专利名称：哌啶衍生物及其作为趋化因子受体(尤其是ccr5)活性调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
具有药物活性的哌啶衍生物公开在PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO9938514和WO99/04794中。
趋化因子是由各种细胞释放的将巨嘘细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小的分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞核淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨嗜细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)进行检测并产生响应。
这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于多种疾病是有益的。
CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体(co-receptor)，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。
本发明提供式(I)化合物、或其可药用盐或其溶剂合物 其中R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、杂芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被下列基团所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；R3为氢或C1-4烷基；R4为乙基、烯丙基或环丙基；R5为氢、卤素、羟基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R6为C1-4烷基；K、m和n独立地为0、1或2；条件是·当R3和R5都为氢，R4为乙基，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为未取代的苯基时，则R1不是对-甲氧基-苯基、对-甲基-苯基、对-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基；·当R3和R5都为氢，R4为乙基，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基时，则R1不是对-氯-苯基；以及，·当R3和R5都为氢，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为间-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基时，则R1不是对-氟-苯基。
本发明的某些化合物可以不同的异构体形式(如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有的这些异构体和其以所有比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐(加成化合物)如氢氯化物、氢溴化物、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐、或另外地甲酸盐。酸加成盐为例如氢氯化物或甲酸盐。
本发明的化合物可作为溶剂合物(如水合物)存在，并且本发明包括所有这些溶剂合物。
烷基基团和部分为直链或支链的，并且为例如甲基(常常简写为Me)、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。
N-连的杂环基为氮-连的、非芳香族3、4、5或6元环，其任选地还含有一个杂原子(选自氮、氧和硫)。其为例如吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
杂芳基为芳族5或6元环，任选地稠合一个或更多的其它环，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为例如呋喃基、噻吩基(也称为thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基或benzthiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩(也称为二苯并噻吩基)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基特别为吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
(C1-4烷基)苯基为例如苄基、2-苯乙基或1-苯乙-1-基。(C1-4烷基)杂芳基为例如吡啶基甲基或嘧啶基甲基。NHC(O)杂芳基为例如NHC(O)吡啶基。NHC(O)(C1-4烷基)苯基为例如NHC(O)苄基。NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基为例如NHC(O)CH2吡啶基。NHS(O)2杂芳基为例如NHS(O)2吡啶基。NHS(O)2(C1-4烷基)苯基为例如NHS(O)2苄基。NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基为例如NHS(O)2CH2吡啶基。NHC(O)NH杂芳基为例如NHC(O)NH吡啶基。NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基为例如NHC(O)NH苄基。NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基为例如NHC(O)NHCH2吡啶基。
在本发明的一个方面中，k、m和n独立地为0或2。在本发明的另一个方面中，k、m和n都为2。
在本发明的另一个方面中，R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3[特别是任选地被卤素所取代]}。变量k为2。
在本发明的还一个方面中，R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、氰基、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基，NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3[特别是任选地被卤素所取代]}。变量k为2。
在本发明的再一个方面中，R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、氰基、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被卤素所取代}。
在另一方面中，R1为对位被S(O)k(C1-4烷基)其中k为0、1或2(例如SCH3、S(O)CH3或S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)所取代的苯基。在又一方面中，R1为对位被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)所取代的苯基。在再一个方面中，R1为对位被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)所取代的苯基。
在本发明的再一个方面中，R2为苯基或杂芳基，其中任一个任选地在邻或间位(即相对于R2环与式(I)其余结构连接点的邻或间位)被下列基团所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3。
在本发明的另一个方面中，R2为苯基或杂芳基，其中任一个任选地在邻或间位(即相对于环与式(I)结构连接点的邻或间位)被下列基团所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；其中n为0、1或2，例如0或2。
在又一方面中，R2任选取代的苯基(特别任选地被卤素(如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3所取代)。在一个方面中，所述的取代是在苯环的邻或间位上。
在另一方面中，R2任选取代的苯基(特别是任选地被卤素或CF3所取代)。例如R2为3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基或4-CF3-苯基。
在又一个方面中，R2为苯基、单-氟苯基(例如3-氟苯基或4-氟苯基)、二氟苯基(例如3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基)、单-氯苯基(例如3-氯苯基)或单-(C1-4烷氧基)苯基(例如4-甲氧基苯基)。在再一个方面中，R2为苯基或单-氟苯基(例如3-氟苯基或4-氟苯基)。
在本发明的另一个方面中，R3为氢或甲基。当R3为C1-4烷基(如甲基)时，与R3相连的碳原子具有，例如R绝对构型。在本发明的又一方面中，R3为氢。在本发明的再一个方面中，R3为甲基。
在本发明的再一方面中，R4为乙基。
在本发明的另一个方面中，R5为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3。在又一方面中，R5为氢。
在本发明的再一方面中，R6为甲基或乙基(如甲基)。本发明的化合物，其中R6为甲基。本发明的化合物，其中式(I)的S(O)2R6基团置于式(I)的其余结构的对位，即如下所示 在本发明的另一个方面中，R6为C1-4烷基，并且其中式(I)的S(O)2R6基团置于式(I)的其余结构的对位。
在本发明的又一个方面中，本发明提供式(Ia)化合物
其中R1，R2和R3如上所定义；条件是·当R3为氢，并且R2为未取代的苯基时，则R1不是对-甲氧基-苯基，对-甲基-苯基或对-三氟甲基-苯基；·当R3为氢，并且R2为未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基时，则R1不是对-氯-苯基；·当R3为氢，并且R2为未取代的苯基时，则R1不是3，4-二氯苯基；以及，·当R3为氢，并且R2为间-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基时，则R1不是对-氟-苯基.
本发明还提供式(I)或(Ia)化合物，其中R1为对位被S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代的苯基；R2为苯基或单-氟苯基(如3-氟苯基)；并且R3为氢或C1-4烷基(如甲基)(R3为例如，氢)；所述的化合物以游离碱的形式或以氢氯化物加成物的形式存在。
下面的化合物用于解释本发明。
表I表I包括式(Ia)化合物。
#化合物是使用10微米Chiralcel OJ(250mm×20mm)由外消旋化合物分离出来的。由于洗脱液含有甲酸化合物，从柱中分离的化合物甲酸加成化合物，其可用碱处理得到游离的碱，2号化合物。测定αD-7.29(CHCl3，589nm，c＝0.425)。
化合物是使用10微米Chiralcel OJ(250mm×20mm)由外消旋化合物分离出来的。由于洗脱液含有甲酸化合物，从柱中分离的化合物为甲酸加成化合物，其可用碱处理得到游离的碱，化合物67。67号化合物用于形成化合物49。测定49号化合物的αD+5.85(CHCl3，589nm，c＝2.00)。
本发明另一方面提供列于表I中的每种化合物。在又一方面中本发明提供表I的2号化合物，或其可药用盐或其溶剂合物；表I的50、51、67或68号化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明的化合物可以按照下列图表2-4所显示的方法制备得到，而图表1显示用于图表2和3中的中间体的制备方法。(在图表1-4中，PG为保护基；Ac为乙酰基；Bn为苄基，Bz为苯甲酰基；LDA为二异丙基酰胺锂；并且TMEDA为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。合适的偶合剂包括PyBrOP或HATU。)本发明的化合物可通过式(II)或(IIa)化合物 与式(III)化合物 在NaBH(OAc)3(其中Ac为C(O)CH3)和乙酸存在下，在合适的溶剂中(如C1-6脂肪醇，例如乙醇)于室温下(例如10-30℃)进行还原性胺化作用制备得到。
可选择地，本发明的化合物可通过使式(IV)或(IVa)化合物 与式(V)化合物
在合适的偶合剂(例如PyBrOP或HATU)存在下，在合适的碱(如叔胺，例如二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮或氯化溶剂，如二氯甲烷)中，于室温下(例如10-30℃)进行偶合制备得到。
这些制备方法和图表中的起始物为市售的或者可以通过文献方法、修改的文献方法或通过文中所描述的下述或修改的方法制备得到。
本发明的又一方面提供了制备本发明的化合物的方法。在所述方法中许多中间体是新的，并且被提供作为本发明的又一个特征。
本发明的化合物作为药物，特别是作为趋化因子受体(特别是CCR5)活性的调节剂(如激动剂、部分激动剂、逆激动剂或拮抗剂)具有活性，并且可用于自身免疫、炎性、增殖或过度增生疾病，或免疫-介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))的治疗。
本发明的化合物在抑制病毒(如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞方面也有重要意义，并且因此，在预防病毒(如HIV)感染，治疗病毒(如HIV)感染以及预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)方面有重要意义。
根据本发明的另一方面，提供本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在(包括预防)温血动物(如人)的治疗方法中的用途。
根据本发明的又一方面，提供一种用于调节需要该治疗的温血动物如人中的趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性)的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的本发明化合物，或其可药用盐或其溶剂合物。
本发明也提供了本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物作为药物，特别是作为治疗下述疾病药物的用途，所述疾病包括移植排斥、呼吸系统疾病、牛皮癣或类风湿性关节炎(特别是类风湿性关节炎)。[呼吸系统疾病为例如COPD，哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}或鼻炎{急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎}；并且特别是哮喘或鼻炎]。
本发明另一方面提供了本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在用于治疗(例如调节温血动物，如人的趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿性关节炎)))的药物的制备中的用途。
本发明也提供了本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物作为药物，特别是用于治疗类风湿性关节炎的药物的用途。
本发明另一方面提供了本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在用于治疗(例如调节温血动物，如人的趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿性关节炎)))的药物的制备中的用途。
本发明进一步提供了本发明的化合物、或其可药用盐在用于治疗温血动物如人的下列疾病的药物的制备中的用途(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性的支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症(angiodermas)、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病或食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它组织或疾病)阿耳茨海默病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性红斑狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻疯病(如瘤型麻风)、牙周病、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫或月经周期紊乱。
本发明还提供了一种治疗温血动物如人的趋化因子介导的疾病状态(特别是CCR5介导的疾病状态)的方法，所述方法包括给需要此种治疗的哺乳动物服用有效量的本发明化合物、或其可药用盐或其溶剂合物。
为了使用本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物来对温血动物如人进行治疗性处理，特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)的活性，所述成分按照标准的制药操作配制成药物组合物。
因此，本发明另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物(活性成分)，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。在又一方面本发明提供了一种用于制备所述组合物的方法，包括将活性成分与可药用佐剂、稀释剂或载体的混合。根据给药方式，所述药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.05-80％w，还更优选0.10-70％w，并且甚至更优选0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比是基于全部的组合物。
本发明的药物组合物可以按照常规的方法进行给药用于治疗疾病，例如经局部(如经肺和/或气道或经皮肤)、口、直肠或肠胃外给药。为了实现这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配制成下列的形式例如气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水溶液剂或油溶液剂或混悬剂、(脂质)乳剂、可分散的散剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂和无菌的可注射水溶液或油溶液或混悬剂。
本发明合适的药物组合物是适于以单位剂量形式，例如片剂或胶囊经口给药，其含有0.1mg和1g的活性成分。
在另一方面中，本发明的药物组合物适于静脉、皮下或肌内注射。
每个患者可以接受例如0.01mgkg-1～100mgkg-1，优选0.1mgkg-1-20mgkg-1的本发明化合物的静脉、皮下或肌内注射剂量，该组合物可以每天1-4次给药。静脉、皮下或肌内注射的剂量可以通过快速浓注的方法进行给药。可选择地，静脉注射的剂量可以通过连续输注一段时间获得。可选择地，每个患者将得到与每日肠胃外剂量近似相等的每日口服剂量，该组合物每天1-4次给药。
下面举例说明用于人类的治疗或预防用途的代表性的药物剂型，其含有本发明化合物、或其可药用盐或其溶剂合物(在此处为化合物X)(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
缓冲液、可药用的共溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇或乙醇或复合剂如羟基-丙基β-环糊精可被用于辅助制剂。
上述制剂可以通过本制药领域众所周知的常规的方法获得。片剂(a)-(c)可通过常规的方法涂覆肠溶的涂层，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
本发明将通过下面的非限制性实施例进行解释说明，其中，除非另外指出(i)温度以摄氏温标(℃)的度数被提供；操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃温度范围内；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)使用旋转蒸发器，在高达60℃的浴温下进行的；(iii)色谱法除非另外规定是指快速硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的；其中“Bond Elut”柱是指，含有10g或20g的40微米粒度的二氧化硅柱，所述二氧化硅包含在60ml的一次性注射器中，并被多孔盘所支撑，该柱从Varian，Harbor City，California，USA名称为“Mega Bond ElutSI”处获得的。其中″IsoluteTMSCX柱″是指含有苯磺酸(没有进行末端封闭)的柱，该柱从International Sorbent Technology Ltd.，1st House，DuffrynIndustial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK获得。其中″ArgonautTMPS-三胺清除剂树脂″是指三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂，其是从Argonaut Technologies Inc.，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA获得。
(iv)通常反应过程由TLC监控，并且给出的反应时间仅用于例证说明；(v)给出的产率仅仅用于解释说明，并不是通过不断地改进方法所获得的必然的产率；若需要更多的物质可以重复该制备方法；(vi)给出的引用1H NMR数据是主要的特征性质子的δ值的形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)被给出，在300MHz下使用全氘代DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂进行测定，除非另外指出；偶合常数(J)以Hz形式给出；(vii)化学符号具有通常的含义；使用SI单位和符号；(viii)溶剂比例为体积百分率；(ix)质谱(MS)是使用直接暴露的探头，在70电子伏特的电子能下，在化学电离(APCI)模式下测定；其中所指的离子化是通过电喷雾(ES)实现的；其中提供了m/z值，通常只报告了代表母体质量的离子，并且除非另外指出所述的质量离子为正的质量离子-(M+H)+；(x)LCMS特征是使用一对Gilson 306泵和Gilson 233 XL取样器以及Waters ZMD4000质谱仪进行的。LC包括5微米的water对称4.6×50 C18柱。洗脱液为A，含0.05％甲酸的水溶液；以及B，含0.05％甲酸的乙腈。梯度洗脱液是6分钟内由95％A～95％B。其中所指的离子化是通过电喷雾(ES)实现的；其中提供m/z值，通常只报告母体质量的离子，并且除非另外指出所述的质量离子为正质量离子-(M+H)+；以及(xi)使用下列缩写DMSO 二甲亚砜；DMFN-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；THF四氢呋喃；DIPEA N，N-二异丙基乙胺；NMPN-甲基吡咯烷酮；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；Boc叔-丁氧基羰基
MeOH 甲醇；EtOH 乙醇；以及EtOAc 乙酸乙酯。
实施例1此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的25号化合物)的制备。
向N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(方法A；500mg，1.54mmol)和3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B；449mg，1.54mmol)的DCM(10mL)和乙醇(2mL)溶液的混合物中加入一滴乙酸，并将得到的混合物于室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(327mg，1.54mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用2M氢氧化钠水溶液(2×10mL)洗，并通过10g的SCX筒，用DCM(2×10mL)、甲醇(2×10mL)并且最后用0.5M氨的甲醇(3×10mL)溶液洗脱，得到粗产物，其经硅胶色谱法(洗脱液DCM，然后乙酸乙酯，然后10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到标题化合物(406mg)；NMR0.95-1.3(m，3H)1.3-1.95(m，8H)2.2(m，3H)2.8(m，2H)3.15(s，3H)3.8(m，2H)4.05(m，3H)7.05-7.6(m，16H)7.8(d，2H)；MS595.
使用不同的醛(如3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙醛(方法G)、3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丙醛(方法I)、(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法N)、(R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法O)、(S)-3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法P)、(R)-3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法Q)、(R)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法R)、(S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法S)、或(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法T))来代替3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛，可以重复实施例1中所描述的过程。
实施例2此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲氧基羰基-苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的4号化合物)的制备。
此化合物是由3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛(方法F)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用与用于制备N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例1)相似的方法制备得到的。NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.5(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(br t，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.5(m，2H)和7.9(m，4H)；MS577.
实施例3此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-{吗啉-4-基羰基}苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的5号化合物)的制备。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(方法H；100mg，0.16mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入草酰氯(0.05mL)，并将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，并滴加吗啉的DCM溶液直到pH达到9。将反应混合物用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液2％氨水/10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(34mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.4(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.6(br m，7H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.2(m，9H)，7.5(m，2H)和7.9(d，2H)；MS632.
实施例4此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-羧胺基苯基]-丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I中6号化合物)的制备。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(150mg，0.25mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入草酰氯(0.022mL，0.25mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。加入氨的甲醇(10mL)溶液，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用水洗并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液1％氨水/10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(23mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.5(m，2H)，1.6(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.4(m，2H)，7.7(m，2H)和7.9(d，2H)；MS562.
实施例5此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-异丙氧基羰基-苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的7号化合物)的制备。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(40mg，0.07mmol)的2-丙醇(4mL)悬浮液中，加入亚硫酰氯(3滴)。将得到的混合物加热回流18小时，使其冷却并蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(31mg)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，1.7(m，2H)，2.2(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，4H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0和4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.5(br d，4H)和7.8(br t，4H)；MS605.
实施例6此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-氰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的3号化合物)的制备。
于0℃下，向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧胺基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例4；0.33mmol)的二氧杂环己烷(5mL)和吡啶(0.05mL，0.6mmol)的混合物中，加入三氟乙酸酐(0.1mL，0.66mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过SCX筒，经甲醇、然后2M氨的甲醇溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(27mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.4(m，2H)，7.6(m，2H)和7.9(d，2H)；MS544.
实施例7此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的9号化合物)的制备。
将N-[1-(3-苯基-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例8；6g，9.5mmol)溶于三氟乙酸(25mL)中，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，并将残余物溶于2M氢氧化钠水溶液(50mL)和DCM(50mL)中。将水相用DCM(3×25mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，然后通过50g的SCX筒，用DCM(3×25mL)、甲醇(3×25mL)和1M氨的甲醇(5×25mL)溶液洗脱，得到标题化合物(4.5g)；MS534.
实施例8此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的10号化合物)的制备。
此化合物是由3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法C)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用与用于制备N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例1)相似的方法制备得到的。
实施例9此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-吡啶-2-基乙酰氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的11号化合物)的制备。
向2-吡啶基乙酸氢氯化物(81mg，4.7mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入三乙胺(47mg，4.7mmol)和羰基二咪唑(75mg，4.7mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌4小时。加入N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(250mg，4.7mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。加入异氰酸酯清除剂树脂(Isocyanate scavenger resin)(0.3g)，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时，随后过滤，并用2M氢氧化钠水溶液(10mL)洗。将滤液用DCM萃取，并将萃取液干燥并蒸发，得到标题化合物(184mg)；MS653.
使用不同的羧酸(如3-吡啶基乙酸氢氯化物或4-吡啶基乙酸氢氯化物)代替2-吡啶基乙酸氢氯化物，可将实施例9中所描述的过程重复。
实施例10此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基乙酰氨基本基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的14号化合物)的制备。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(250mg，4.7mmol)和三乙胺(47mg，4.7mmol)的DCM(10mL)混合物中，加入苯基乙酰氯(72mg，4.7mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。加入三胺清除剂树脂(100mg)，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时，随后过滤。将滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，干燥，通过10g SCX筒，用DCM(4×10mL)、甲醇(4×10mL)和1M氨的甲醇(4×10mL)溶液洗脱，得到标题化合物(202mg)；MS652.
可将实施例10中所描述的过程重复，使用不同的酰氯(如苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯或三甲基乙酰氯)或磺酰氯(如苯磺酰氯或甲磺酰氯)或异氰酸酯(如异氰酸苯酯或异氰酸环己酯)来代替苯基乙酸，并使用不同的苯胺(如N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺)(实施例12)来代替N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺。当使用异氰酸酯时，从反应中省去三乙胺。
实施例11此实施例说明(2R)-N-[1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的27号化合物)的制备。
向(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-乙基氨基哌啶(方法K；0.22g，0.56mmol)和4-甲基磺酰基苯基乙酸(0.33g，0.62mmol)的DCM(10mL)混合物中，加入二异丙基碳二亚胺(0.1mL，0.62mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时，随后蒸发。将粗产物通过Bond Elut纯化，经DCM、然后经1％氨水/10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到固体标题化合物(0.36g)；NMR(CDCl3)0.9(d，3H)，1.2(t，3H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，2H)，2.4(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，3.9和4.3(m，1H)，4.2(m，1H)，4.4(m，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)和7.9(d，2H)；MS585.
实施例12
此实施例说明N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的44号化合物)的制备。
此化合物是由N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例13)，使用与用于制备N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例7)相似的方法制备得到的；NMR1.0和1.15(t，3H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2.8(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，3.2和3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7和4.1(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.35(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)，7.35(m，3H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)；MS552(MH+).
实施例13此实施例说明N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的43号化合物)的制备。
此化合物是由3-(3-氟苯基)-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法L)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用与用于制备N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例1)相似的方法制备得到的；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5(s，9H)，1.5和1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.0-2.3(m，6H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.9(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.4(m，1H)，6.55(br s，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.5(m，2H)，7.9(d，2H)；MS652(MH+).
实施例14此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲硫基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的41号化合物)的制备。
此化合物是由3-苯基-3-(4-甲硫基苯基)丙醛(方法M)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用与用于制备N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例1)相似的方法制备得到的；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.1-2.4(m，6H)，2.4(s，3H)，2.95和3.1(m，2H)，3.0(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.9(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，9H)，7.4(m，2H)，7.85(d，2H)；MS565(MH+).
实施例15此实施例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲基磺酰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的40号化合物)的制备。
向搅拌的N-[1-(3-苯基-3-[4-甲硫基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例14，0.33g，0.58mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.5g，2.92mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌2小时。将混合物用水洗，干燥(MgSO4)，在Bond Elut上预吸收，并用DCM-1％氨水/10％甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到白色泡沫状物(0.205g)；MS613.将此化合物溶于DCM(5mL)中，并将溶液冷却至0℃。向此溶液中加入如下所制得的混合物将甲酸(0.03mL，0.75mmol)滴加到乙酸酐(0.06mL，0.625mmol)中，并将得到的混合物于55℃加热2小时，然后冷却。将得到的混合物于室温下搅拌48小时。加入水，并将混合物用碳酸钾碱化至pH约为10。将有机相干燥(MgSO4)，在Bond Elut上预吸收，并用DCM-1％氨水/10％甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.12g)；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.6-2.0(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.8(m，1H)，3.8和4.1(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)；MS597(MH+).
下面给出本发明的一些化合物的NMR数据。
(S)-N-[1-{3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的50号化合物)。
NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.6-2.0(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.8(m，1H)，3.8和4.1(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)(S)-N-[1-{3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的52号化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.3-3.4(m，4H)，3.83(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(dd，1H)，7.10(dd，2H)，7.32(dd，2H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.85(m，4H)，11.1(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的53号化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，3H)，3.3-3.4(m，7H)，3.83(s，2H)，4.20(m，1H)，4.30(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(s，1H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，7.85(m，4H)，11.3(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的54号化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.3-3.4(m，4H)，3.90(s，2H)，4.25(m，1H)，4.35(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.63(d，2H)，7.85(m，4H)，11.3(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物(表I的56号化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.35(m，2H)，1.75(m，2H)，2.40(m，2H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.35(q，2H)，3.45(m，2H)，3.87(s，2H)，4.15(m，1H)，4.35(dd，1H)，6.95(t，1H)，7.10(d，2H)，7.50(d，2H)，7.63(d，2H)，7.85(m，4H)，11.2(br s，1H).
方法AN-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺步骤11-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二氢氯化物的制备向1-苯基甲基-4-哌啶酮(25.0g，132mmol)的THF(250mL)溶液中加入乙胺盐酸盐(12.0g，147mol)和甲醇(50mL)，并将得到的混合物于室温下搅拌10分钟。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(40g，189mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1小时。加入2M氢氧化钠溶液(250mL)，并将得到的混合物用乙醚萃取。将有机萃取液干燥(K2CO3)并蒸发，得到油状的1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶。将此化合物溶于乙醇(500mL)中，并加入浓盐酸(20mL)。将生成的结晶收集，用乙醚洗，并干燥，得到固体的副标题化合物(38g)；NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，1.40(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.65(q，2H)，2.85(m，2H)，3.50(s，2H)，3.75(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)；MS219(MH+).
步骤2N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺的制备向1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二氢氯化物(32.0g，110mmol)的DCM(500mL)溶液中，搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(60mL)以确保完全溶解。加入4-甲基磺酰基苯基乙酸(25.0g，117mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.0g)和二环己基碳二亚胺(25.0g，121mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌20小时。将沉淀物经过滤除去，并将得到的溶液依次用2NHCl水溶液、水和1N NaOH水溶液洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液10％MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到副标题的化合物(35g，76％)；NMR1.00和1.14(t，3H)，1.45和1.70(m，2H)，1.95(br m，2H)，2.80(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.33(q，2H)，3.45(s，2H)，3.80和3.87(s，2H)，3.70和4.10(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.48(m，2H)，7.82(m，2H)；MS415(MH+).
步骤3标题化合物的制备向N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基-乙酰胺(34g，82mmol)的乙醇(600mL)溶液中，加入甲酸铵(40g)。向混合物中通入氩气，并加入30％Pd-C(4.2g)。将得到的混合物搅拌回流4小时，然后冷却，并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，得到浓的油状物，其静置固化，得到标题化合物(24.9g，94％)；NMR1.02和1.15(t，3H)，1.4-1.6(br m，4H)，2.45(m，2H)，2.93(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.32(q，2H)，3.72和4.18(m，1H)，3.80和3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m，2H)；MS325(MH+).
方法B3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛步骤13-苯基-3-(4-苯基苯基)丙烯酸乙酯的制备于0℃，向三乙基膦酰基乙酸酯(6.7g，26mmol)的THF(100mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(26mL，1M，26mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌20分钟。加入4-苯甲酰基联苯(6.5g，26mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌48小时。将混合物蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将溶液用2M盐酸(2×100mL)洗，干燥并蒸发得到副标题的化合物(11g)。
步骤23-苯基-3-(4-苯基苯基)丙酸乙酯的制备将3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙烯酸乙酯(11g)溶于乙醇(200mL)中，并向溶液中通入氩气。在氢气(气球)下，加入20％氢氧化钯(2g)，并将得到的混合物于室温下搅拌72小时。向混合物中通入氩气，过滤并将滤液蒸发。将粗产物经硅胶色谱法(洗脱液异己烷，然后25％乙酸乙酯的异己烷溶液)纯化，得到副标题的化合物(2.8g)。
步骤33-苯基-3-(4-苯基苯基)丙-1-醇的制备用30分钟的时间，向3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙酸乙酯(2.8g，8.48mmol)的THF(30mL)溶液中，滴加氢化铝锂(8.48mL，1M，8.48mmol)。将生成的混合物于0C搅拌1小时。滴加2M氢氧化钠水溶液(8mL)。将混合物通过Celite过滤，用乙酸乙酯(3×25mL)洗，将滤液和洗液合并，并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并将得到的溶液用水(50mL)和2M盐酸(2×50mL)洗，干燥并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液异己烷，然后40％乙酸乙酯的异己烷溶液)纯化，得到副标题的化合物(1.3g)；NMR2.2(q，2H)3.3(q，2H)4.1(t，1H)4.25(t，1H)7.1-7.6(m，14H).
步骤4标题化合物的制备向3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙-1-醇(1.3g，3.3mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(1.8g，4.4mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将混合物用2M氢氧化钠水溶液(2×20mL)洗，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.3g)；NMR3.2(d，2H)4.6(t，1H)7.1-7.7(m，14H)9.7(s，1H).
方法C3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛此化合物是由4-硝基二苯酮，使用与由4-苯甲酰基联苯制备3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反应顺序制备得到的，除了在步骤2和3之间包含有另外一步，即用焦碳酸二叔丁酯来处理3-苯基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯，来形成3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙酸乙酯。
方法DE-(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮 向搅拌的3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g，31.5mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴加亚硫酰氯(3mL，34.7mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。于室温下，向此溶液中滴加DIPEA(5.04mL，28.9mmol)。将得到的溶液加入到搅拌的(4R，5S)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g，26.3mmol)的DCM(20mL)和DIPEA(4.58mL，26.9mmol)溶液中，并将得到的混合物于室温下搅拌4小时。将混合物用水和盐水洗，在Bond Elut上预吸收，并用异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到为固体的标题化合物(7.61g，73％)；NMR(CDCl3)0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，1H)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.3 1(d，1H)；MS399(MH+).
方法E4-甲硫基二苯酮步骤11-(4-甲硫基苯基)苯基甲醇的制备于0℃，向4-甲硫基苯甲醛(21g，138mmol)的THF(200mL)溶液中滴加苯基锂(84mL，152mmol)。将得到的混合物温热至室温搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到固体副标题的化合物(30.16g，95％)；NMR(CDCl3)2.28(dt，2H)，2.43(s，3H)，3.58(t，2H)，4.10(t，1H)，7.23(m，5H).
步骤2标题化合物的制备于室温下，向1-(4-甲硫基苯基)苯基甲醇(30g，130mmol)的DCM(400mL)溶液中，分批加入Dess-Martin periodinane(55g，143mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌1小时，用2M氢氧化钠水溶液洗，干燥(MgSO4)，在硅胶柱上预吸收，并用梯度洗脱(异己烷-DCM)来洗脱，得到固体标题化合物(18.57g，63％)；NMR(CDCl3)2.53(s，3H)，7.29(m，2H)，7.48(m，2H)，7.58(m，1H)，7.76(m，4H)；MS229(MH+).
方法F3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛步骤1二苯甲烷-4-羧酸甲酯的制备向二苯甲烷-4-羧酸(10g，47mmol)的甲醇(50mL)悬浮液中，滴加亚硫酰氯(0.34mL，4.7mmol)。将得到的混合物加热回流3小时，然后冷却。将混合物蒸发，并通过硅胶塞洗脱，得到副标题的化合物(9.7g，91％)；NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，4.0(s，2H)，7.2(m，7H)和8.0(d，2H).
步骤23-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丁-1-烯的制备在氩气下，于-78℃向二苯甲烷-4-羧酸甲酯(9.7g，43mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加二异丙基酰胺锂(23.5mL，2M，47mmol)，并将得到的混合物于-78℃搅拌1小时。加入烯丙基溴(1.85mL，21mmol)，并经18小时，将得到的混合物温热至室温。将反应混合物用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液DCM)纯化，得到油状的副标题化合物(4.3g)；NMR(CDCl3)2.87(dd，2H)，3.91(s，3H)，4.12(t，1H)，5.03(m，2H)，5.76(m，1H)，7.24(m，7H)，8.01(d，2H).
步骤3标题化合物的制备于-78℃，向3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丁-1-烯(3.26g，12.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中，通入氧气10分钟。通入臭氧1小时，直到有持续的蓝色。加入二甲硫化物(1.8mL，25mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1小时，然后蒸发，得到标题化合物，其可不经进一步的纯化，用于下步的反应。
方法G3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙醛此化合物是由2-苄基吡啶，使用与由二苯甲烷-4-羧酸甲酯制备3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛(方法F)相似的方法制备得到的。
方法HN-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氢氯化物向N-[1-(3-苯基-3-[4-甲氧基羰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(实施例2；2.36g，4.1mmol)的甲醇(40mL)溶液中，加入氢氧化钠(1.64g，41mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌3天。将混合物蒸发，并将残余物吸收于水中，并酸化至pH为1。将固体收集，并用甲醇研磨，得到标题化合物(0.73g)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(br t，2H)，2.2(m，4H)，2.8(br t，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，4H)，7.5(m，4H)和7.8(d，4H)；MS563方法I3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丙醛此化合物是由4-氯-3‘-氟二苯酮(方法N)，使用由4-苄基联苯基制备3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反应顺序制备得到的，除了省略步骤2。
方法J4-氯-3’-氟二苯酮步骤14-氯苯基-3-氟苯基甲醇的制备向3-氟苯甲醛(5g，40mmol)的THF(20mL)溶液中，滴加溴化4-氯苯基镁(44mL，1M的乙醚溶液，44mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1小时。分批加入2M盐酸(10mL)，将两层分离，并将有机相蒸发。将残余物经Bond Elut色谱法(洗脱液异己烷、然后DCM)纯化，得到副标题的化合物(5.1g，48％)；NMR(CDCl3)2.2(d，1H)，5.8(d，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，2H)和7.3(m，5H).
步骤2标题化合物的制备向4-氯苯基-3-氟苯基甲醇(1.55g，6.55mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(3.06g，7.20mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。将反应混合物用2M氢氧化钠水溶液洗，干燥并蒸发。将残余物经Bond Elut色谱法(洗脱液异己烷、然后DCM)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.00g，64％)；NMR(CDCl3)7.3(m，1H)，7.5(m，5H)和7.8(d，2H).
方法K(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-乙基氨基哌啶 步骤14-氯-3’-氟二苯甲烷的制备向4-氯苯基-3-氟苯基甲醇(方法J的步骤1；10g，38mmol)和冰醋酸(150mL)的混合物中，加入碘(10g，40mmol)和连二磷酸(30mL，50％水溶液，285mmol)。将混合物于60℃搅拌16小时，使其冷却，并用水(300mL)稀释。将混合物用异己烷萃取两次，并将合并的萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经硅胶色谱法(洗脱液异己烷)纯化，得到副标题的化合物(7.5g)；NMR(CDCl3)3.9(s，2H)，6.9(m，3H)，7.1(d，2H)和7.2(m，3H)；MS220(MH+).
步骤2(1R)-N-甲苯磺酰基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺的制备 于-10℃，向4-氯-3’-氟二苯甲烷(7.0g，32mmol)的THF(100mL)溶液中，加入二异丙基酰胺锂(20mL，2M的己烷/THF，40mmol)，并将得到的混合物于-10℃搅拌10分钟，其间可观察到深红色。加入(R)-2-甲基-1-甲苯磺酰基氮丙啶(由D-alaninol使用文献方法*按照两步制备得到的；6.7g，32mmol)，并将得到的混合物温热至室温搅拌1小时。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间分配，将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到固体副标题的化合物(12g)；NMR(CDCl3)1.0(dd，3H)，2.0(m，1H)，2.1(m，1H)，2.4(s，3H)，3.1(m，1H)，4.0(m，1H)，4.6(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，8H)和7.6(m，2H).
*Tetrahedron44，3919(1988)，Chem.Pharm.Bull.25，29(1977).
步骤3(1R)-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺的制备将(1R)-N-甲苯磺酰基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺(10g，23mmol)和30％氢溴酸的冰醋酸(10mL)混合物于80℃加热18小时，使其冷却并蒸发。将残余物在乙醚和2M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机相蒸发，并将残余物经硅胶色谱法(洗脱液2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到副标题的化合物(2.2g)；NMR(CDCl3)1.4(d，3H)，2.2(m，2H)，3.2(br s，2H)，4.3(m，1H)和7.0(br m，8H)MS278(MH+).
步骤4(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-哌啶酮的制备 向(1R)-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺(2.0g，7.2mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入碳酸钾(1.5g)的水(5mL)溶液，并将得到的混合物在搅拌下加热回流。滴加1-甲基-1-乙基-4-氧代哌啶鎓碘化物(2.5g，9.3mmol)的水(15mL)溶液。将得到的混合物搅拌回流10分钟。然后使其冷却。将混合物浓缩至约一半的体积，然后用DCM萃取。将合并的萃取液蒸发，并将残余物经硅胶色谱法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到副标题的化合物(700mg)；NMR0.9(m，3H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(m，4H)，2.4(m，5H)，2.7(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)和7.3(m，5H).
步骤5标题化合物的制备向(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-哌啶酮(400mg，1.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入乙胺盐酸盐(200mg，2.5mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌10分钟直到溶解。加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.88mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物在2M氢氧化钠水溶液和乙醚之间分配。将有机相干燥并蒸发，并将残余物经硅胶色谱法(洗脱液1％氨水/10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(220mg)；MS389(MH+).
方法L3-(3-氟苯基)-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛此化合物是由4-硝基-3’-氟二苯酮，使用与由4-硝基二苯酮制备3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法C)相似的反应顺序制备得到的。
方法M3-苯基-3-(4-甲硫基苯基)丙醛此化合物是由4-甲基二苯甲硫酮(方法E)，使用与由4-苯甲酰基联苯制备3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反应顺序制备得到的。
方法N(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛 步骤1(4R，5S)-1-[(S)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备
向碘化亚铜(I)(960mg，5.0mmol)和THF(20mL)的混合物中，加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.83mL，5.5mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌10分钟。然后冷却至-78℃。加入溴化苯基镁(5.0mL，1M的THF溶液，5.0mmol)，并将得到的混合物于-78C搅拌15分钟。加入二正丁基硼三氟甲磺酸酯(3.0mL，1M的乙醚溶液，3.0mmol)和(E)-(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(方法D，1.0g，2.51mmol)的THF(15mL)溶液，并将得到的混合物搅拌，同时温热至室温18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过20g Bond Elut纯化，经异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到副标题的化合物(1.49g，100％)；NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，2.82(s，3H)，3.00(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(m，2H)，7.22(m，8H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)；MS477(MH+).
步骤2(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙-1-醇的制备于0℃，向(4R，5S)-1-[(S)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(846mg，1.78mmol)的THF(20mL)溶液中，加入氢化铝锂(3.6mL，1mLTHF，3.6mmol)，并将得到的混合物搅拌15分钟。将此反应通过加入2M氢氧化钠水溶液来终止。将两相分离，并将有机相在Bond Elut上预吸收，并用异己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体的副标题化合物(285mg，55％)；NMR(CDCl3)1.63(br s，1H)，2.33(m，2H)，3.00(s，3H)，3.59(t，2H)，4.28(t，1H)，7.23(m，5H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H).
步骤3标题化合物的制备向(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙-1-醇(244mg，0.84mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(392mg，0.92mmol)，并将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将混合物用2M氢氧化钠水溶液(2×10mL)洗，干燥并蒸发，得到标题化合物。
方法O(R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3-氟苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。NMR(CDCl3)3.01(s，3H)，3.24(d，2H)，4.73(t，1H)，6.91(m，2H)，6.99(m，1H)，7.28(m，2H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)，9.76(s，1H).
方法P(S)-3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化4-氟苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。
方法Q(R)-3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3-氯苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。
方法R(R)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3，4-二氟苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。
方法S(S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化4-甲氧基苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。
方法T(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3，5-二氟苯基镁，使用与由溴化苯基镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制备得到的。
实施例16通过体外放射性配体结合测试法评估化合物抑制RANTES结合的能力。由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备膜。在96孔板中，将这些膜与0.1nM碘化RANTES、闪烁亲近珠和各种浓度的本发明的化合物一起培养。通过闪烁计数测定结合到所述受体上的碘化RANTES量。得到各种化合物的竞争曲线，并计算出置换50％结合的碘化RANTES的化合物浓度(IC50)。优选的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
实施例17通过体外放射性配体结合测试法评估化合物抑制MIP-1α结合的能力。由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备膜。在96孔板中，将这些膜与0.1nM碘化MIP-1α、闪烁亲近珠和各种浓度的本发明的化合物一起培养。通过闪烁计数测定结合到所述受体上的碘化MIP-1α量。得到各种化合物的竞争曲线，并计算出置换了50％结合的碘化MIP-1α的化合物浓度(IC50)。优选的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
本发明的某些化合物的测试结果列于表II中。在表II中，结果以Pic50值表示。Pic50值是IC50的负对数(以10为底)，因此1μm(即1×10-6M)的IC50的Pic50值是6。如果化合物测试的次数超过1，则下述结果为测定结果的平均值。
表II
图解1
条件a)还原性氨基化反应(R4NH2，NaBH(OAc)3)b)酰胺形成(酸，偶联剂或酰卤，碱)c)H2，Pd(当PG为Bn或Bz)d)HCl或TFA(当PG为Boc)
图解2 条件a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，碱；(ii)氢化反应(如Pd(OH)2，H2)b)(i)还原(如LiAlH4)；(ii)氧化反应(如Dess-Martin periodinane)c)烯丙基溴化物，碱(如LDA)d)O3然后Me2Se)(i)R3MgBr(ii)氧化f)还原性氨基化反应(NaBH(OAc)3，AcOH)
图解3 条件a)R2MgBr，CuI，TMEDA，n-Bu2BOTfb)还原-氧化反应(当R3为H)，或还原-氧化然后R3MgBr(当R3为烷基)然后氧化c)还原性氨基化反应(NaBH(OAc)3，AcOH)
图解4 条件a)碱(如LDA)b)脱保护(如HBr/AcOH)c)碘化1-甲基-1-乙基-4-氧代哌啶盐，K2CO3d)还原性氨基化反应e)形成酰胺(酸&偶联剂)
权利要求
1.式(I)化合物、或其可药用盐或其溶剂合物 其中R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、杂芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被下列基团所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；R3为氢或C1-4烷基；R4为乙基、烯丙基或环丙基；R5为氢、卤素、羟基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R6为C1-4烷基；K、m和n独立地为0、1或2；条件是●当R3和R5都为氢，R4为乙基，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为未取代的苯基时，则R1不是对-甲氧基-苯基、对-甲基-苯基、对-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基；●当R3和R5都为氢，R4为乙基，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基时，则R1不是对-氯-苯基；以及，●当R3和R5都为氢，R6为对-(S(O)2CH3)并且R2为间-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基时，则R1不是对-氟-苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基{对位被下列基团所取代卤素、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基，NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中前述的苯基和杂芳基基团任选地被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；并且k为2。
3.权利要求1的化合物，其中R2为苯基、单-氟苯基、二氟苯基、单-氯苯基或单-(C1-4烷氧基)苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R4为乙基。
6.权利要求1的化合物，其中R5为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3。
7.权利要求1的化合物，其中R6为C1-4烷基，并且其中式(I)的S(O)2R6基团置于式(I)的其余结构的对位。
8.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括a)将式(II)或(IIa)化合物 与式(III)化合物 在NaBH(OAc)3(其中Ac为C(O)CH3)和乙酸存在下，在合适的溶剂中，于室温下进行还原性胺化作用；或者b)使式(IV)或(IVa)化合物 与式(V)化合物 在合适的偶合剂存在下，在合适的碱存在下，在合适的溶剂中，于室温下(例如10-30℃)进行偶合。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
10.权利要求1的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物用作药剂。
11.权利要求1的化合物、或其可药用盐或其溶剂合物在用于治疗用途的药剂的制备中的用途。
12.一种治疗CCR5介导的疾病状态的方法，所述方法包括给需要此种治疗的患者服用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)化合物含有它们的组合物、制备它们的方法以及它们在药物治疗方面的用途(例如调节温血动物中CCR5受体活性)。
文档编号A61P37/06GK1589261SQ02822740
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月12日 优先权日2001年11月15日
发明者约翰·卡明, 霍华德·塔克 申请人:阿斯特拉泽尼卡公司