专利名称：一种含银杏叶提取物的胶丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏叶提取物制剂。
近年来，银杏叶制剂作为药品和保健品，在欧洲各国、美国、日本、韩国和中国等广泛用于治疗心脑血管疾病，其中在中、德、法等国已被批准作为药品。国际市场上银杏叶制剂主要有胶囊、片剂、提取液、颗粒剂和袋泡茶等，全球银杏叶制剂的年销售额在95年就已达到50亿美元。我国的银杏叶制剂产业在20世纪90年代也取得了较大的发展，目前国内约有20多家企业生产不同品种的银杏叶制剂，然而其产品质量差异很大，有部分产品更是粗制滥造，在国际市场上缺乏竞争力，销售额不足全球的1/50。
专利申请号95110894.8直接将银杏叶提取物灌装于硬胶囊内。专利申请号98111355.9也公开了一种银杏胶囊，在硬胶囊内灌装200mg银杏叶末和40mg银杏叶提取物。在研的某银杏叶提取物胶丸，其内容物为混悬液。这些制剂吸收较慢，生物利用度也不太令人满意。因此，目前尚无十分理想的银杏叶制剂。
本发明的含银杏叶提取物的胶丸，由内含的具有药理活性组份的液体溶液和外包裹材料组成。内含的具有药理活性组份的液体溶液包括银杏叶提取物2～20％(重量)表面活性剂 1～97％(重量)增溶剂 1～97％(重量)外包裹材料是明胶，或明胶、丙二醇，或其它临床上可接受的胶丸外包裹材料。
所述及的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)，聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐温)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10单月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、癸酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯等混合脂肪酸甘油酯中的一种或一种以上。
所述及的增溶剂包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上。
本发明所用的银杏叶提取物符合国际标准的，质量稳定。
本发明的制剂是这样制备的将各成分按上述比例定量混合，搅拌，加温可使配制更易进行，然后用转模式胶丸制造机将药液充填于明胶胶皮中即成，也可制成口服液或直接灌装于硬胶囊中。
本发明的银杏叶提取物胶丸和市售胶囊(40mg，不含辅料)按以下方法测定水不溶性残渣分别取本品和市售胶囊各10粒，取内容物溶解于20ml蒸馏水中，于60℃水浴中充分搅拌溶解，放冷至室温，滤过，测定水不溶性残渣重量，结果见下表本品和市售胶囊水不溶性残渣测定数据
本发明研制的银杏叶提取物胶丸，按2000年版中国药典附录XC溶出度测定法第二法稍作改变后进行溶出度试验，以市售胶囊为对照，以蒸馏水为溶出介质，结果本发明的银杏叶提取物胶丸为市售胶囊的2.6倍。
动物药效学试验1、对动物实验性心肌缺血的影响 有明显对抗垂体后叶素引起的心肌缺血和改善动脉痉挛的作用，对动物实验性心肌缺血引起的心功能紊乱有明显的保护作用，对实验性动物具有对抗心肌缺血损伤，缩小心肌梗塞面积的作用。
2、对实验性大鼠脑缺血有明显的保护作用。
3、对实验性大鼠具有降低血栓程度、改善血液流变学特性的作用。
4、能明显提高小鼠机体的耐缺氧能力。
5、具有抗衰老作用 衰老的自由基学说已经被国内外学者所公认。自由基是代谢活动中不断产生的损害机体的毒性产物，它广泛地参与生理及病理过程。机体在自由基及其诱导的氧化反应下导致衰老。同时，自由基促成的脂质过氧化作用及生成的过氧化脂类随着年龄的增加而增加。动物实验表明，银杏叶提取物具有消除自由基、防护自由基损伤从而抑制衰老的作用。
对小鼠的急性毒性试验口服LD50＞13.5g/kg；腹注LD50＞780mg/kg。
对本发明的银杏叶提取物胶丸和市售胶囊(40mg，不含辅料)所含的银杏内酯A进行了狗体内的药代动力学研究，用气相-质谱联用法(GC-MS)测定血药浓度，计算药代动力学参数。结果表明本发明胶丸所含银杏内酯A的AUC为44301.15ng.min.ml-1，约为市售胶囊(AUC为21095.78ng.min.ml-1)的2.1倍。
具体实施例方式
实施例1将银杏叶提取物2克，93克聚乙二醇400，5克聚山梨酯-80混合，搅拌均匀，加热溶解，用转模式胶丸制造机制成胶丸100粒，银杏叶提取物含量为0.02克/粒。
实施例2将银杏叶提取物3克，甘油5克，92克司盘-20混合，搅拌均匀，加热溶解，用转模式胶丸制造机制成胶丸100粒，银杏叶提取物含量为0.03克/粒。
实施例3将银杏叶提取物7.5克，87.5克甘油，聚山梨酯805克混合，搅拌均匀，加热溶解，用转模式胶丸制造机制成胶丸100粒，银杏叶提取物含量为0.075克/粒。
权利要求
1.一种含银杏叶提取物的胶丸，由内含的具有药理活性组份的液体溶液和外包裹材料组成。其特征在于内含的具有药理活性组份的液体溶液包括银杏叶提取物2～20wt％，表面活性剂1～97wt％，增溶剂1～97wt％，外包裹材料是明胶，或明胶、丙二醇，或其他临床上可接受的胶丸外包裹材料。
2.按权利要求1所述的含有银杏叶提取物的胶丸，其特征在于所述及的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20)、聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯10单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、癸酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。
3.按权利要求2所述的含有银杏叶提取物的胶丸，其特征在于表面活性剂为聚氧乙烯单月桂酸山梨酯、聚氧乙烯单油酸山梨酯。
4.按权利要求1所述的含有银杏叶提取物的胶丸，其特征在于所述的辅料包括用来溶解银杏叶提取物的溶剂，包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上。
5.按权利要求4所述的含有银杏叶提取物的胶丸，其特征在于所述及的溶剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600。
6.按权利要求1所述的具有药理活性组份的液体溶液，也可制成口服液或灌装于硬胶囊中。
全文摘要
本发明公开了一种含有银杏叶提取物的胶丸制剂。其组份和含量包括银杏叶提取物2～20wt％，表面活性剂1～97wt％，增溶剂1～97wt％，以明胶作为外包裹材料制成，其中的银杏叶提取物符合国际标准、质量稳定。本发明的银杏叶提取物胶丸临床上可用于治疗冠心病心绞痛、高脂血症、脑血管疾病、预防老年痴呆、抗癌等。本发明的银杏叶提取物胶丸体外溶出度是市售胶囊的2.6倍，本发明银杏叶提取物胶丸所含的银杏内酯A在狗体内的生物利用度是市售胶囊的2.1倍，具有服用剂量低、吸收快和生物利用度高的特点。
文档编号A61K31/357GK1449796SQ0311657
公开日2003年10月22日 申请日期2003年4月23日 优先权日2003年4月23日
发明者顾林金, 沈航孝 申请人:上海医药工业研究院