一种新型酮内酯化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：一种新型酮内酯化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，特别涉及一种新型的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物及
其制备方法和应用，具体地说，就是一种芳环连四唑烷基为侧链的类泰利霉素酮内酯化合 物及其制备方法和应用。
背景技术：
细菌感染威胁着人类的生存。抗生素是感染性疾病的临床常用药，其需求巨大。但 由于临床上抗生素的不规范使用，引起细菌耐药性问题。近年来越来越多的细菌对抗生素 产生了耐药性，甚至多重耐药性。细菌感染变得愈加难以对付，已经成为人类健康事业面临 的严重问题之一。1961年人们首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，此后MRSA感 染日益增多，并且对大多数抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。随着P-内酰胺类抗生 素广泛使用，肺炎链球菌对其耐药性也增加，除对青霉素为代表的13-内酰胺类抗生素耐 药外，对红霉素、克林霉素、四环素、复方磺胺甲基异恶唑也耐药，且多重耐药。许多常用抗 生素抗菌效能日渐减低，抗生素耐药已成为全球公共卫生面临的难题。随着对大环内酯类 抗生素的持续、不当使用，导致大量耐大环内酯类药物病原菌的迅速出现，使红霉素为代表 的大环内酯类抗生素的应用受到极大的限制。目前细菌耐药产生的速度远远快于新药开发 的速度，为应对人类抗感染的不断需要，研制新型大环内酯抗生素尤其能对抗耐药菌的抗 生素变得尤为重要和迫切。 大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环基本结构，且抗菌作用相近的抗菌药 物，目前已经发展到第三代。红霉素是1952年引入临床的第一个大环内酯类抗生素，因其 对革兰阳性菌抗菌作用强，广泛用于社区获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染等治疗，具有 良好的疗效，无严重不良反应。但由于其血药浓度低、半衰期短、对胃酸极不稳定、抗菌谱窄 和诱发细菌耐药等缺点，限制了其临床使用。20世纪80年代以来，通过结构修饰相继成功 开发了一系列新的有特色的红霉素衍生物及新型大环内酯类衍生物，属于第二代大环内酯 类药物，如14元环的克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素和地红霉素，15元环的阿奇霉素，16元 环的罗他霉素、乙酰螺旋霉素等。第二代大环内酯类药物具有优异的抗菌活性、良好的药代 动力学特性、半衰期延长、服用量减少和耐受性好等特点。但是由于抗生素和抗菌药的滥 用，细菌的耐药性迅速增加，近年来红霉素对肺炎球菌的耐药性由5%上升至40% ，同时与 青霉素交叉耐药的比例也不断上升。在过去的十年里在克服为细菌耐药性方面已取得很大 进展，泰利霉素和ABT-773就是酮内酯家族的成功代表化合物，它们对耐大环内酯的肺炎 链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有优良的的抗菌活性。同时具有对 非耐药菌的良好抗菌活性。目前泰利霉素已成功上市、ABT-773通过了 III期临床，昭示着 以它们为代表的酮内酯类抗生素良好的应用前景。这已经引起了人们的极大兴趣，激发了 大环内酯和酮内酯研究的新的浪潮。 红霉素类大环内酯抗生素通过结合23S rRNA的V区域50S核糖体亚基并阻止多 肽链与核糖体的结合来抑制细菌蛋白质的合成。病原菌与大环内酯类药物的耐药性机制主要有三种(l)主动外排。(2)靶位改变①核糖体大亚基上的23S rRNA碱基突变产生的抗 性；②诱导或产生甲基化酶，改变核蛋白体靶位，导致与药物结合减少；③核糖体大亚基上 蛋白质突变引起的抗性；④抗性短肽引起的抗性。(3)大环内酯类药物被细菌产生的酶灭 活。针对上述耐药性机制，近年来将大环内酯进行结构改造得到了新型第三代大环内酯抗 生素-酮内酯。酮内酯的结构特点红霉素3位的克拉定糖被水解去除，并氧化为羰基；11， 12位的羟基被修饰为环氨基甲酸内酯环；11， 12位环氨基甲酸酯的环氮原子或6位氧原子 上接入末端为芳香环的烷烃链结构。研究揭示酮内酯有两个作用靶点23S rRNA的II区 的A752和V区的A2058。它不但能通过5-位上的去氧氨基糖与A2058靶点结合，而且还能 通过11，12-位氨基甲酸酯环侧链与第二靶点A752结合。也就是说，当细菌为敏感菌时，酮 内酯不仅能与A2058靶点结合，同时还能与第二靶点A752结合，发挥强大的抗菌活性；当细 菌V区的A2058被修饰而成为耐药菌时，酮内酯仍能与耐药菌的第二靶点A752结合，发挥 抗耐药菌活性。

发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种类泰 利霉素抗生素的酮内酯化合物；按照第三代大环内酯类——酮内酯类抗生素的特点将3位 克拉定糖水解去除修饰为羰基；重点将11， 12位羟基成环氨基甲酸酯并在环氮原子上引入 芳环连四氮唑烷基侧链，得到类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物。 本发明的另一目的在于提供上述类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的制备方法。 本发明的再一目的在于提供上述类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的应用。 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种类泰利霉素抗生素的酮内酯
化合物，具有如下结构式
<formula>formula see original document page 6</formula>
上述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的制备方法，包括以下操作步骤(i)将克拉霉素1、水和乙醇在室温下搅拌均匀，温度降至ot:，滴加盐酸，室温下
搅拌，温度降至5t:，调节pH至10. 5 ll.O，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到化合物II ;
(2)将化合物II的二氯甲烷溶液、苯甲酸酐、无水三乙胺和4-二甲基氨基吡啶在冰浴中进行反应，再加入饱和碳酸氢钠，分液，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物 III ; (3)向N-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液中滴加二甲硫醚，再滴加化合物III，然 后滴加三乙胺的二氯甲烷溶液进行反应，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物IV ;在-5 (TC条件下，向化合物IV的吡啶溶液中滴加甲磺酰氯，反应结束后洗涤，干燥，过滤，浓縮，
柱层析，得到化合物V; 或向化合物III的二氯甲烷溶液中加入吡啶，冷却后滴加三光气和二氯甲烷，升 至室温进行反应；冷却至0°C以下，加入饱和食盐水进行分液，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层 析，得到化合物VI ;将化合物VI的二氯甲烷溶液和氯铬酸吡啶盐在室温下进行反应，洗涤，
干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物VII ; (4)将化合物V或化合物VII溶于丙酮，加入二氮杂二环，回流反应；蒸发除去溶 剂，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物VIII ; (5)将氢化钠的二甲基甲酰胺溶液冷却至-l(TC，保护气体氛围下加入化合物 VIII，滴加羰基二咪唑的二甲基甲酰胺溶液，在_10°C _5°〇下搅拌反应，洗涤，干燥，过
滤，浓縮，得到化合物IX; (6)将化合物IX溶于乙腈，加入芳环连四唑烷基胺，于55t:下搅拌反应，冷却，加 入冰水，用乙酸乙酯萃取，经过滤浓縮所得残余固体用甲醇溶解，回流反应，浓縮，洗涤，过 滤，柱层析，得到类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物； 其中i、 n、 ni、 iv、v、 vi、vn、vni和ix的结构式
<formula>formula see original document page 7</formula>IX 所述芳环连四唑烷基胺优选按以下步骤制备得到 (1)将芳基腈溶解于N， N- 二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入叠氮化钠和氯化铵； 在氮气氛围中，在油浴条件下进行反应；冷却至室温，分液，调节pH至4 5，搅拌后静置， 析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述所得晶体，洗涤，得到芳环 连四唑A ; 或将芳基甲醛溶于氨水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碘，搅拌，加入硫代硫酸钠 溶液，萃取，干燥，过滤，浓縮后溶于水，加入叠氮钠和溴化锌，回流反应，加入盐酸和乙酸乙 酯，搅拌溶解，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓縮，再加入氢氧化钠溶液，过滤，将滤 液调节pH至4 5，静置，析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述 所得晶体，洗涤，得到芳环连四唑B ; (2)将芳环连四唑A或芳环连四唑B溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾 和N_(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，在氮气保护下进行反应；反应结束后，将反应液倾入冰 水中，过滤，洗涤，柱层析，得到N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺； (3)将N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇和乙腈的混合溶液中，加 入一水合肼，加热回流反应；反应结束后，冷却至室温；过滤，洗涤，蒸发去除溶剂，残余物 加入氢氧化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，柱层析，得到芳环连四唑 烷基胺。 所述芳基腈为^^CN (2-氰基吡啶)、<T^~CN (3_氰基吡啶)或(/^VcN
LN N j
(4-氰基吡啶)；所述芳基甲醛为^^CHO (5-苯基-甲醛)、^]广e^ (5-(2-噻吩 基)-甲醛)或^]广e^ (5_ (2-呋喃基)-甲醛)。 上述类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物可应用于制备抗菌药物。
本发明采用体外抗菌活性实验评价了本发明类泰利霉素抗生素酮内酯化合物在 抗菌方面的用途。以质控标准菌株和临床分离得到的耐药型菌株作为测定菌，红霉素、克拉 霉素为阳性对照药。结果显示，本发明新型酮内酯化合物对敏感的金黄色葡萄球菌有很好的抗菌活性；对临床分离得到的耐药型金黄色葡萄球菌有很好的抗菌活性，大大优于红霉
素和克拉霉素；对铜绿假单胞菌和大肠杆菌的抗菌活性优于或相当于红霉素和克拉霉素。
表1是新型酮内酯化合物对不同菌株的抗菌活性结果(MIC)。 表1新型酮内酯化合物对不同菌株的抗菌活性结果(MIC)。
化合物 MIC(ng/mL)
金葡菌金葡菌金葡菌f^， 遍 5677A歸；
铜绿 假 单胞
菌 ATCC 27853
红霉素>1025>1025>1280.50.5《0.06316>128168
克拉霉素>1025>1025>m0.250.5《O扁812884
10a88>1280.250.1250.125812888
10b3232'>12810.250.12516>12S3216
10c3232>12810.250.564>1286464
10d1616>12810.1250.564>1283264
10e48>128O扁《0.031《O扁4842
10f88>1280.063《0.031《0.063812884
10g88〉12S《0.031《0.031《0.0638128816
10h48>128《0.031《0.031《0.063864816
10i88>m0.063《0.031《0.0631664168
10j1616>1280.063《0.031《O扁32>1281616
10k1616>1280.063《0.031《O扁161281616
1011632>1280.125《0.031《0.063161281616
10m646412810.50.565>1286464
10n168640.1250.125《0.0631664816
10o3264>12810.50.564>1283264
10p3216>1280.1250.063《0.06316161616
10q1616>1280.1250.125《0.06381644 实验证明，本发明方法制备的系列新型酮内酯化合物(图3所示)具有良好的抗 耐药菌活性，可用于制备抗菌药物(如抗生素)。 本发明与现有技术相比，具有如下突出优点和有益效果本发明化合物属于第三 代红霉素类抗生素，结构新颖，活性强于临床使用的大环内酯类抗生素，初步研究对耐药菌 有很好的抗菌活性，具有十分重大的产业化前景。
大肠埃 希杆菌 ATCC 8739
埃菌C2
大希M "
型假菌
,f胞
9


图1为芳环连四唑烷基胺化合物的合成路线图。 图2为类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的合成路线图。 图3为类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的结构图。
具体实施例方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。 实施例1 芳环连四唑的制备 方法一 于三颈烧瓶中加入氰基吡啶(l，lmmol)并溶解于N， N-二甲基甲酰胺(1. 25mL) 中，搅拌下依次加入叠氮化钠(3equiv)和氯化铵(3equiv);氮气保护下，油浴13(TC下反应 22h ;冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠饱和溶液(2. 5mL)和乙酸乙酯(2. 5mL)，振荡， 转移至分液漏斗，分离出有机层；溶液层慢慢滴加浓盐酸酸化至pH至4 5，搅拌后静置， 析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并以上所得晶体，并用适量的蒸馏 水洗涤产物，得到产物。芳基腈为2-氰基吡啶时，得到产物3a ;芳基腈为3-氰基吡啶时， 得到产物3b ;芳基腈为4-氰基吡啶时，得到产物3c。 3a :5-(2-吡啶基)_四氮唑，白色针状晶体，收率85 %， m. p. 211-212 °C， ^NMR(DMS0-d6) S 7. 63 (m， 1H) ，8. 09(d， J = 6， 1H) ，8. 22(d， J = 6. 9， 1H) ，8. 78 (m， 1H) ;MS m/z 148 (MH+). 3b :5-(3-妣啶基)_四氮唑.白色晶体，收率82%， MS m/z 148(MH+).
3c :5-(4-吡啶基)_四氮唑.微黄色晶体，收率79X，MS m/z 148(MH+).
方法二 将芳基甲醛(2， lmmol)溶于10mL氨水(质量百分比浓度28% )禾P lmL四氢呋喃 的混合溶液中，加入1. lequiv碘，搅拌反应1 2h，往反应液加入5mL质量百比浓度5%的 硫代硫酸钠溶液，用乙醚(15mLX2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，残余物溶解于2mL 水，加入1. lequiv叠氮钠和lequiv溴化锌，回流反应24h，此时生成大量白色固体，停止反 应，往反应液中加入l. 5mL 3mol/L盐酸溶液和5mL乙酸乙酯，搅拌使固体完全溶解，此时pH 为l(若仍有固体则增加乙酸乙酯的量)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(5mLX2)萃取， 浓縮，往残余固体加入5mL 0. 5mol/L氢氧化钠溶液，充分搅拌生成氢氧化锌固体，过滤，用 少量lmol/L氢氧化钠溶液洗涤，往滤液加入3mol/L盐酸溶液，充分搅拌，此时pH为4 5，静置，析出晶体。抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并以上所得晶体，并用适 量的蒸馏水洗涤产物，得到产物。芳基甲醛为5-苯基-甲醛时，得到产物3d ;芳基甲醛为 5- (2-噻吩基)-甲醛时，得到产物3e ;芳基甲醛为5- (2-呋喃基)-甲醛时，得到产物3f 。
3d:5-苯基-四氮唑，白色针状晶体，收率84. 9%，MS m/z 147(MH+).
3e :5-(2-噻吩基)-四氮唑，黄色晶体，收率76. 3%，MS m/z 153(MH+).
3f :5-(2-呋喃基)-四氮唑，白色晶体，收率91.7X，MS m/z 137(MH+).
实施例2
将实施例1所得产物3 (lmmol)溶解于N， N_ 二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳 酸钾(lmmol)和N-溴烷基邻苯二甲酰亚胺(lmmol);氮气保护下，于8(TC下反应10h。反 应完成后，将反应液倾入lOmL冰水中，过滤，滤饼用少量冰水洗涤，用石油醚乙酸乙酯=
i : i至石油醚乙酸乙酯二氯甲烷=i : i : i为展开剂硅胶(200-300目)柱层析，
得到产物。根据原料3的不同，可以得到不同的产物4a 4q。 4a :2- [3- (5-(吡啶_2_基)_1H_四氮唑_1_基)丙基)]_异吲哚_1 ， 3-2H- 二 酮，白色固体，收率35% NMR(300MHz， CDC13) : S 8. 83(m，3H) ，8. 33(d， J = 7. 8Hz， 1H)，
7. 83 (m， 1H) ， 7. 72 (m， 2H) ， 7. 35 (m， 2H) ， 5. 03 (t， J = 7. 8Hz， 2H) ， 3. 83 (t， J = 6. 9Hz， 2H)， 2. 39(m，2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 1， 151. 5， 149. 2， 144. 7， 137. 4， 134. 1， 131. 9， 125. 2，
123. 3， 47. 3， 35. 0， 28. 9 ;MS m/z 335 (MH+). 4b :2-[3-(5-(吡啶-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丙基)]_异吲哚_1， 3-2H-二酮， 白色固体，收率60^,H NMR(300MHz，CDC13) : S 8. 67 (d， J = 4. 2Hz， 3H) ， 8. 12 (d， J = 7. 8Hz， 1H)，7.77(m，3H)，7.64(m，2H)，7.31(m，lH)，4.73(t， J = 7. 5Hz， 2H) ， 3. 80 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ，2. 46(m，2H) ;13C NMR(CDC13) : S 167. 9， 164. 6， 150. 1， 146. 9， 136. 9， 133. 9， 131. 6，
124. 6， 123. 2， 122. 2， 51. 0， 34. 8， 28. 2 ;MS m/z 335 (MH+) 4c :2-[3-(5-(吡啶_3_基)_2H_四氮唑-2-基)丙基)]_异吲哚_1， 3-2H-二 酮，白色固体，收率96^,H NMR(300MHz， CDC13) : S 9. 91 (m， 1H) ， 8. 60 (m， 1H) ， 8. 25 (d， J =7. 8Hz， 1H) ， 7. 73 (m， 2H) ， 7. 62 (m， 2H) ， 7. 33 (m， 1H) ， 4. 70 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 3. 81 (t， J =6. 6Hz，2H) ，2. 42(m，2H) ;13C NMR(CDC13) : S 162. 3， 151. 0， 147. 8， 134. 0， 133. 8， 131. 6， 123. 4， 123. 3， 50. 9， 35. 0， 27. 9 ;MS m/z 335 (MH+). 4d :2- [3- (5-(吡啶+基)普四氮唑_2_基)丙基)]-异吲哚_1 ， 3普二酮， 白色固体，收率88. 6%， MS m/z 335 (MH+). 4e :2-[4-(5-(吡啶-2-基)-lH-四氮唑-l-基)丁基)]_异吲哚_1， 3-2H-二酮， 白色固体，收率50^,H NMR(300Mz，CDC13) : S 8. 73(d， J = 4. 5Hz， 1H) ，8. 20(d， J = 8. 1Hz， 1H) ， 7. 82 (m， 1H) ， 7. 79 (m， 2H) ， 7. 67 (m， 2H) ， 7. 41 (m， 1H) ， 5. 02 (t， J = 7. 2Hz， 2H) ， 3. 73 (t， J = 7. 2Hz，2H) ，2. 02(m，2H) ， 1. 77(m，2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 2， 151. 6， 149. 4， 144. 8， 137. 4， 133. 9， 125. 2， 124. 5， 123. 2，48. 9,37. 1,27. 1,25. 4 ;MS m/z 349 (MH+)，匪S(FAB) Calcd for C18H17N602 (MH+) :349. l概Found :349. 1412 4f :2- [4- (5-(吡啶_2_基)普四氮唑_2_基)丁基)]-异吲哚_1 ， 3普二酮， 白色固体，收率50^,H NMR(300Mz，CDC13) : S 8. 73(d， J = 4. 5Hz， 1H) ，8. 20(d， J = 8. 1Hz， 1H) ， 7. 82 (m， 1H) ， 7. 79 (m， 2H) ， 7. 67 (m， 2H) ， 7. 36 (m， 1H) ， 4. 74 (t ， J = 7. 2Hz ， 2H) ， 3. 73 (t ， J = 7. 2Hz，2H)，2. 11(m，2H)，1. 75(m，2H)， ；13CNMR(CDC13) : S 168. 2， 164. 7， 150. 2， 146. 7， 137. 0， 133. 9， 131. 9， 124. 7， 123. 2， 122. 3，52. 6，36. 8，26. 5，25. 4 ;MS m/z 349 (MH+) 匪S(FAB)Calcd forC18H17N602 (MH+) :349. 1408. Found :349. 1412. 4g : 2- [4- (5-(吡啶_3_基)普四氮唑_2_基)丁基)]-异吲哚_1 ， 3普二 酮，白色固体，收率87^,H NMR(300Mz， CDC13) S 9. 34 (m， 1H) ， 8. 71 (m， 1H) ， 8. 40 (d， J =
8. 1， 1H) ，7. 85(m，2H) ，7. 72 (m， 2H) ， 7. 44(m， 1H) ，4. 75(t， J = 6. 9，2H) ，3. 78(t， J = 6. 9， 2H) ，2. 12(m，2H) ， 1. 79 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) S 168. 2， 162. 7， 151. 1， 148. 0， 134. 0， 133. 8， 131. 8， 123. 2， 123. 6，52. 5，36. 8，26. 5，25. 4， ；MS m/z 349 (MH+) ， HRMS (FAB) Calcd forC18H17N602 (MH+) :349. 1408. Found :349. 1404. 4h :2-[4-(5-(吡啶-4-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基)]_异吲哚-1， 3-2H-二 酮，白色固体，收率94^,H NMR(300Mz， CDC13) S 8. 76(d， J = 4. 5，2H) ，7. 99 (d， J = 4. 5， 2H)，7.84(d， J = 5. 4，2H) ，7. 73(d， J = 5. 4， 2H) ， 4. 76 (t， J = 6. 9， 2H) ， 3. 78 (t， J =
6. 9，2H) ，2. 13(m，2H) ， 1. 79(m，2H) ;13C NMR(CDC13) S 168. 2， 163. 0， 162. 4， 150. 5， 134. 6， 134. 0， 131. 8， 123. 2， 120. 7， 52. 6， 36. 8， 26. 5， 25. 4 ;MS m/z 349 (MH") ， HRMS (FAB) Calcd for C18H17N602(MH+) :349. 1408. Found :349. 1412. 4i :2-[5-(5-(吡啶-2_基)普四氮唑-l-基)戊基)]_异吲哚-1， 3-2H-二 酮，白色固体，收率37. NMR(400MHz, CDC13) : S 8. 74(d， J = 4. 4Hz， 1H) ，8. 36 (d， J
=7. 9Hz ， 1H) ， 7. 92 (m， 1H) ， 7. 84 (m， 2H) ， 7. 73 (m， 2H) ， 7. 46 (m， 1H) ， 4. 99 (t ， J = 7. 2Hz ， 2H)， 3. 68 (t， J = 7. 1Hz，2H) ，2. 04(m，2H) ， 1. 75 (m， 2H) ， 1. 43 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 2， 151. 5， 149. 4， 144. 8， 137. 3， 133. 8， 133. 7， 131. 9， 125. 2， 124. 4， 123. 1， 123. 0，49. 2,37. 4， 29. 2， 27. 8， 23. 5 ;MS m/z 363 (MH+). 4j :2-[5-(5-(吡啶_2_基)_2H_四氮唑-2-基)戊基)]_异吲哚_1， 3-2H-二 酮，白色固体，收率52. NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 78(d， J = 4. 7Hz， 1H) ，8. 25(d， J
=7. 9Hz ， 1H) ， 7. 88 (m， 1H) ， 7. 83 (m， 2H) ， 7. 71 (m， 2H) ， 7. 40 (m， 1H) ， 4. 72 (t ， J = 7. 1Hz ， 2H)，
3. 69(t， J = 7. 2Hz，2H) ，2. 18(m，2H) ， 1. 76 (m， 2H) ， 1. 45 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 2，
164. 7， 150. 2， 146. 7， 137. 0， 133. 8， 131. 9， 124. 7， 123. 1， 122. 3,53. 1,37. 3,28. 7,27. 8， 23. 5 ;MS m/z 363 (MH"). 4k :2-[5- (5-(吡啶_3_基)普四氮唑_2_基)戊基)]-异吲哚_1 ， 3普二酮， 白色固体，收率87. 2%,H NMR(400MHz， CDC13) : S 9. 36 (s， 1H) ， 8. 71 (m， 1H) ， 8. 41 (m， 1H)，
7. 83 (m， 2H) ， 7. 70 (m， 2H) ， 7. 43 (m， 1H) ， 4. 69 (t， J = 7. 0Hz， 2H) ， 3. 70 (m， 2H) ， 2. 14 (m， 2H)， 1. 77(m，2H) ， 1. 44(m，2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 3， 162. 7， 151. 1 ， 148. 0， 134. 0， 133. 9， 131. 9， 123. 7， 123. 6， 123. 2， 53. 1，37. 3， 28. 7， 27. 8， 23. 5 ;MS m/z 363 (MH+) 41 :2-[5-(5-(吡啶-4-基)-2H-四氮唑-2-基)戊基)]_异吲哚_1， 3-2H-二酮， 白色固体，收率92. 1%， MS m/z 363 (MH+). 4m:2-(3-(5-苯基-2H-四氮唑-2-基)丙基)]_异吲哚_1， 3-2H-二酮，白色固 体，收率93.4X，MS m/z 334(MH+). 4n :2-(4-(5-苯基-2H-四氮唑-2-基)丁基)]-异吲哚-l， 3-2H-二酮，白色固体， 收率94. 8%ZH NMR(400MHz，CDC13) : S 8. 12(m，2H) ，7. 83 (m， 2H) ， 7. 70 (m， 2H) ， 7. 46 (m， 3H)，
4. 72(t， J = 7. 0Hz，2H) ，3. 75 (m， 2H) ， 2. 13(m，2H) ， 1. 78 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 3，
165. 1， 134. 0， 132. 0， 130. 2， 128. 8， 126. 8， 123. 2， 52. 3， 36. 9， 26. 6， 25. 5. MS m/z 348 (MH+)
4o : 2- [3- (5-(噻吩_2_基)普四氮唑_2_基)丙基)]-异吲哚_1 ， 3普二 酮，收率80. 6%，力NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 83 (m， 2H) ， 7. 70 (m， 3H) ， 7. 42 (m， 1H) ， 7. ll(m， 1H) ， 4. 70 (m， 2H) ， 3. 83 (m， 2H) ， 2. 48 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 2， 168. 1， 161. 2， 134. 1， 133. 9,131.9， 130. 2， 129. 0， 127. 8， 123. 4， 123. 2， 51. 0， 35. 2， 28. 3 ;MS m/z 340 (MH+).
4p:2-[4-(5-(噻吩-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基)]_异吲哚_1， 3-2H-二 酮，收率62. 7%，力NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 83 (m， 2H) ， 7. 77 (m， 1H) ， 7. 70 (m， 2H) ， 7. 43 (m， 1H) ， 7. 13 (m， 1H) ， 4. 69 (t， J = 7. 0Hz， 1H) ， 3. 76 (m， 2H) ， 2. 12 (m， 2H) ， 1. 77 (m， 2H) ;13CNMR(CDC13) : S 168. 3， 161. 2， 134. 0， 133. 9， 132. 0， 127. 8， 127. 7， 123. 3，52. 4，36. 9，26. 5，
25. 4 ;MS m/z 354 (MH+). 4q : 2_ [4_ (5_ (呋喃_2_基)_2H_四氮唑_2_基)丁基)]-异吲哚_1 ， 3-2H- 二 酮，收率85. 8%，力NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 83 (m， 2H) ， 7. 73 (m， 2H) ， 7. 68 (s， 1H) ， 7. 29 (m， 1H) ，6. 64 (m， 1H) ，4. 74 (t， J = 7. lHz， 1H) ， 3. 75(m，2H) ，2. 03(m，2H) ， 1. 77 (m， 2H) ;13C NMR(CDC13) : S 168. 2， 145. 4， 134. 0， 133. 8， 131. 9， 123. 2， 123. 1， 114. 8， 112. 3，48. 0，36. 8，
26. 9， 25. 3 ;MS m/z 338 (MH+)
实施例3 将实施例2所得的产物4(lmmo1)溶于无水乙醇(7mL)和乙腈(5mL)的混合液中， 加入一水合肼(2equiv)，加热回流反应6h ;反应完毕后，冷却至室温；过滤反应液，滤饼用 少量95%乙醇洗涤，旋蒸除去滤液中的溶剂，残余物加入氢氧化钠溶液(2mol/L， 10mL);加 入二氯甲烷(10mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮，
用二氯甲烷甲醇三乙胺=9 : i : o. i为展开剂硅胶(200-300目)柱层析，得到芳环
连四唑烷基胺产物。根据原料4a 4q不同，可以分别对应地得到产物5a 5q。
5a:3-[5-(吡啶-2-基)-lH-四氮唑-l-基]丙胺，黄色油状液体，收率86 %， 工HNMR (300MHz ， CDC13) : S 8. 65 (d， J = 4. 1Hz ， 1H) ， 8. 11 (d， J = 4. 8Hz ， 1H) ， 7. 75 (m， 1H)， 7. 28(m， 1H) ，4. 72(t， J = 6. 9Hz，2H) ，2. 67(t， J = 6. 6Hz，2H) ，2. 11 (m，2H) ， 1. 80(s， br，2H， -NH2) ，13C-NMR(CDC13) : S 165. 1， 150. 7， 147. 1， 137. 6， 125. 3， 122. 8， 51. 5， 38. 9， 32.9.MS(m/z) :205(MH")。 5b :3-[5-(吡啶-2-基)_211-四氮唑-2-基]丙胺，黄色油状液体，收率89 %， 工HNMR(300MHz， CDC13) :S8.51(d， J = 4.8Hz，lH)，8. 10(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 71 (m， 1H)， 7. 27(m， 1H) ，4. 85(t， J = 7. 2Hz， 2H) ， 2. 53 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 1. 90 (m， 2H) ， 1. 81 (s， br，2H， -NH2) ，13C-NMR(CDC13) : S 165. 1， 150. 7， 147. 1， 137. 6， 125. 3， 122. 8， 51. 5， 38. 9， 32. 9. MS (m/z) :205(MH+)。 5c :3-[5-(吡啶-3-基)_211-四氮唑-2-基]丙胺，黄色油状液体，收率82 %， ^NMR(300MHz， CDC13) : S 9. 20 (s， 1H) ， 8. 55 (d， J = 4. 8Hz， 1H) ， 8. 24 (d， J = 7.8Hz，lH)， 7. 28(m， 1H) ，4. 67(t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 2. 66 (t， J = 6. 6Hz， 2H) ， 2. 05 (m， 2H) ， 1. 39 (s， br， 2H， -NH2) ，13C-NMR(CDC13) : S 162. 3， 150. 8， 147. 6， 133. 7， 123. 3， 50. 6， 38. 3， 32. 3 ;MS m/z 205(MH") ， HRMS(FAB)Calcd for C9H13N6(MH+) :205. 1196. Found :205. 1204.
5(1:3-[5-(吡啶-4-基)-211-四氮唑-2-基]丙胺，黄色油状液体，收率92. 1 % ， MS m/z 205 (MH+). 5e :4-[5-(吡啶_2_基)_1H_四氮唑_1_基]丁胺，黄色油状液体，收率87%， 工HNMR (DMS0-d6) : S 8. 80 (d， J = 4. 8Hz ， 1H) ， 8. 24 (d， J = 7. 8Hz ， 1H) ， 8. 08 (m， 1H) ， 7. 63 (m， 1H)，4.90(t， J = 7. 2Hz，2H) ，2. 50(m，2H) ， 1. 89(m，2H) ， 1. 33(s，2H) ，13C-NMR(DMSO-d6): S 151. 8， 150. 1， 144. 4， 138. 4， 126. 1,124.6， 49. 1，41. 1， 29. 9， 27. 0. MS (m/z) :219 (MH+). HRMS(FAB)Calcd for C10H15N6 (MH+) :219. 1353. Found :219. 1359. 5f :4-[5-(吡啶-2-基)-211-四氮唑-2-基]丁胺，黄色油状液体，收率87 %， 工HNMR(DMS0-d6) : S 8. 73(d， J = 4. 8Hz， 1H) ，8. 13(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 99 (m， 1H) ， 7. 54(m， 1H)，4.75(t， J = 6. 9Hz，2H) ，2. 53(m，2H) ， 1. 99(m，2H) ， 1. 34(s，2H) ，13C-NMR(DMSO-d6):S 164. 3， 150. 4， 146. 5， 137. 8， 125. 4， 122. 6，53. 2，40. 9，29. 8，26. 5. 5g:4-[5-(吡啶-3-基)-2H-四氮唑-2-基]丁胺，黄色油状液体，收率74%， 工HNMR (300MHz ， CDC13) : S 9. 24 (s， 1H) ， 8. 59 (d， J = 4. 8Hz， 1H) ， 8. 30 (d， J = 7.8Hz，lH)， 7.32(m，lH)，4.61(t， J = 7. 2Hz， 2H) ， 2. 67 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 2. 05 (m， 2H) ， 1. 89 (s br， 2H) ， 1. 44(m，2H) ，13C-NMR(CDC13) : S 162. 5， 150. 9， 147. 8， 147. 8， 133. 8， 123. 5，53. 0， 41. 0，29. 8，26. 5 ;MS m/z 219 (MH+) ， HRMS (FAB) Calcd forC10H15N6 (MH+) :219. 1353. Found : 219. 1358. 5h :4-[5-(吡啶-4-基)_2H_四氮唑_2_基]丁胺，黄色油状液体，收率 92% . ^NMR(300MHz， CDC13) : S 8. 72(d， J = 5. 4Hz，2H) ，7. 97(d， J = 5. 1Hz，2H) ，4. 67(t， J = 6. 9Hz，2H) ，2. 76(s，2H) ，2. 09(m，2H) ， 1. 48(m，2H) ;13C_NMR (CDC13) : S 162. 4， 151. 0， 134. 3， 120. 6， 53. 3， 40. 9， 29. 8， 26. 5 ;MS m/z 219 (MH") ， HRMS (FAB) Calcdfor C10H15N6 (MH+): 219. 1353. Found :219. 1355. 5i :4-[5-(吡啶-2-基)-lH-四氮唑-l-基]戊胺，黄色油状液体，收率86. 9%， 力画R (400MHz ， CDC13) : S 8. 64 (d， J = 2. 8Hz， IH) ，8. 22 (m， IH) ，7. 82 (m， 1H) ， 7. 36 (m， IH) ，4. 88(m，2H) ，2. 61 (t， J = 7. lHz， 2H) ， 1. 45 (m， 2H) ， 1. 32 (m， 2H) ， 13C-NMR(DMSO_d6): S 151. 5， 149. 3， 144. 6， 137. 3， 125. 2， 124. 3， 49. 2， 41. 0， 31. 5， 29. 3， 23. 3. MS (m/z): 233 (MH+) 5j :4-[5-(吡啶-2-基)-2H-四氮唑-2-基]戊胺，黄色油状液体，收率92. 3%， 工HNMR (400MHz ， CDC13) : S 8. 78 (m， 1H) ， 8. 24(m， 1H) ， 7. 87 (m， 1H) ， 7. 54(m， 1H) ， 4. 73(t， J = 7. 1Hz，2H) ，2. 80(m，2H) ，2. 13(m，2H) ， 1. 63 (m， 2H) ， 1. 43(m，2H) ;13C_NMR (CDC13) : S 164. 7， 150. 2， 146. 7， 137. 1， 124. 8， 122. 4， 53. 2， 40. 6， 30. 3， 28. 9， 23. 5， 26. 5. MS (m/z) :233 (MH+).
5k:4-[5-(吡啶-3-基)-2H-四氮唑-2-基]戊胺，黄色油状液体，收率84. 5%， ^NMR(400MHz， CDC13) : S 9. 26 (s， 1H) ， 8. 60 (d， J = 4. 2Hz， 1H) ， 8. 33 (d， J = 7.9Hz，lH)， 7.36(m，lH)，4.61(t， J = 7. 0Hz， 2H) ， 2. 62 (t， J = 7. 0Hz， 2H) ， 2. 01 (m， 2H) ， 1. 46 (m， 2H)，
1. 32(m，2H) ，13C-NMR(CDC13) : S 162. 4， 150. 8， 147. 6， 133. 9， 123. 5， 123. 4，53. 0，41. 2， 32. 1，28. 8，23. 4 ;MS m/z 233 (MH") 51 :4-[5-(吡啶-4-基)-2H-四氮唑-2-基]戊胺，黄色油状液体，收率83. 6%， HNMR(400MHz， CDC13) : S 8. 61 (m， 2H) ， 7. 88 (m， 2H) ， 4. 57 (t， J = 6. 8Hz， 2H) ， 2. 58 (t， J = 6. 8Hz，2H) ， 1. 96(m，2H) ， 1. 42 (m， 2H) ， 1. 28 (m， 2H) ， 13C_NMR(CDC13) : S 162. 6， 150. 2， 134. 6， 120. 5， 53. 1，41. 1，31. 9， 28. 8， 23. 3 ;MSm/z 233 (MH+) 5111:3-(5-苯基-211-四氮唑-2-基)丙胺，淡黄色油状液体，收率93.5 %， 力画R(400MHz， CDC13) : S 8. 02 (m， 2H) ， 7. 32(m，3H) ，4. 64 (m， 2H) ， 3. 74(s， br，2H， _NH2)， 2.70(t， J = 6. 8Hz，2H) ，2. 09(m，2H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 164. 6， 129. 9， 128. 5， 126. 9， 126. 3， 50. 5， 38. 0， 31. 4 ;MS (m/z) :204 (MH+)。 5!1:4-[5-苯基-211-四氮唑-2-基]丁胺，淡黄色油状液体，收率87.4%， 工HNMR (400MHz ， CDC13) : S 7. 99 (m， 2H) ， 7. 30(m，3H) ，4. 50 (m， 2H) ， 3. 05(s， br，2H， _NH2)，
2. 60(m，2H) ， 1. 93 (m， 2H) ， 1. 37(m，2H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 164. 6， 129. 9， 128. 5， 126. 9， 126. 3， 50. 5， 38. 0， 31. 4 ;MS (m/z) :218 (MH+)。 5o :3-[5-(噻吩-2-基)-2H-四氮唑-2-基]丙胺，深黄色油状液体，收率87. 3% ，
14工H NMR (400MHz ， CDC13) : S 7. 69 (m， 1H) ， 7. 35 (m， 1H) ， 7. 04 (m， 1H) ， 4. 61 (m， 2H) ， 2. 70 (m， 2H)，
2. 07(m，2H) ， 1. 77(s，2H， _NH2) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 160. 9， 128. 8， 127. 7， 127. 6，
127. 5， 50. 5， 38. 3， 32. 3 ;MS (m/z) :210 (MH")。 5p :3-[5-(噻吩-2-基)-2H-四氮唑-2-基]丁胺，深黄色油状液体，收率95. 7% ， 工H NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 79 (m， 1H) ， 7. 45 (m， 1H) ， 7. 14 (m， 1H) ，4. 65(t， J = 7. 1Hz，2H)， 2.75(t， J = 7. 1Hz，2H) ，2. 10(m，4H) ， 1. 51 (m，2H， ) ；13C_NMR(400MHz， CDC13) : S 160. 9，
128. 8， 127. 7， 127. 6， 127. 5， 52. 8， 41. 0， 29. 8， 26. 5 ;MS (m/z) :224 (MH+)。 5q :3-[5-(呋喃-2-基)-2H-四氮唑-2-基]丁胺，收率94. 9% ，力NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 49 (m， 1H) ， 7. 00 (m， 1H) ， 6. 45 (m， 1H) ， 4. 58 (m， 2H) ， 2. 64 (m， 2H) ， 2. 00 (m， 4H)，
1. 41 (m，2H， ) ；13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 157. 9， 145. 3， 142. 6， 111. 5， 111. 0，52. 8， 40. 8， 29. 5， 26. 4 ;MS (m/z) :208 (MH+)。 实施例1 3所述的芳环连四唑烷基胺化合物的合成路线如图1所示。
实施例4 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基红霉素(如式II所示)的制备
将9. 0g(12mmo1)克拉霉素、100mL水和500mL乙醇在室温下搅拌均匀，形成悬浮 液，冰浴至0°C ，在50min内滴加21. 6ml lmol/L的盐酸溶液，滴加完毕，室温搅拌反应20h ; 将反应液冷却至5。C下，滴加120mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH为10. 5 11. O，冰浴 下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到6.2g(86.9X )白色粉末，即为 3_脱克拉定糖_3-羟基-6-0-甲基红霉素。 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基红霉素波谱分析如下力NMR (400MHz ， CDC13) : S5. 18(dd， J = 11.0， 2. lHz， 1H) ， 4. 41 (d， J = 7. 4Hz， 1H) ， 3. 92 (s， 1H) ， 3. 85 (s， 1H)，3. 69(s， 1H) ，3. 51 3. 58 (m， 2H) ， 3. 37 3. 41 (m， 1H) ， 3. 22 3. 27(m，2]H)，3. 00
3. 02 (m， 1H) ， 2. 97 (s， 3H) ， 2. 64 2. 68 (m， 1H) ， 2. 64 2. 68 (m， 1H) ， 2. 56 2. 60 (m， 2H)，
2. 32(s，6H) ，2. 17(s，3H) ，2. 11 2. 14 (m， 1H) ， 1. 90 1. 93 (m， 2H) ， 1. 63 (s， br， -OH)， 1. 36(s，3H) ， 1. 25— 1. 30(m，6H) ， 1. 18(s，3H) ， 1. 11 1. 14(m，9H) ，0. 84(t， J = 7. 4Hz，3H); MS(m/z) :590(MH+)。 实施例5 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基_2'-苯甲酰基红霉素(如图III所示)的制
备 将68(10咖01)3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基红霉素溶于25mL无水二氯甲 烷中，冰浴下加入3. 8g(16mmo1)苯甲酸酐，2. 2mL(16mmo1)无水三乙胺，少量5-二甲基氨 基吡啶，室温搅拌58小时。加入20mL冷的饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌半小时，分液，有 机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，用石油醚丙酮三乙胺= 5:1: 1%为展开剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克 拉定糖-3-羟基-6-0-甲基-2' _苯甲酰基红霉素(6. 03g，85. 7% )。 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基_2'-苯甲酰基红霉素波谱分析如下 工HNMR (400MHz ， CDC13) : S 8. 06 (d， J = 7. 1Hz ， 2H) ， 7. 57 (d， J = 7. 4Hz ， 1H) ， 7. 45 (d， J = 7. 8Hz，2H) ，5. 12(dd， J = 11. 1，2. 3Hz， 1H) ， 5. 04(m， 1H) ，4. 75(d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 3. 94(s， 1H) ， 3. 73 3. 75 (m， 2H) ， 3. 53 3. 58 (m， 1H) ， 3. 43 3. 57 (m， 1H) ， 2. 93 (s， 3H) ， 2. 86 2. 90 (m， 1H) ， 2. 48 2. 68 (m， 2H) ， 2. 28 (s， 6H) ， 1. 97 1. 99 (m， 1H) ， 1. 87 1. 92 (m， 1H)，
1. 60 1. 65 (m， 1H) ， 1. 37 1. 47 (m， 3H) ， 1. 19 1. 33 (m， 9H) ， 1. 04 1. 08 (m， 9H) ， 0. 81 (t， J = 7. 4Hz，3H) ;MS(m/z) :694(MH+)。 实施例6 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0_甲基-2'-苯甲酰基红霉素(如图IV所示)的制 备 将0. 57g(5. 2mmol)N-氯代丁二酰亚胺溶于6mL无水二氯甲烷，冷却至-l(TC， 30min内滴加0. 36mL(5. 9mmo1) 二甲硫醚，继续搅拌10min。 55min内滴加溶有 2.08(2.9咖01)3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基_2'-苯甲酰基红霉素的(12mL)无水二 氯甲烷溶液，再搅拌反应2小时。缓慢滴加溶有0.5mL(5.5mmo1)三乙胺的(2mL) 二氯甲烷 溶液，继续搅拌1小时，缓慢升到室温，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，浓縮，，用石油醚丙酮三乙胺=5 : i : 1%为展开剂硅胶(200 -300
目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-2'-苯甲酰基 红霉素(1.55g，77. 1% )。 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-2'-苯甲酰基红霉素波谱分析如下 工HNMR(400MHz， CDC13) : S 8. 02(d， J = 7. 7Hz，2H) ，7. 56(t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 43(t， J = 7. 6Hz，2H) ，5. 10(dd， J = 10. 8， 2. 3Hz， 1H) ， 5. 01 5. 05 (m， 1H) ，4. 55(d， J = 7. 7Hz， 1H)， 4.32(d， J = 5. 6Hz， 1H) ，3. 86(s， 1H) ，3. 6 3. 74 (m， 2H) ， 2. 92 3. 00 (m， 2H) ， 2. 82
2. 88 (m， 1H) ， 2. 69 (s， 3H) ， 2. 55 2. 60 (m， 1H) ， 2. 26 (s， 6H) ， 1. 89 1. 94 (m， 1H) ， 1. 78 1. 81 (m， 1H) ， 1. 56 1. 61 (m， 2H) ，1.41 1. 49 (m， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 26 1. 30 (m， 6H)， 1. 03 1. 18(m，9H) ，0. 82(t， J = 7. 4Hz，3H) ;MS(m/z) :692(MH+)。 实施例7 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0_甲基-ll-甲磺酰基-2'-苯甲酰基红霉素(如图 V所示)的制备 将18(1.5511111101)3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基_2'-苯甲酰基红霉素溶于 10mL无水吡啶，在-5 (TC滴加0. 56mL(7. 25mmo1)甲磺酰氯，保持(TC搅拌反应3小时，撤 去冰浴，室温反应18小时，浓縮，残余固体用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食
盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，用石油醚丙酮三乙胺=3 : i : 1%为展开剂
硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲 基-ll-甲磺酰基-2'-苯甲酰基红霉素(0. 97g，87.2% )。 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-ll-甲磺酰基-2'-苯甲酰基红霉素波谱分析 如下NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 03(d， J = 7. 1Hz，2H) ，7. 57 (m， 1H) ， 7. 46(t， J = 7. 9Hz， 2H) ，5. 10(dd， J = 10. 8， 2. 3Hz， 1H) ，4. 97 5. 05(m，2H) ，4. 71(s， 1H) ，4. 57(d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 4. 08 (d， J = 10. 6Hz， 1H) ， 3. 55 3. 60 (m， 2H) ， 3. 23 3. 27 (m， 1H) ， 2. 81 2. 85 (m， 2H) ，2. 80(s，3H) ，2. 44(s，3H) ，2. 25(s，6H) ， 1. 98(s， 1H) ， 1. 89 1. 92 (m， 1H) ， 1. 76 1. 82 (m， 2H) ， 1. 62 1. 66 (m， 2H) ， 1. 48 (s， 3H) ， 1. 19 1. 29 (m， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 26 1. 30(m， 12H) ， 1. 01 1. 10(m，6H)，0.81(t， J = 7.3Hz，3H) ;MS(m/z) :770(MH")。
实施例8 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素(如图VI所示)的制备 将28(2.89咖01)3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0_甲基_2'-苯甲酰基红霉素溶于 27mL无水二氯甲烷中，加入1.87mL(23. 12mmoL)无水吡啶，冷却至0°C以下，缓慢滴加溶有 1.03g三光气的5mL无水二氯甲烷溶液。滴加完毕，升到室温，搅拌反应7h。将反应液冷却 至(TC以下，缓慢滴加30mL冷的饱和食盐水，分出有机相，水相用(20mLX 3) 二氯甲烷萃取， 合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮，用石油醚丙酮三乙胺= 5:1: 1%为展开剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克拉 定糖-3-羟基-6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素(1.72g，82.9% )。 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素波谱分析如下 工HNMR(400MHz， CDC13) : S 8. 06(d， J = 7. 8Hz，2H) ，7. 56(t， J = 7. 4Hz， 1H) ， 7. 45(t， J = 7. 8Hz，2H) ，5. 02 5. 09(m，2H) ，4. 73(d， J = 7. 6Hz， 1H) ，4. 68(s， 1H) ， 3. 72(d， J = 2. 5Hz， 1H) ， 3. 54 3. 60 (m， 1H) ， 3. 43 3. 48 (m， 2H) ， 2. 91 (s， 3H) ， 2. 80 2. 87 (m， 1H) ， 2. 54 2. 64 (m， 2H) ， 2. 28 (s， 6H) ， 1. 76 1. 89 (m， 3H) ， 1. 43 1. 51 (m， 3H) ， 1. 39 1. 41 (m， 1H)， 1. 38(s，3H) ， 1. 20 1. 32(m，9H) ， 1. 10 1. 17(m，3H) ， 1. 05(d， J = 7. 1Hz，3H) ，0. 82(t， J =7. 4Hz，3H) ，0. 70(d， J = 7. 5Hz，3H) ;MS(m/z) :720(MH+)。
实施例9 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素(如图VII所示)的 制备 将0. 2g(0. 28mmo1) 3-脱克拉定糖_3_羟基-6_0_甲基-11， 12环碳酸酯红霉素溶 于3mL无水二氯甲烷，加入0. 18g(0. 85mmol)氯铬酸吡啶盐(PCC)，室温搅拌反应25h。停 止反应，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，用石油
醚丙酮三乙胺=3:i: 1%为展开剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状
产物，即为3-脱克拉定糖-3-氧代6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素(0. 15g，70.7% )。
3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-ll，12环碳酸酯红霉素波谱分析如下 工HNMR(400MHz， CDC13) : S 8. 03(d， J = 7. 8Hz，2H) ，7. 57(t， J = 7. 4Hz， 1H) ， 7. 44(t， J = 7. 8Hz，2H) ，4. 95 5. 05(m，2H) ，4. 60(s， 1H) ，4. 54(d， J = 7. 6Hz， 1H) ，4. 19(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 3. 59 3. 71 (m， 2H) ， 2. 80 2. 93 (m， 3H) ， 2. 64 (s， 3H) ， 2. 26 (s， 6H) ， 1. 78 1. 85 (m， 2H) ， 1. 65(dd， J = 14. 5， 2. 7Hz， 1H) ， 1. 51 1. 56 (m， 1H) ， 1. 48(s，3H) ， 1. 25 1. 34(m，9H)， 1. 17(d， J = 6. 8Hz，3H) ， 1. 13(d， J = 7. 0Hz，3H) ，0. 96(d， J = 7. 5Hz，3H) ，0. 86(t， J = 7.4Hz，3H) ;MS(m/z) :718(MH+)。
实施例10 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0_甲基-10，ll-脱氢-2'-苯甲酰基红霉素(如式 VIII所示)的制备 将1咖013-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-ll-甲磺酰基-2'-苯甲酰基红霉素 或3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11 ， 12环碳酸酯红霉素溶于3mL丙酮，加入2. 5equiv 的DBU，回流反应3 5h，停止反应，蒸除溶剂，将残余固体溶于5mL二氯甲烷，用饱和食盐
水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，用石油醚丙酮三乙胺=6 : i : 1%为展开
剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲 基-10，ll-脱氢-2'-苯甲酰基红霉素(95.6%或97.6% )。
3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-10， 11-脱氢_2'-苯甲酰基红霉素波谱分析 如下NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 01 (d， J = 8. 1Hz，2H) ，7. 55(t， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 43 (t， J = 7. 6Hz，2H) ，6. 55 (s， 1H) ，4. 99 5. 04 (m， 1H) ，4. 54(dd， J = 9. 6， 2. 7Hz， 1H) ，4. 51 (d， J =7. 6Hz， 1H) ，4. 15 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 3. 59 3. 64(m，2H) ，3. 13 3. 16 (m， 1H) ， 2. 92 2. 96 (m， 1H) ， 2. 85 (s， 3H) ， 2. 33 2. 36 (m， 1H) ， 2. 26 (s， 6H) ， 1. 99 (s， 3H) ， 1. 86 1. 95 (m， 2H) ， 1. 77 1. 82 (m， 2H) ， 1. 50 1. 56 (m， 1H) ， 1. 40 1. 48 (m， 3H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 26
1. 30(m，9H) ， 1. 15 (d， J = 6. 8Hz，3H) ，0. 95 (d， J = 7. 4Hz，3H) ，0. 89 (t， J = 7. 3Hz，3H); MS(m/z) :674 (MH+)。 实施例ll 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-10，ll-脱氢-12-0-咪唑羰酰基-2'-苯甲 酰基红霉素(如式IX所示)的制备 将0. 25g(6翻l)氢化钠(60% )加到15mL无水DMF中，冷却至-l(TC，氮气保护 下分批加入2g(3mmol)3-脱克拉定糖_3_氧代-6_0-甲基-10， 11-脱氢-2'-苯甲酰基红 霉素，搅拌O. 5h，滴加溶有1. 56g(9mmo1)羰基二咪唑的15mLDMF溶液，_10°C _5"下搅拌 反应2h，经TLC监测已反应完全。升温至0°C ，滴加50mL冰水，抽滤，滤饼用冰水洗涤两次，
用乙醚溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮，用石油醚丙酮三乙胺=
6:1: 1%为展开剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白色泡沫状产物，即为3-脱克拉定 糖-3-氧代_6-0-甲基-10，ll-脱氢-12-0-咪唑羰酰基-2'-苯甲酰基红霉素(2.05g， 89. 9% )。 3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0_甲基-10，ll-脱氢-12-0-咪唑羰酰基-2'-苯 甲酰基红霉素波谱分析如下NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 08(s， 1H) ，8. 03(d， J = 7. 1Hz， 2H) ，7. 56(t， J = 7. 4Hz， 1H) ， 7. 44(t， J = 7. 8Hz，2H) ，7. 35 7. 36 (m， 1H) ， 7. 06 7. 07 (m， 1H)，6. 76(s，lH)，5. 66(dd， J = 9. 8， 3. 2Hz，lH)，4. 99 5. 04 (m， 1H) ， 4. 51 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 4. 15 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 3. 55 3. 66 (m， 3H) ， 3. 08 3. 23 (m， 3H) ， 2. 90 (s， 1H) ， 2. 80
2. 97(m，2H) ，2. 78(m，3H) ，2. 28 2. 34 (m， 4H) ， 2. 25 (s， 6H) ， 2. 17 (d， J = 3.1Hz，lH)， 1. 81 (s， 3H) ， 1. 76 (s， 3H) ， 1. 59 1. 68 (m， 4H) ， 1. 40 1. 48 (m， 3H) ， 1. 36 (s， 3H) ， 1. 22 1. 35(m， 15H) ， 1. 15(d， J = 6. 7Hz，3H) ，0. 95(t， J = 7. 3Hz，3H) ， ；MS(m/z) :768(MH+)。
实施例12 将lmmol 3_脱克拉定糖_3_氧代-6-0-甲基-10， 11-脱氢-12-0-咪唑羰酰 基-2' _苯甲酰基红霉素溶于0. 5mL乙腈中，加入2equiv芳环连四唑烷基胺，于55。C下搅 拌反应16 25h，停止反应，冷却至室温，加入2mL冰水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相， 并用水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，浓縮，残余固体加入lmL甲醇溶解，回流搅拌反应25h， 浓縮，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤，浓
縮，用石油醚丙酮三乙胺=5 : i : 1%为展开剂硅胶(200 300目)柱层析，得到白
色泡沫状产物，即为类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物15(结构示意图如图3所示)。所述 芳环连四唑烷基胺为实施例3所制备的化合物5，当芳环连四唑烷基胺为5a 5q时，可以 分别对应地得到不同的酮内酯化合物15 :15a 15q。 15a :3-脱克拉定糖_3_氧代_6_0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3_(5_(吡 啶-2-基)_1!1-四氮唑-l-基)丙基亚胺]红霉素，收率57. 7%，力NMR(400MHz， CDC13):S 8. 76(m， 1H) ，8. 35(m， 1H) ，7. 90(m， 1H) ，7. 42(m， 1H) ，5. 02 5. 11 (m， 2H) ， 4. 91 (dd， J = 10. 6， 2. lHz， 1H) ，4. 27 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 20 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 3. 65 3. 82 (m， 3H)，
3. 52 3. 56 (m， 2H) ， 3. 15 3. 20 (m， 1H) ， 3. 02 3. 09 (m， 2H) ， 2. 51 (s， 3H) ， 2. 41 2. 47 (m， 1H) ，2. 27(s，6H) ， 1. 89 1. 93 (m， 2H) ， 1. 80(dd， J = 14. 5， 2. 3Hz， 1H) ， 1. 66 1. 69 (m， 1H)， 1. 52 1. 59(m，2H) ， 1. 45(s，3H) ， 1. 25 1. 33 (m， 15H) ， 1. 13(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 97(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 82(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 215. 8， 203. 6， 169. 5， 157. 1， 151. 7， 149. 5， 145. 1， 137. 2， 125. 1， 124. 5， 103. 9， 82. 3， 79. 6， 78. 1，77. 1，70. 3，
69. 6， 65. 9， 60. 9， 51. 1，49. 6， 47. 6， 47. 5， 44. 8， 41. 5， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 27. 6， 22. 2， 21. 1， 19. 7， 18. 2， 15. 7， 14. 5， 14. 3， 13. 8， 10. 3. MS(m/z) :801. 0 (M+H")。 15b :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3_(5_(吡 啶-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丙基亚胺]红霉素，收率50. 2%，力NMR(400MHz， CDC13): S 8. 77(d， J = 4. 7Hz， 1H) ，8. 24 (d， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 84(ddd， J = 7. 8， 4. OHz， 1H)， 7. 37 (m， 1H) ，4. 95(dd， J = 9. 7， 2. lHz， 1H) ，4. 73 4. 86(m，2H) ，4. 27 (d， J = 6. 9Hz， 1H)，
4. 20 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 3. 78 3. 85 (m， 2H) ， 3. 65 3. 70 (m， 1H) ， 3. 51 3. 57 (m， 2H)，
3. 15 3. 18 (m， 1H) ， 3. 00 3. 12 (m， 2H) ， 2. 58 (s， 3H) ， 2. 35 2. 54 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H)， 1. 93 1. 98 (m， 2H) ， 1. 79 (dd， J = 13. 4， 2. 2Hz， 1H) ， 1. 66 1. 69 (m， 1H) ， 1. 56 1. 59 (m， 2H) ， 1. 46(s，3H) ， 1. 34 (d， J = 6. 8Hz，3H) ， 1. 24 1. 29 (m， 12H) ， 1. 13 (d， J = 6. 9Hz，3H)，
1. OO(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 88(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 215. 9， 203. 6， 169. 6， 164. 7， 157. 1， 150. 2， 147. 0， 136. 9， 124. 5， 122. 5， 103. 9，82. 3，79. 6，78. 1，77. 2，
70. 3， 69. 5， 65. 9， 60. 8， 51. 2， 51. 1，49. 7， 47. 6， 44. 8， 40. 2， 41. 5， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 27. 1，22.2，21. l，19.6，18.2，15.7，14.5，14.3，13.8，10.3.MS(m/z) :801. 1 (Mtf) 15c :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3_(5_(吡 啶-3-基)-2H-四氮唑-2-基)丙基亚胺]红霉素，收率55. 8%，力NMR(400MHz， CDC13): S 9. 38(s， 1H) ，8. 69(d， J = 4. lHz， 1H) ， 8. 43 (d， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 40 7. 43 (m， 1H)，
4. 95 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ，4. 71 4. 83(m，2H) ，4. 26 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 20 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 3. 82 3. 87 (m， 2H) ， 3. 67 3. 76 (m， 1H) ， 3. 51 3. 57 (m， 2H) ， 3. 15 3. 19 (m， 1H)，
2. 99 3. 13 (m， 1H) ， 2. 56 (s， 3H) ， 2. 37 2. 51 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H) ， 1. 93 1. 97 (m， 1H)，
1. 78 1. 82 (m， 1H) ， 1. 66 1. 69 (m， 1H) ， 1. 56 1. 61 (m， 2H) ， 1. 47 (s， 3H) ， 1. 35 (d， J = 6. 8Hz，3H) ， 1. 21 1. 29 (m， 12H) ， 1. 14(d， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. Ol(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 88 (t， J = 7.3Hz，3H) ;13C-NMR (400MHz ， CDC13) : S 216. 0， 203. 5， 169. 7， 162. 8， 157. 1 ， 151. 0， 148. 2， 134. 2， 123. 9， 123. 5， 103. 9， 82. 3， 79. 6， 78. 1，77. 2， 70. 3， 69. 5， 65. 8， 60. 7， 51. 2， 51. 1，49. 6， 47. 6， 44. 8， 41. 3， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 27. 1，22. 2， 21. 1， 19. 5， 18. 2， 15. 7， 14. 5， 14. 3， 13. 8， 10. 3. MS (m/z) :801. 0 (Mtf). 15d :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3_(5_(吡 啶-4-基)-2H-四氮唑-2-基)丙基亚胺]红霉素，收率49. 5%，力NMR(400MHz， CDC13): S 8. 75(d， J = 4. 4Hz，2H) ，8. 03(d， J = 5. 8Hz，2H) ，4. 95(dd， J = 10. 6， 2. 3Hz， 1H) ，4. 73 4. 83 (m， 2H) ， 4. 26 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 4. 19 (d， J = 8. 9Hz， 1H) ， 3. 80 3. 85 (m， 2H) ， 3. 64
3. 71 (m， 1H) ， 3. 51 3. 55 (m， 2H) ， 3. 01 3. 20 (m， 3H) ， 2. 55 (s， 3H) ， 2. 37 2. 51 (m， 1H)，
2. 29 (s， 6H) ， 1. 94 1. 98 (m， 1H) ， 1. 78 1. 81 (m， 1H) ， 1. 67 1. 69 (m， 1H) ， 1. 55 1. 61 (m，2H) ， 1. 47(s，3H) ， 1. 35(d， J = 6. 8Hz，3H) ， 1. 22 1. 29 (m， 12H) ， 1. 14(d， J = 6. 9Hz，3H)，1.01(d，J = 6. 9Hz，3H) ，0. 87(t， J = 7.4Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0， 203. 6，169. 7， 163. 1， 157. 2， 150. 5， 135. 0， 120. 9， 103. 9,82. 4,79. 6,78. 2,77. 3,70. 3,69. 5,65. 9，60. 7， 51. 2， 51. 1，49. 7， 47. 6， 44. 8， 41. 4， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 27. 1，22. 2， 21. 1， 19. 6，18. 2， 15. 8， 14. 5， 14. 3， 13. 8， 10. 4. MS (m/z) :801. 0 (MH"). 15e :3-脱克拉定糖_3_氧代_6_0-甲基_11，12_[氧碳酰(4_(5_(吡啶-2-基)-lH-四氮唑-l-基)丁基亚胺]红霉素，收率60. 1%，力NMR(400MHz， CDC13):S 8. 78(d， J = 4. 8Hz， 1H) ，8. 35(d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 89(t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 44(m， 1H)，4. 96 5. 08 (m， 2H) ， 4. 91 (d， J = 10. 5Hz， 1H) ， 4. 29 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 4. 24 (d， J = 8. 7Hz，1H) ， 3. 83 3. 88 (m， 1H) ， 3. 64 3. 76 (m， 2H) ， 3. 53 3. 58 (m， 2H) ， 3. 03 3. 21 (m， 3H)，2. 61 (s， 3H) ， 2. 43 2. 48 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H) ， 1. 91 2. 04 (m， 3H) ， 1. 67 1. 84 (m， 4H)，1. 52 1. 62 (m， 2H) ， 1. 47 (s， 3H) ， 1. 24 1. 38 (m， 15H) ， 1. 16 (d， J = 6. 8Hz， 3H) ， 1. 01 (d，J = 6. 8Hz，3H) ，0. 83(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 215. 9， 203. 6， 169. 5，157. 1， 151. 5， 149. 6， 144. 9， 137. 2， 125. 1， 124. 4， 103. 9， 82. 1，79. 5， 78. 1，77. 1，70. 3，
69. 5， 65. 9， 60. 3， 51. 1，49. 6， 49. 1，47. 5， 44. 8， 42. 7， 40. 1,39. 4， 38. 9， 28. 1,27. 4， 24. 0，22. 1，21. 1，19.6，18.3，15.7，14.5，14.3，13.8，10.3.MS(m/z) :815.0(MH"). 15f :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(4_(5_(吡啶-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率51. 5%，力NMR(400MHz， CDC13):S 8. 78(d， J = 4. 7Hz， 1H) ，8. 24(d， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 86(ddd， J = 7. 8， 1. 7Hz， 1H) ， 7. 37 (m，1H) ，4. 94(dd， J = 10. 6， 2. 1Hz， 1H) ，4. 71 4. 81(m，2H) ，4. 28(d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 23(d，J = 8. 3Hz， 1H) ，3. 83(q， J = 6. 8Hz， 1H) ， 3. 63 3. 77 (m， 2H) ， 3. 51 3. 58 (m， 2H) ， 3. 04 3.21(m，3H)，2.62(s，3H)，2.47(m，lH)，2.28(s，6H)，2. 11 2. 17 (m， 2H) ， 1. 83 1.97(m，1H)，1.55 1. 82(m，6H) ， 1. 47(s，3H) ， 1. 23 1. 34 (m， 15H) ， 1. 16 (d， J = 7.0Hz，3H)，
1. Ol(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 87(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0，203. 6，169. 6， 164. 7， 157. 2， 150. 2， 147. 0， 136. 9， 124. 6， 122. 4， 103. 9，82. 2,79. 6,78. 1,77. 3，
70. 3， 69. 5， 65. 9， 52. 9， 51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 8， 42. 6， 40. 2， 39. 5， 39. 0,28. 2， 26. 8， 24. 1，22. 2， 21. 1， 19. 7， 18. 3， 15. 6， 14. 6， 14. 3， 13. 8， 10. 4. MS (m/z) :815. 0 (Mtf). 15g :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(4_(5_(吡啶-3-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率65. 7%，力NMR(400MHz， CDC13):S 9. 36 (s， 1H) ， 8. 69 (d， J = 4. 1Hz， 1H) ， 8. 41 (dt， J = 7. 9， 1. 7Hz， 1H) ， 7. 40 7. 43 (m， 1H)，4. 95(dd， J = 10. 5， 1. 8Hz， 1H) ，4. 69 4. 74(m，2H) ，4. 27(d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 20(d， J =8. 8Hz， 1H) ，3. 64 3. 85 (m， 3H) ， 3. 49 3. 56 (m， 2H) ， 3. 03 3. 19 (m， 3H) ， 2. 61 (s， 3H)，
2. 41 2. 47 (m， 1H) ， 2. 26 (s， 6H) ， 2. 07 2. 15 (m， 2H) ， 1. 93 1. 98 (m， 1H) ， 1. 54 1. 83 (m，7H) ， 1. 46 (s， 3H) ， 1. 23 1. 33 (m， 15H) ， 1. 15 (d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 00 (d， J = 6. 9Hz， 3H)，0.86(t， J = 7.2Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 1 ， 203. 6， 169. 6， 162. 7， 157. 3，151. 0， 148. 2， 134. 2， 123. 9， 123. 6， 104. 0,82. 2,79. 6,78. 2,70. 4,69. 6,65. 9,60. 4,52. 9，51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 5， 42. 6， 40. 2， 39. 6， 39. 0，28. 2， 26. 8， 24. 2， 22. 2， 21. 2， 19. 7， 18. 4，15. 6， 14. 6， 14. 3， 13. 9， 10. 4. MS (m/z) :814. 9 (MH"). 15h :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12-[氧碳酰(4_(5_(吡啶_4-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率74. 1 % ， ^ NMR(400MHz， CDC13):S 8. 75 (d， J = 5. 3Hz，2H) ，8. 02 (d， J = 5. 4Hz，2H) ，4. 92 (d， J = 9. 7， Hz， 1H) ，4. 70 4. 79 (m， 2H) ， 4. 28 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 4. 23 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 3. 74 3. 86 (m， 2H) ， 3. 63
3. 70 (m， 1H) ， 3. 52 3. 56 (m， 2H) ， 3. 03 3. 20 (m， 3H) ， 2. 61 (s， 3H) ， 2. 44 2. 49 (m， 1H)，2. 27 (s， 6H) ， 2. 06 2. 15 (m， 2H) ， 1. 93 1. 98 (m， 1H) ， 1. 80 1. 84 (m， 1H) ， 1. 66 1. 75 (m，2H)，1.53 1. 62(m，2H) ， 1. 47(s，3H) ， 1. 24 1. 37 (m， 15H) ， 1. 15 (d， J = 6.9Hz，3H)，l.Ol(d，J = 6. 9Hz，3H) ，0. 86(t， J = 7.4Hz，3H) ; 13C_NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 1,203.5，169. 6， 162. 9， 157. 2， 150. 5， 135. 0， 120. 8， 103. 9，82. 2，79. 5，78. 2，70. 3，69. 9，65. 9，60. 4，52. 9， 51. 1，49. 7， 47. 5， 44. 8， 42. 6， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 26. 7， 24. 1，22. 2， 21. 1， 19. 7，18. 3， 15. 6， 14. 6， 14. 3， 13. 8， 10. 4. MS (m/z) :814. 9 (MH")。 15i :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(5_(5_(吡啶-2-基)-lH-四氮唑-l-基)戊基亚胺]红霉素，收率53. 0%，力NMR(400MHz， CDC13):S 8. 77(d， J = 4. 8Hz， 1H) ，8. 35 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ， 7. 89(dt， J = 1. 7， 7. 8Hz， 1H) ， 7. 44 (m，1H) ，4. 91 4. 99(m，3H) ，4. 28 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 24 (d， J = 8. 6Hz， 1H) ， 3. 84 (q， J =
6. 7Hz， 1H) ，3. 50 3. 64(m，4H) ，3. 16 3. 20 (m， 1H) ， 3. 05 3. 14(m，2H) ，2. 62(s，3H)，2.42 2. 49(m， 1H) ，2. 27(s，6H) ， 1. 93 2. 00 (m， 3H) ， 1. 82 (dd， J = 14. 5， 2. 3Hz， 1H)，
1. 55 1. 69 (m， 5H) ， 1. 46 (s， 3H) ， 1. 24 1. 38 (m， 15H) ， 1. 16 (d， J = 7. 0Hz， 3H) ， 1. 00 (d，J = 6. 9Hz，3H) ，0. 85(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0，203. 7， 169. 5，157. 1， 151. 6， 149. 6， 145. 0， 137. 3， 125. 1， 124. 5， 103. 9， 82. 1,79. 5， 78. 1,77. 2， 70. 3，69. 6， 65. 9， 60. 5， 51. 2， 49. 7， 49. 6， 47. 5， 44. 9， 43. 3， 40. 2， 39. 5， 39. 0，29. 6， 28. 2， 26. 5，23. 8， 22. 3， 21. 2， 19. 7， 18. 3， 15. 7， 14. 6， 14. 3， 13. 9， 10. 4. MS (m/z) :829. 1 (MH"). 15j :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(5_(5_(吡啶-2-基)-2H-四氮唑-2-基)戊基亚胺]红霉素，收率57. 6%，力NMR(400MHz， CDC13):S8.78(d.J = 4. 7Hz， 1H) ，8. 24(d， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 86 (ddd， J = 7. 8， 1. 7Hz， 1H)，
7. 38(m， 1H) ，4. 94(dd， J = 10. 5， 2. 2Hz， 1H) ，4. 68 4. 72(m，2H) ，4. 28(d， J = 7. 3Hz， 1H)，4.25(d， J = 8. 6Hz， 1H) ，3. 83(m， 1H) ，3. 52 3. 65 (m， 4H) ， 3. 06 3. 21 (m， 3H) ， 2. 65 (s，3H)，2. 44 2. 49(m，lH)，2. 28(s，6H)，2. 11 2. 16 (m， 2H) ， 1. 93 1. 96 (m， 1H) ， 1. 81 (dd，J = 14. 5， 2. lHz， 1H) ， 1. 54 1. 70 (m， 5H) ， 1. 47 (s， 3H) ，1.21 1. 35 (m， 15H) ， 1. 08 (d， J=7.0Hz，3H)，1.01(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 86(t， J = 7.4Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13):S 216. 0，203. 7， 169. 6， 164. 7， 157. 2， 150. 3， 147. 0， 137. 0， 124. 6， 122. 4， 103. 9，82. 1，79. 6， 78. 1，77. 2， 70. 3， 69. 6， 65. 9， 60. 5， 53. 4， 51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 9， 43. 2， 40. 2， 39. 5，39. 0，29. 0，28. 2， 26. 5， 23. 8， 22. 3， 21. 2， 19. 7， 18. 4， 15. 6， 14. 4， 14. 3， 13. 9， 10. 4. MS (m/z) :829. l(Mtf). 15k :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(5_(5_(吡啶-3-基)-2H-四氮唑-2-基)戊基亚胺]红霉素，收率50. 9%，力NMR(400MHz， CDC13):S 9. 38(s， 1H) ，8. 70(d， J = 4. 8Hz， 1H) ，8. 43(dt， J = 8. 0， 1. 9Hz， 1H) ， 7. 41 7. 45 (m， 1H)，
4. 94 (dd， J = 10. 5， 2. 3Hz， 1H) ， 4. 65 4. 72 (m， 2H) ， 4. 28 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 4. 24 (d， J =
8. 7Hz， 1H) ， 3. 85 (q， J = 6. 8Hz， 1H) ， 3. 50 3. 70 (m， 4H) ， 2. 99 3. 21 (m， 3H) ， 2. 65 (s， 3H)，
2. 41 2. 47 (m， 1H) ， 2. 28 (s， 6H) ， 2. 08 2. 16 (m， 2H) ， 1. 93 1. 98 (m， 1H) ， 1. 54 1. 83 (m，6H) ， 1. 46 (s， 3H) ， 1. 23 1. 33 (m， 15H) ， 1. 16 (d， J = 7. 0Hz， 3H) ， 1. 01 (d， J = 6. 9Hz， 3H)，
0. 85(t， J = 7.4Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 1 ， 203. 7， 169. 6， 162. 7， 157. 2，151. 0， 148. 1， 134. 2， 123. 8， 123. 6， 103. 9， 82. 2， 79. 6， 78. 2， 70. 3， 69. 6， 65. 9， 60. 5， 53. 3，51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 5， 43. 2， 40. 2， 39. 5， 39. 0,28. 9， 28. 2， 26. 4， ，23. 7， 22. 2， 21. 2， 19. 7，18. 4， 15. 7， 14. 6， 14. 3， 13. 9， 10. 3. MS (m/z) :829. 1 (Mtf). 151 :3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(5_(5_(吡啶-4-基)-2H-四氮唑-2-基)戊基亚胺]红霉素，收率55. 6%，力NMR(400MHz， CDC13):S 8. 76(d， J = 4. 8Hz，2H) ，8. 02(d， J = 4. 8Hz，2H) ，4. 93(d， J = 10. 2， Hz， 1H) ，4. 66 4. 73 (m， 2H) ， 4. 28 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 4. 24 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 3. 82 3. 87 (m， 1H) ， 3. 52
3. 69 (m， 4H) ， 3. 05 3. 21 (m， 3H) ， 2. 65 (s， 3H) ， 2. 44 2. 50 (m， 1H) ， 2. 32 (s， 6H) ， 2. 10
2. 18 (m， 2H) ， 1. 92 1. 98 (m， 1H) ， 1. 81 1. 84 (m， 1H) ， 1. 52 1. 72 (m， 5H) ， 1. 47 (s， 3H)，
1. 24 1. 36(m， 15H) ， 1. 16(d， J = 7. 0Hz，3H) ， 1. Ol(d， J = 6. 8Hz，3H) ，0. 85(t， J = 7. 4Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 1，203. 7， 169. 6， 162. 7， 157. 1， 150. 5， 134. 9， 120. 8，103. 9,82. 2,79. 5,78. 1,77. 2,70. 3,69. 5,65. 8,60. 4,53. 3,51. 2，49. 7，47. 5，44. 9，43. 1，40. 2， 39. 5， 39. 0，28. 8， 28. 2， 26. 4， 23. 7， 22. 2， 21. 1， 19. 7， 18. 3， 15. 7， 14. 6， 14. 3， 13. 8，10. 4.MS(m/z) :829. 1 (Mtf) 15111:3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3-(5-苯基-2H-四氮唑-2-基)丙基亚胺]红霉素，收率45. 2%，力NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 14 8. 16(m，21H) ，7. 41 7. 49(m，3H) ，4. 95(dd， J = 10. 5， 2. 1Hz， 1H) ，4. 70 4. 78(m，2H) ，4. 26(d， J=7. 3Hz， 1H) ，4. 18(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 3. 79 3. 85 (m， 2H) ， 3. 67 3. 72 (m， 1H) ， 3. 57(s，1H) ， 3. 51 3. 54 (m， 1H) ， 3. 01 3. 18 (m， 3H) ， 2. 55 (s， 3H) ， 2. 37 2. 46 (m， 2H) ， 2. 26 (s，6H) ， 1. 93 1. 98(m， 1H) ， 1. 79(dd， J = 14. 5， 2. 2Hz， 1H) ， 1. 51 1. 68 (m， 3H) ， 1. 47(s，3H)，
1. 35(d， J = 6. 8Hz，3H) ， 1. 21 1. 31(m， 12H) ， 1. 13(d， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. Ol(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 87(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C_NMR (400MHz， CDC13) : S 215. 9， 203. 6， 169. 6， 165. 1，157. 2， 130. 0， 128. 7， 127. 7， 126. 0， 103. 9,82. 4,79. 6,78. 1,77. 2,70. 3,69. 6,65. 9,60. 8，51. 2， 50. 9， 49. 7， 47. 6， 44. 8， 41. 5， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 29. 7， 28. 2， 27. 1，22. 2， 21. 1， 19. 5，18. 2， 15. 8， 14. 5， 14. 3， 13. 8， 10. 3. MS (m/z) :799. 9 (Mtf). 15!1:3-脱克拉定糖-3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(4-(5-苯基_2H_四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率61. 4%，力NMR(400MHz， CDC13) : S 8. 13 8. 15(d，J = 7. 9Hz，2H) ，7. 42 7. 50(m，3H) ，4. 95(dd， J = 10. 2， 2. 2Hz， 1H) ，4. 65 4. 74(m，2H)，
4. 28(d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 24(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 3. 79 3. 90 (m， 1H) ， 3. 73 3. 81(m， 1H)，
3. 63 3. 71 (m， 1H) ， 3. 58 (s， 1H) ， 3. 52 3. 54 (m， 1H) ， 3. 03 3. 18 (m， 3H) ， 2. 64 (s， 3H)，
2. 58 2. 59 (m， 1H) ， 2. 43 2. 49 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H) ， 2. 08 2. 15 (m， 2H) ， 1. 93 1. 98 (m，1H) ，1.81 (dd， J = 14. 5， 2. 3Hz， 1H) ， 1. 66 1. 76 (m， 3H) ， 1. 53 1. 62 (m， 2H) ， 1. 47 (s， 3H)，1. 18 1. 31(m， 15H) ， 1. 15(d， J = 7. 0Hz，3H) ， 1. Ol(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 86(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0， 203. 6， 169. 6， 165. 0， 157. 2， 130. 0， 128. 8， 127. 7，126. 9， 103. 9,82. 2,79. 6,78. 2,77. 2,70. 3,69. 6,65. 9,60. 4,52. 7,51. 2，49. 8，47. 5，44. 9，42. 7，40. 2,39. 6,39. 0，29. 7,28. 2,26. 8，24. 2，22. 2,21. 1， 19. 7， 18. 4， 15. 6， 14. 6， 14. 4，13. 9， 10. 4. MS (m/z) :813. 8 (MH+).
15o :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(3_(5_(噻吩-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丙基亚胺]红霉素，收率52. 6%，力NMR(400MHz， CDC13):S 7. 79(d， J = 3. 6Hz， 1H) ， 7. 43 (d， J = 5. lHz， 1H) ， 7. 13 (d， J = 4. 3Hz， 1H) ，4. 95(dd， J =10. 6， 2. lHz， 1H) ，4. 69 4. 75(m，2H) ，4. 27 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 20 (d， J = 8. 8Hz， 1H)，3. 77 3. 85 (m， 2H) ， 3. 65 3. 70 (m， 1H) ， 3. 52 3. 57 (m， 2H) ， 3. 16 3. 20 (m， 1H) ， 3. 02 3. 10 (m， 2H) ， 2. 57 (s， 3H) ， 2. 34 2. 41 (m， 2H) ， 2. 29 (s， 6H) ， 1. 93 1. 99 (m， 1H) ， 1. 79 (dd，J = 14. 5， 2. 2Hz，lH)，1.67 1. 70 (m， 1H) ， 1. 52 1. 61 (m， 2H) ， 1. 47 (s， 3H) ， 1. 34 (d， J =6. 8Hz，3H) ， 1. 17 1. 31 (m， 12H) ， 1. 14(d， J = 7. 0Hz，3H) ， 1. Ol(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 82 (t，J = 7.3Hz，3H) ; 13C-NMR (400MHz ， CDC13) : S 215. 9， 203. 6， 169. 5， 161. 2， 157. 2， 129. 4，127. 7， 127. 6， 127. 5， 103. 9， 82. 4， 79. 6， 78. 1，70. 3， 69. 5， 65. 9， 60. 8， 51. 2， 51. 0，49. 7，47. 6， 44. 8， 41. 5， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 28. 2， 27. 1，22. 2， 21. 1， 19. 5， 18. 2， 15. 7， 14. 6， 14. 4，13. 8， 10. 3. MS (m/z) :805. 9 (Mtf). 15p :3-脱克拉定糖_3-氧代-6-0-甲基-11， 12_[氧碳酰(4_(5_(噻吩-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率56. 4%，力NMR(400MHz， CDC13):S 7. 79(d， J = 3. 5Hz， 1H) ， 7. 43 (d， J = 5. OHz， 1H) ， 7. 13 (d， J = 4. 3Hz， 1H) ，4. 95 (dd J =10. 6， 2. OHz， 1H) ，4. 65 4. 70(m，2H) ，4. 28 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 20 (d， J = 8. 7Hz， 1H)，3.54 3. 85(m，4H) ，3. 06 3. 20 (m， 4H) ， 264 (s， 3H) ， 2. 45 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H) ， 2. 08
2. 11(m，2H)，1.95 1. 97 (m， 1H) ， 1. 81 (dd， J = 14. 6， 2. 3Hz， 1H) ， 1. 66 1.74(m，3H)，1.55 1. 62(m，2H) ， 1. 47(s，3H) ， 1. 21 1. 34 (m， 15H) ， 1. 16(d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 01 (d，J = 6. 9Hz，3H) ，0. 85(t， J = 7. 3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0，203. 6， 169. 6，161. 1， 157. 3， 129. 3， 127. 8， 127. 6， 127. 5， 103. 9,82. 2,79. 6,78. 1,77. 2,70. 3,69. 6,65. 9，60. 4， 52. 7， 51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 9， 42. 6， 40. 2， 39. 5， 38. 9， 29. 7， 28. 2， 26. 8， 24. 1，22. 2，21. 1， 19. 7， 18. 3， 15. 6， 14. 6， 14. 3， 13. 9， 10. 4. MS (m/z) :820. 0 (MH"). 15q :3-脱克拉定糖_3_氧代_6_0-甲基-11， 12_[氧碳酰(4_(5_(呋喃-2-基)-2H-四氮唑-2-基)丁基亚胺]红霉素，收率57. 7%，力NMR(400MHz， CDC13):S 7. 59(d， J = 3. 5Hz， 1H) ， 7. 43(d， J = 5. 0Hz， 1H) ， 7. 13(d， J = 4. 3Hz， 1H) ，4. 93 (dd J=10. 6， 2. 2Hz， 1H) ，4. 65 4. 75(m，2H) ，4. 28(d， J = 7. 3Hz， 1H) ，4. 24(d， J = 8. 7Hz，1H)，3.84(q， J = 6. 8Hz， 1H) ，3. 63 3. 78 (m， 3H) ， 3. 57 (s， 1H) ， 3. 51 3. 56 (m， 1H)，
3. 04 3. 20 (m， 3H) ， 2. 63 (s， 3H) ， 2. 44 2. 47 (m， 1H) ， 2. 27 (s， 6H) ， 2. 09 2. 12 (m， 2H)，1. 94 1. 97(m， 1H) ， 1. 81(dd， J = 14. 5， 2. 3Hz， 1H) ， 1. 65 1. 74(m，3H) ， 1. 55 1. 62 (m，2H) ， 1. 47(s，3H) ， 1. 21 1. 34 (m， 15H) ， 1. 16(d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 01 (d， J = 7. 0Hz，3H)，0.87(t， J = 7.3Hz，3H) ;13C-NMR(400MHz， CDC13) : S 216. 0， 203. 6， 169. 6， 158. 2，157. 2， 144. 0， 143. 1， 111. 6， 111. 1， 103. 9， 82. 2， 79. 6， 78. 1，70. 3， 69. 6， 65. 9， 60. 4， 52. 8，51. 2， 49. 8， 47. 5， 44. 9， 40. 2， 39. 0，26. 8， 24. 1，21. 1， 19. 7， 18. 3， 15. 6， 14. 6， 14. 3， 13. 9，10. 4. MS (m/z) :803. 7(Mtf). 实施例4 实施例12所述的类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的合成路线如图2所示。 实施例13本发明酮内酯化合物化合物15a q的抗菌活性的鉴定
采用肉汤微量稀释法测定抑菌浓度(MIC):
(1)将新化合物溶解，并稀释配成不同浓度的药液，过滤膜除菌，于-6(TC下保存；
(2)将100iiL倍比稀释后不同浓度的药物溶液分别加入灭菌的96孔板中，从低浓 度往高浓度加样； (3)挑选18 24小时的菌落置M-H肉汤增菌4 6小时。制备0.5麦氏比浊管， 然后1 : 200稀释，使之最终浓度105CFU/mL ;用微量加样器将稀释好的菌液接种100 y L到 96孔中(15分钟内加完)，同时作阳性、阴性对照，盖上盖板，置于培养箱内37t:孵育20 24h ; (4)手工看浊度判读实验结果，孔底部清晰不出现细菌沉淀的最低抗菌药物浓度 即为该抗菌药物对细菌的最小抑菌浓度，得到MIC。平行实验三次。结果如表l所示。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于具有如下结构式其中n为1、2或3，R为FSA00000079030200011.tif,FSA00000079030200012.tif,FSA00000079030200013.tif
2.根据权利要求1所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤(1) 将克拉霉素1、水和乙醇在室温下搅拌均匀，温度降至ot:，滴加盐酸，室温下搅拌，温度降至5t:，调节pH至10. 5 ll.O，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到化合物II ;(2) 将化合物II的二氯甲烷溶液、苯甲酸酐、无水三乙胺和5-二甲基氨基吡啶在冰浴中进行反应，再加入饱和碳酸氢钠，分液，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物III ;(3) 向N-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液中滴加二甲硫醚，再滴加化合物III，然后滴加三乙胺的二氯甲烷溶液进行反应，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物IV ;在-5 0°C条件下，向化合物IV的吡啶溶液中滴加甲磺酰氯，反应结束后洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物V;或向化合物III的二氯甲烷溶液中加入吡啶，冷却后滴加三光气和二氯甲烷，升至室温进行反应；冷却至0°C以下，加入饱和食盐水进行分液，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物VI ;将化合物VI的二氯甲烷溶液和氯铬酸吡啶盐在室温下进行反应，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物VII ;(5)将化合物V或化合物VII溶于丙酮，加入二氮杂二环，回流反应；蒸发除去溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓縮，柱层析，得到化合物VIII ;(5) 将氢化钠的二甲基甲酰胺溶液冷却至-l(TC，保护气体氛围下加入化合物VIII，滴加羰基二咪唑的二甲基甲酰胺溶液，在-i(TC -5t:下搅拌反应，洗涤，干燥，过滤，浓縮，得到化合物IX ;(6) 将化合物IX溶于乙腈，加入芳环连四唑烷基胺，于55t:下搅拌反应，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，经过滤浓縮所得残余固体用甲醇溶解，回流反应，浓縮，洗涤，过滤，柱层析，得到类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物；其中i、 n、 ni、 iv、v、vi、 vn、vni和ix的结构式IX 。<formula>formula see original document page 3</formula>
3.根据权利要求1所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于所述 芳环连四唑烷基胺按以下步骤制备得到(1)将芳基腈溶解于N， N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入叠氮化钠和氯化铵；在氮气氛围中，在油浴条件下进行反应；冷却至室温，分液，调节pH至5 5，搅拌后静置，析出 晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述所得晶体，洗涤，得到芳环连四唑A ;或将芳基甲醛溶于氨水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碘，搅拌，加入硫代硫酸钠溶 液，萃取，干燥，过滤，浓縮后溶于水，加入叠氮钠和溴化锌，回流反应，加入盐酸和乙酸乙酯，搅拌溶解，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓縮，再加入氢氧化钠溶液，过滤，将滤 液调节pH至5 5，静置，析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述所得晶体，洗涤，得到芳环连四唑B ;(2) 将芳环连四唑A或芳环连四唑B溶于N， N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾和 N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，在氮气保护下进行反应；反应结束后，将反应液倾入冰水中，过滤，洗涤，柱层析，得到N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺；(3) 将N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇和乙腈的混合溶液中，加入一 水合肼，加热回流反应；反应结束后，冷却至室温；过滤，洗涤，蒸发去除溶剂，残余物加入 氢氧化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，柱层析，得到芳环连四唑烷基 胺。
4.根据权利要求3所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于所述芳基腈为
5.根据权利要求3所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于所述o //S\_ 所述芳基甲醛为《Vrwif Ycho 《 tCH0
6.根据权利要求i所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物应用于制备抗菌药物c
全文摘要
本发明公开了一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，该化合物具有如下结构式。本发明化合物属于第三代红霉素类抗生素，结构新颖，活性强于临床使用的大环内酯类抗生素，初步研究对耐药菌有很好的抗菌活性，具有十分重大的产业化前景。
文档编号A61P31/04GK101792473SQ20101013909
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者宋秋玲, 张文, 郭葆秦, 陈卫民 申请人:暨南大学