病的症状，而经过四次3-NP注射的大鼠显示夜间运动不能(活动减退)，这反映晚期亨廷顿氏病的症状。借助红外光束，在常规的活动笼内自动测量夜间活动。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物减少夜间活动过多和运动不能。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征，特别是治疗亨廷顿氏病。
另外，本发明涉及药物组合物治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
张力障碍综合征例如有痉挛性斜颈、书写痉挛、睑痉挛、迈热综合征或多巴敏感性张力障碍。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物特别可用于治疗痉挛性斜颈和/或睑痉挛。
典型动物模型是根据A.Richter和W.Lscher，Prog.Neurobiol.，1998；54633-677的突变型张力障碍仓鼠。在这种遗传性张力障碍的仓鼠中，从笼中取出动物，置于天平上，激起张力障碍发作。张力障碍综合征由一系列异常运动组成，借助评分系统评价各症状的严重性。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物剂量依赖性地减少张力障碍症状的严重性。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗张力障碍综合征，特别是痉挛性斜颈和/或睑痉挛。
另外，本发明涉及药物组合物治疗张力障碍综合征的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状。
由精神抑制药诱发的锥体束外运动原紊乱例如有早期运动障碍、张力障碍、静坐不能、类帕金森氏病，特别是运动过慢，或迟发性运动障碍。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物特别可用于治疗静坐不能和/或迟发性运动障碍和/或类帕金森氏病。
典型动物模型是根据S.Wolfarth等，Arch.Pharmacol.，1992；345209-212的精神抑制药诱发的大鼠肌肉僵硬。利用常规的精神抑制药氟哌啶醇攻击大鼠，该药增强肌肉的张力。以机电方式测量肌肉张力，表现为对后肢被动弯曲和伸展的抗性。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物减少由氟哌啶醇增强的肌肉张力。
另一典型动物模型是根据D.E.Casey，Psychopharmacology，1996；124134-140的精神抑制药致敏的猴子。用常规精神抑制药反复处理过的猴子对随后攻击剂量的精神抑制药是高度敏感的。当被攻击时，猴子立即显示锥体束外运动原副作用，例如张力障碍、运动障碍、静坐不能和运动过慢，借助评分系统评价它们。以常规的精神抑制药氟哌啶醇作为攻击。当发生前述锥体束外运动原副作用时，将式I化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物给药；本发明化合物剂量依赖性地减少锥体束外运动原副作用。
迟发性运动障碍是用精神抑制药长期治疗的常见不利影响。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状，特别是静坐不能和/或迟发性运动障碍。
另外，本发明涉及药物组合物治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
本发明化合物和它们的盐与溶剂化物还可用于治疗震颤。震颤包括各种类型的震颤，例如特发性震颤、活动型生理性震颤、小脑性震颤、直立性震颤或药物诱发的震颤。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物特别可用于治疗特发性震颤和/或药物诱发的震颤。
典型动物模型是遗传突变型动物或者是其中震颤是由药理成分诱发的模型(H.Wilms等，Mov.Disord.，1999；14557-571)。
典型的遗传突变型动物模型是根据A.Richter等(Exp.Neurology，1995；134205-213)的Pietrain猪校园综合征或根据J.R.Simon和B.Ghetti(Mol.Neurobiol.，1994；9183-189)的Weaver突变小鼠。在校园综合征模型中，这些突变型猪在站立和运动期间显示高频率的震颤，但在静卧时则没有。借助加速度计的记录进行震颤的评估。在Weaver突变型小鼠中，见到与震颤、步态不稳和走几步后侧倒有关的变性性小脑萎缩。步态不稳和侧倒戏剧性地导致运动活动减少，反映在常规活动笼内跨越的距离和移动所花费的时间上。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物改善Pietrain猪的校园综合征，也就是减少站立和运动时的无效震颤，增强Weaver突变型小鼠的运动活动。
药物诱发震颤的典型动物模型是氧化震颤素诱发的震颤(H.Hallberg and O.Almgren，Acta Physiol.Scand.，1987；129407-13；J.G.Clement and W.R.Dyck，J.Pharmacol.Meth.，1989；2225-36)。氧化震颤素诱发震颤，借助评价标准加以测量。式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物抑制氧化震颤素诱发的震颤。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗震颤，特别是特发性震颤和/或药物诱发的震颤。
另外，本发明涉及药物组合物治疗震颤的用途，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组。
肌阵挛的典型动物模型是根据D.D.Truong等(Mov.Disord.，1994；9201-206)由急性缺氧发作诱发的肌阵挛。在这种缺氧后肌阵挛的模型中，大鼠经历心搏停止达8分钟，然后使复苏。自发地发生肌阵挛反射，但是也能由听觉刺激激起，在心搏停止后的日子里恶化。式I化合物或其药理学上可接受的盐或溶剂化物之一剂量依赖性地减少自发性与听觉唤起的肌阵挛反射的次数。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组。
另外，本发明涉及药物组合物治疗锥体束外运动障碍的用途，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组，该组合物含有至少一种式I化合物或其生物可相容性盐或溶剂化物之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。
有些锥体束外运动障碍不太常见，例如Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质-基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩、Shy Drager综合征、轻微舞蹈病、妊娠舞蹈病、书写痉挛、睑痉挛、迈热综合征、多巴敏感性张力障碍、图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病，不足以进行正式的双盲试验。不过，本领域中的医药需求仍然是迫切的，因为迄今尚无充分的疗法可以利用。
所有用于治疗锥体束外运动障碍和/或用于治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响的药物制剂、包括药用组合都能够在人类或兽医学中用作药物。
本发明的组合物优选地被肠胃外给药，或者更好口服给药，不过也不排除其他给药途径，例如直肠给药。
适合的赋形剂有有机或无机的物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，并且不与式I化合物和/或其生物可相容性盐或溶剂化物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶。用于口服给药的剂型尤其为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、液体剂或滴剂，直肠给药剂型尤其为栓剂，肠胃外给药剂型尤其为溶剂，优选油性或水性溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，局部给药剂型有透皮硬膏剂、软膏剂、霜剂或粉剂。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物之一还可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备可注射产品。上述制剂可以是经过灭菌的形式，和/或包含助剂，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或其他活性成分，例如一种或多种维生素。如果需要的话，制剂可以被设计为缓慢释放式I化合物或其生物可相容性盐。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物尤其可用于预防和治疗病理性焦虑状态、抑郁、精神病和运动障碍，例如帕金森病、运动障碍或静坐不能，它们是由精神抑制药或对多巴胺能系统具有直接或间接效果的药物所诱发的。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物可以用作药物的活性成分，这些药物例如抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药、抗高血压药、抗精神病药和/或预防和治疗强迫症、睡眠障碍、运动障碍、学习能力丧失与年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性机能障碍的药物。
此外，式I化合物可用作药物活性成分制备的中间体。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的盐或溶剂化物、尤其是它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物，和它们在人类或兽医中的用途。
通式I化合物和它们可耐受的盐或溶剂化物因而能够用作药物的活性成分，这些药物例如抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药和/或抗高血压药。
R1优选地是H或具有1至6个C原子的烷基，其中1至7个氢原子可选地被氟代替。R1可以是分支的或不分支的，优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特别优选地，R1是甲基。
R2优选地是H或具有1至6个C原子的烷氧基。R2可以是分支的或不分支的，优选地是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，此外还有戊氧基、1-、2-或3-甲基丁氧基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-、2-、3-或4-甲基戊氧基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁氧基、1-或2-乙基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙氧基。特别优选地，R2是甲氧基或乙氧基，尤其是乙氧基。
X优选地是N。
基团Z优选地由9或10个环成员组成，尤其优选9个环成员。Z优选地选自下组
或
其中R2具有如上所定义的含义。
尤其优选地，Z代表下列基团之一 或 卤素优选地是F、Cl、Br或I。F和Cl是尤其优选的。
n优选地是1、2或3。n尤其优选地是2。
取代基R1、R2、X、Z、A和n可以彼此独立地呈现上述含义之一。通式I化合物因而越是更强烈优选的，它们的取代基越是具有优选的含义，这些含义也越是优选的。
选自下组化合物Ia至Ik的化合物和它们的盐或溶剂化物是特别优选的
如果通式I化合物是旋光活性的，那么式I包括任意可以想象的组合物中任意所分离的旋光对映体和对应的可选外消旋混合物。
通式I化合物可以用酸转化为对应的盐(也就是酸加成盐)。提供可耐受的(也就是生物可相容的和生物可充分利用的)盐或溶剂化物的酸适合于这种反应。因而有可能使用无机酸，例如硫酸，或氢卤酸，例如盐酸、溴酸，或磷酸，例如正磷酸，硝酸；氨磺酸；脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸衍生物，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和硫酸月桂基酯，目的是得到对应的酸加成盐。
如果需要的话，将盐或溶剂化物用强碱处理，可以释放对应的通式I游离碱，强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或者钠或钾的碳酸盐，其条件是没有其他酸性基团存在于分子中。在最后提到的情况下，其中通式I化合物携带酸性基团，用强碱处理也可以引起成盐。适合的碱有碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
通式I化合物的溶剂化物被理解为表示溶剂分子与式I化合物的加合物，由于它们相互之间的吸引力而生成。溶剂化物例如有一水合物和二水合物，或者与醇生成的加成化合物，醇例如甲醇或乙醇。
已知药物在合成上可以转化为衍生物(例如烷基或酰基衍生物、糖或寡肽衍生物和其他)，后者在体内在代谢上被细胞外或细胞内酶转化回通式I活性化合物。本发明还涉及通式I化合物的这类“前体药物衍生物”。
本发明的另一客体是通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物之一在药物生产中的用途，该药物适合于治疗人类或动物障碍，特别是中枢神经系统的障碍，例如病理性紧张状态、抑郁和/或精神病，减少高血压治疗期间的副作用(例如用α-甲基多巴治疗)，治疗内分泌学和/或妇科学障碍，例如肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经后期综合征和不需要的青春期泌乳，预防和治疗脑障碍(例如偏头痛)，特别是在老年医学中，作用方式类似于特异性麦角生物碱，控制和预防脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。而且，含有通式I化合物的药物制剂和药物适合于提高认知功能能力，治疗阿尔茨海默氏病症状。尤其是，这类药物适合于治疗精神分裂症类型的精神障碍，控制精神病性焦虑状态。术语治疗在本发明背景中包括人类或动物疾病的预防和治疗。
通式I物质通常按照类似于已知的、商业上可得到的药物制剂(例如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)的方式给药，剂量优选地在0.2与500mg之间，特别是在0.2与15mg每剂量单元之间。每日剂量单元在0.001与10mg每kg体重之间。低剂量(在0.2与1mg每剂量单元之间，0.001至0.005mg每kg体重)特别适合于治疗偏头痛的药物制剂。其他适应症优选在10与50mg每剂量单元之间的剂量。不过，所要给药的剂量依赖于大量因素，例如相应组分的功效、患者的年龄、体重和一般状况。
本发明还涉及作为药物活性化合物的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明此外涉及作为D2受体拮抗剂与5-HT1A激动剂的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物而且，本发明涉及用于治疗或预防疾病的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，具有D2受体拮抗性质和/或5-HT1A激动性质的化合物能够对抗或影响这些疾病。
本发明还涉及用在疾病控制中的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一客体是药物制剂的生产方法，该方法包含将通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物之一与适合的载体一起制成适合的剂型。可以将通式I化合物与至少一种载体或赋形剂、如果适当的话联合另一种活性成分一起制成适合的剂型。
适合的载体有有机或无机物，它们适合于肠内(例如口服)或肠胃外或局部给药，并且不会与根据本发明的通式I物质反应。这类载体的实例有水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖和淀粉)、硬脂酸镁、滑石和生石油凝胶。尤其是，肠内给药采用片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、口服液、滴剂或栓剂。溶液剂用于肠胃外给药，优选油性或水性溶液，例如悬液、乳液或者植入物。在外部用药的情况下采用软膏剂、霜剂或粉剂。还可以将通式I化合物冷冻干燥，加工所得冻干产物，得到可注射的制剂。
本发明进一步涉及药物，该药物含有至少一种通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物之一，如果适当的话，还有其他成分，例如载体、赋形剂等。可以采用这些制剂作为治疗人类或动物疾病的药物。
可以将上述药物灭菌，与赋形剂一起加工得到其他药物制剂，赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、渗透活性物质、缓冲剂、着色剂或口味增强剂。
本发明的另一客体是式I化合物和它们的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中Z和X具有上述含义，与式III化合物反应， 其中R1和n具有上述含义，L是离去基团，尤其是Cl、甲苯磺酸酯或Br，如果适当的话，将碱性或酸性的式I化合物用酸或碱处理，转化为它的盐或溶剂化物之一。
式I化合物和它们的制备起始物质也可以借助本身已知的方法制备，例如文献所述(例如在标准著作中，例如Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，也就是在已知并适合于所述反应的反应条件下。在这种情况下还可以采用本身已知但是这里没有详细提到的变化方案。
如果需要的话，原料物质还可以是就地生成的，以便不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步反应，得到式I化合物。
式I吡唑衍生物优选地是按照下列流程制备的流程1
其中A、R1和R2具有上述含义。
下列实施例描述本发明。
分子量(M+H+)是借助电喷雾电离质谱法测定的。质谱数据来自HPLC/MSC(HPLC与电喷雾电离质谱计连接)。按照这种方法的惯例，数值不是未经修饰的化合物的分子量，而是质子化的化合物的分子量(以下[M+H+])。方法如下列参考文献所述M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D 10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。
实施例1 向60.0g1的200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液滴加142.8g2的200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液。将混合物搅拌过夜。借助常规后处理得到化合物3(m.p.238-241℃)。
实施例2 将1.44g4、2.56g3与2.52g碳酸氢钠的混合物悬浮在20ml乙腈中，在回流下加热52小时。冷却后，碱化混合物，进行常规后处理。将所得油用盐酸处理后，得到5(m.p.198-201℃)。
实施例3 将0.390g4、0.750g6、0.91g碳酸氢钠与10ml乙腈的混合物如实施例2所述在回流下加热和进行后处理，由此得到7(m.p.248-250℃)。
实施例4 将0.520g4、0.900g8、0.91g碳酸氢钠与20ml乙腈的混合物如实施例2所述进行加热和后处理，由此得到9(m.p.257-259℃)。
实施例5
将1.290g4、2.800g10、2.99g碳酸氢钠与250ml乙腈的混合物如实施例2所述加热回流和进行后处理，由此得到11(m.p.221-223℃)。
使用适当的前体，类似地制备下列化合物和它们的酸加成盐或溶剂化物
实施例6-34 R1R2X n(6) 甲基 Br N 2(7) 甲基 甲基N 2(8) 甲基 乙基N 2(9) 甲基 甲氧基 N 2(10) 甲基 乙氧基 N 2(11) 甲基 CF3N 2(12) 甲基 OCF3N 2(13) 甲基 Cl N 2(14) 甲基 F N 2(15) 乙基 Br N 2(16) 乙基 甲基N 2(17) 乙基 乙基N 2(18) 乙基 甲氧基 N 2(19) 乙基 乙氧基 N 2(20) 乙基 CF3N 2(21) 乙基 OCF3N 2(22) 乙基 Cl N 2(23) 乙基 F N 2(24) 甲基 H CH 2(25) 甲基 甲基CH 2(26) 甲基 乙基CH 2
(27)甲基甲氧基 CH2(28)甲基乙氧基 CH2(29)甲基CF3CH2(30)甲基OCF3CH2(31)甲基Cl CH2(32)甲基F CH2(33)甲基H N 3(34)甲基H N 4实施例35-63 R1R2X n(35)甲基Br N 2(36)甲基甲基N 2(37)甲基乙基N 2(38)甲基甲氧基 N 2(39)甲基乙氧基 N 2(40)甲基CF3N 2(41)甲基OCF3N 2(42)甲基Cl N 2(43)甲基F N 2(44)乙基Br N 2(45)乙基甲基N 2
(46) 乙基 乙基N2(47) 乙基 甲氧基 N2(48) 乙基 乙氧基 N2(49) 乙基 CF3N2(50) 乙基 OCF3N2(51) 乙基 Cl N2(52) 乙基 F N2(53) 甲基 Br CH 2(54) 甲基 甲基CH 2(55) 甲基 乙基CH 2(56) 甲基 甲氧基 CH 2(57) 甲基 乙氧基 CH 2(58) 甲基 CF3CH 2(59) 甲基 OCF3CH 2(60) 甲基 Cl CH 2(61) 甲基 F CH 2(62) 甲基 H N3(63) 甲基 H N4
实施例64-92 R1R2Xn(64) 甲基Br N2(65) 甲基甲基N2(66) 甲基乙基N2(67) 甲基甲氧基 N2(68) 甲基乙氧基 N2(69) 甲基CF3N2(70) 甲基OCF3N2(71) 甲基Cl N2(72) 甲基F N2(73) 乙基Br N2(74) 乙基甲基N2(75) 乙基乙基N2(76) 乙基甲氧基 N2(77) 乙基乙氧基 N2(78) 乙基CF3N2(79) 乙基OCF3N2(80) 乙基Cl N2(B1) 乙基F N2(82) 甲基H CH 2(83) 甲基甲基CH 2
(84) 甲基 乙基 CH2(85) 甲基 甲氧基 CH2(86) 甲基 乙氧基 CH2(87) 甲基 CF3CH2(88) 甲基 OCF3CH2(89) 甲基 Cl CH2(90) 甲基 FCH2(91) 甲基 HN 3(92) 甲基 HN 4实施例93-121 R1R2X n(93) 甲基 Br N 2(94) 甲基 甲基 N 2(95) 甲基 乙基 N 2(96) 甲基 甲氧基 N 2(97) 甲基 乙氧基 N 2(98) 甲基 CF3N 2(99) 甲基 OCF3N 2(100) 甲基 Cl N 2(101) 甲基 FN 2
(102) 乙基Br N2(103) 乙基甲基 N2(104) 乙基乙基 N2(105) 乙基甲氧基 N2(106) 乙基乙氧基 N2(107) 乙基CF3N2(108) 乙基OCF3N2(109) 乙基Cl N2(110) 乙基F N2(111) 甲基H CH 2(112) 甲基甲基 CH 2(113) 甲基乙基 CH 2(114) 甲基甲氧基 CH 2(115) 甲基乙氧基 CH 2(116) 甲基CF3CH 2(117) 甲基OCF3CH 2(118) 甲基Cl CH 2(119) 甲基F CH 2(120) 甲基H N3(121) 甲基H N4
实施例122-150 R1R2X n(122) 甲基 r N 2(123) 甲基 甲基N 2(124) 甲基 乙基N 2(125) 甲基 甲氧基 N 2(126) 甲基 乙氧基 N 2(127) 甲基 CF3N 2(128) 甲基 OCF3N 2(129) 甲基 Cl N 2(130) 甲基 F N 2(131) 乙基 Br N 2(132) 乙基 甲基N 2(133) 乙基 乙基N 2(134) 乙基 甲氧基 N 2(135) 乙基 乙氧基 N 2(136) 乙基 CF3N 2(137) 乙基 OCF3N 2(138) 乙基 Cl N 2(139) 乙基 F N 2(140) 甲基 Br CH2(141) 甲基 甲基CH2(142) 甲基 乙基CH2
(143) 甲基 甲氧基 CH 2(144) 甲基 乙氧基 CH 2(145) 甲基 CF3CH 2(146) 甲基 OCF3CH 2(147) 甲基 Cl CH 2(148) 甲基 FCH 2(149) 甲基 HN 3(150) 甲基 HN 4实施例151-179 R1R2X n(151) 甲基 Br N 2(152) 甲基 甲基 N 2(153) 甲基 乙基 N 2(154) 甲基 甲氧基 N 2(155) 甲基 乙氧基 N 2(156) 甲基 CF3N 2(157) 甲基 OCF3N 2(158) 甲基 Cl N 2(159) 甲基 FN 2(160) 甲基 Br N 2(161) 乙基 甲基 N 2
(162) 乙基 乙基 N 2(163) 乙基 甲氧基N 2(164) 乙基 乙氧基N 2(165) 乙基 CF3N 2(166) 乙基 OCF3N 2(167) 乙基 ClN 2(168) 乙基 F N 2(169) 甲基 BrCH2(170) 甲基 甲基 CH2(171) 甲基 乙基 CH2(172) 甲基 甲氧基CH2(173) 甲基 乙氧基CH2(174) 甲基 CF3CH2(175) 甲基 OCF3CH2(176) 甲基 ClCH2(177) 甲基 F CH2(178) 甲基 H N 3(179) 甲基 H N 4
实施例180-208 R1R2Xn(180) 甲基Br N2(181) 甲基甲基 N2(182) 甲基乙基 N2(183) 甲基甲氧基 N2(184) 甲基乙氧基 N2(185) 甲基CF3N2(186) 甲基OCF3N2(187) 甲基Cl N2(188) 甲基FN2(189) 乙基Br N2(190) 乙基甲基 N2(191) 乙基乙基 N2(192) 乙基甲氧基 N2(193) 乙基乙氧基 N2(194) 乙基CF3N2(195) 乙基OCF3N2(196) 乙基Cl N2(197) 乙基FN2(198) 甲基HCH 2(199) 甲基甲基 CH 2
(200) 甲基 乙基CH 2(201) 甲基 甲氧基 CH 2(202) 甲基 乙氧基 CH 2(203) 甲基 CF3CH 2(204) 甲基 OCF3CH 2(205) 甲基 Cl CH 2(206) 甲基 F CH 2(207) 甲基 H N3(208) 甲基 H N4实施例209-237 R1R2Xn(209) 甲基 Br N2(210) 甲基 甲基N2(211) 甲基 乙基N2(212) 甲基 甲氧基 N2(213) 甲基 乙氧基 N2(214) 甲基 CF3N2(215) 甲基 OCF3N2(216) 甲基 Cl N2(217) 甲基 F N2(218) 乙基 Br N2
(219) 乙基 甲基N 2(220) 乙基 乙基N 2(221) 乙基 甲氧基 N 2(222) 乙基 乙氧基 N 2(223) 乙基 CF3N 2(224) 乙基 OCF3N 2(225) 乙基 Cl N 2(226) 乙基 F N 2(227) 甲基 Br CH2(228) 甲基 甲基CH2(229) 甲基 乙基CH2(230) 甲基 甲氧基 CH2(231) 甲基 乙氧基 CH2(232) 甲基 CF3CH2(233) 甲基 OCF3CH2(234) 甲基 Cl CH2(235) 甲基 F CH2(236) 甲基 H N 3(237) 甲基 H N 4
实施例238-266 R1R2X n(238) 甲基 H N 2(239) 甲基 甲基N 2(240) 甲基 乙基N 2(241) 甲基 甲氧基 N 2(242) 甲基 乙氧基 N 2(243) 甲基 CF3N 2(244) 甲基 OCF3N 2(245) 甲基 Cl N 2(246) 甲基 F N 2(247) 乙基 H N 2(248) 乙基 甲基N 2(249) 乙基 乙基N 2(250) 乙基 甲氧基 N 2(251) 乙基 乙氧基 N 2(252) 乙基 CF3N 2(253) 乙基 OCF3N 2(254) 乙基 Cl N 2(255) 乙基 F N 2(256) 甲基 H CH 2(257) 甲基 甲基CH 2
(258) 甲基 乙基 CH2(259) 甲基 甲氧基CH2(260) 甲基 乙氧基CH2(261) 甲基 CF3CH2(262) 甲基 OCF3CH2(263) 甲基 ClCH2(264) 甲基 F CH2(265) 甲基 H N 3(266) 甲基 H N 4实施例267-295 R1R2X n(267) 甲基 H N 3(268) 甲基 甲基 N 2(269) 甲基 乙基 N 2(270) 甲基 甲氧基N 2(271) 甲基 乙氧基N 2(272) 甲基 CF3N 2(273) 甲基 OCF3N 2(274) 甲基 ClN 2(275) 甲基 F N 2
(276) 乙基H N 4(277) 乙基甲基 N 2(278) 乙基乙基 N 2(279) 乙基甲氧基N 2(280) 乙基乙氧基N 2(281) 乙基CF3N 2(282) 乙基OCF3N 2(283) 乙基ClN 2(284) 乙基F N 2(285) 甲基H CH2(286) 甲基甲基 CH2(287) 甲基乙基 CH2(288) 甲基甲氧基CH2(289) 甲基乙氧基CH2(290) 甲基CF3CH2(291) 甲基OCF3CH2(292) 甲基ClCH2(293) 甲基F CH2(294) 甲基H N 3(295) 甲基H N 4
实施例A注射用安瓿将100g通式I化合物与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，灌装在注射安瓿内，冷冻干燥。无菌条件附在这里。每支注射安瓿含有5mg通式I活性组分。
实施例B在加热下，将20g通式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂混合，倒入中空模具内。每支栓剂含有20mg活性组分。
实施例C使用940ml重蒸馏水制备包含1g通式I化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯铵的溶液。将溶液调至pH6.8，用重蒸馏水加至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏剂将500mg通式I化合物与99.5g生石油凝胶在无菌条件下掺混。
实施例E片剂将100g通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纤维素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸镁混合，按惯用方式压制成片，每片含有100mg活性组分。
实施例F包衣片如实施例7制备片剂，然后按已知方式用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例G胶囊剂按已知方式向硬明胶胶囊填充通式I化合物，每粒胶囊含有5mg活性组分。
实施例H吸入喷雾剂将14g通式I化合物溶于10L等渗盐酸溶液。将溶液灌装到商业上可得到的具有泵机构的喷雾容器内。溶液可以喷于口腔或鼻内。每揿(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的通式I化合物。
权利要求
1.式I吡唑衍生物和它们的盐和溶剂化物， 其中X是N或CH，Z是 A是芳族或脂族环，其中一个或多个CH-基团可以被N或CR2代替，或者其中一个或多个CH2-基团可以被NH、CO、SO、SO2、S或O代替，R1是H或具有1至10个C原子的烷基，R2是H、卤素或具有1至10个C原子的烷基或烷氧基，其中一个或多个H原子可以被F代替，和n是1、2、3或4。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于基团Z具有下列含义之一
3.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其特征在于X是N。
4.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其特征在于R1是甲基。
5.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其特征在于n是2。
6.选自下组化合物Ia至Ik的化合物和它们的盐或溶剂化物
7.作为药物活性化合物的根据在先权利要求一项或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
8.作为D2受体拮抗剂和/或5-HT1A激动剂的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
9.治疗或预防疾病的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物，具有D2受体拮抗性质和/或5-HT1A激动性质的化合物能够对抗或影响这些疾病。
10.用在疾病控制中的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
11.药物制剂，其特征在于它含有根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物之一。
12.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物在药物制备中的用途。
13.根据权利要求1至6一项或多项的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于预防和治疗锥体束外运动障碍和/或中枢神经系统疾病。
14.根据权利要求1至6一项或多项的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于预防和治疗抑郁、阿尔茨海默氏病、脑梗塞、过度兴奋、活动过多、注意障碍、发育障碍、强迫症、性功能障碍、睡眠与进食障碍、精神分裂症类型的精神障碍，用于控制精神病性焦虑状态、自发性帕金森氏病、抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响、帕金森综合征、抗帕金森药在帕金森综合征中的不利影响、运动障碍性、舞蹈病性与张力障碍性综合征、由精神抑制药诱发的锥体束外症状、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病。
15.药物组合物，包含作为活性成分的(i)至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，和(ii)至少一种常规的抗帕金森药，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
16.用于增强抗帕金森药的抗帕金森效果的根据权利要求15的组合物。
17.根据权利要求15的组合物，其中(i)活性成分是其盐酸盐的形式，(ii)常规抗帕金森药是1-多巴。
18.根据权利要求15的组合物，其中(i)活性成分是其盐酸盐的形式，(ii)常规抗帕金森药是与苄丝肼和/或卡比多巴联用的1-多巴。
19.式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种抗帕金森药的组合在药用组合制备中的用途，该组合用于增强常规抗帕金森药的抗帕金森效果。
20.式I化合物和它们的盐与溶剂化物的制备方法，其特征在于使式II化合物 其中Z和X具有如权利要求1所述含义，与式III化合物反应， 其中R1和n具有如权利要求1所述含义，L是离去基团，如果适当的话，将碱性或酸性的式I化合物用酸或碱处理，转化为它的盐或溶剂化物之一。
21.式II化合物 其中Z和X具有如权利要求1所述含义。
全文摘要
本发明涉及式(I)吡唑衍生物，其中R
文档编号A61P25/24GK1585768SQ02822566
公开日2005年2月23日 申请日期2002年10月14日 优先权日2001年11月14日
发明者H·布特彻尔, C·赛福里德, C·范阿姆斯特丹, G·巴托茨克 申请人:默克专利股份有限公司