专利名称：一种具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯基本骨架的化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本专利涉及一种具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物及其用途。使用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应高效的合成了这类化合物。这类化合物显示出具有抗癌活性，是一种抗肿瘤的化合物。
根据药物设计的一些基本原理，化学合成并考察一些结构独特新颖的分子的研究是寻找新药的重要途经之一。已知在许多生物活性分子含有萘的基本骨架，通过MDLComprehensive Medicinal Chemistry数据库检索，具有萘骨架的药物就有142种。用途涉及酶抑制剂，抗肿瘤，抗真菌等等。 ALRESTATIN(酶抑制剂) AMONAFIDE(抗肿瘤)ALRESTATIN(抗真菌)根据化学结构和物理化学性质上的相似性，1，6-亚甲基-[10]-轮烯可以视为萘类化合物的对等体。但是通过文献检索获知自1964年美国教授Vogel合成了这类分子后仅仅考察了它们的理化性质，对其生物学性质研究近乎空白，对其类似物的研究工作更是微乎其微。在众多的天然产物中，目前已发现的具有l，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的天然分子仅有Spiniferin-1(参见Tetra.Lett.1975(45)，3727；J.Amer.Chem.Soc.1980(102)，4274)。为了了解具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物的生物性质，我们已经合成了Spiniferin-1的二氢产物(CN 02145067.6，Chem.Commun.2003(7)838)，生物活性考察发现其具有一定的抗肿瘤活性(CN 03115527.8)。鉴于天然的Spiniferin-1和其二氢产物化学性质的不稳定性，我们也设计合成了具有呋喃并1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的甾体分子(CN 02145067.6)，后者同样显示出期望的抗肿瘤活性(CN 03115525.1)。
为了进一步探索具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物的生物性质，我们设计了更易于合成的具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的分子，生物测试表明它们比我们已经合成的呋喃并1，6-亚甲基-[10]-轮烯化合物具有更强的抗肿瘤活性。本发明专利涉及到这些新分子的设计合成、生物活性及潜在用途。
本发明的另一目的是提供一种上述抗肿瘤化合物的用途。
本发明的一类具有多氢1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物具有如下的结构式 其中 表示为单键或双键、R1＝H、-OR’、-CHO、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-P(O)(O CH2CH3)2、-OCOCH(OH)CH3或-OCOCH2CH2COOH等羟基酰基、 -OCOCH(NH2)R3、-OCOC(OH)CH(NHCOR4)C6H5等氨基酰基；R2＝OR’-OCH2OCH3＝O、-CHO，-COCH3、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCOCH3、-OCOCH2CH3，、 或 n＝0-2，R’＝C1-10的烷基或环烷基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基、以及C2-C10的烯基；R3＝-H，-CH3，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2C6H5，-CH2C6H5OH，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，CHCH3(CH2CH3)2，-CH2-CONH2或-CH2CH2CONH2；R4＝-C6H5，C1-C5的烷基，-C(CH3)＝CHCH3或-CH＝CHC6H5。
本发明的这类化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟诱导的碳正离子重排反应高效地合成了这类化合物(参见CN 97106576.4)。
本发明的化合物对肿瘤细胞具有抑制活性，有可能被发展成为一类新抗肿瘤的药物。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1化合物2的合成 取320mg(1mmol)化合物1，溶于15mL无水THF中，冰水浴冷却下加入0.22mL(1.5mmol)1，5-二氮二环[5.4.0]十一-5-烯(1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene)，30min后，加入0.22mL(1.5mmol)HCF2CF2OCF2CF2SO2F，继续0℃搅拌反应。30min后，TLC(P/E＝1∶1)显示原料点消失。将反应液过一粗硅胶柱，THF(15mL)洗涤，合并洗脱液，加入0.74mL(5mmol)三乙胺，油浴回流反应。2小时后停止反应。旋干，柱层析得化合物2 254mg，收率80％。化合物2C20H28O2(300.44)IR(KBr)ν2927，2872，1669，cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.32(1H，d，J＝5Hz，9-H)，2.48(1H，d，J＝18Hz，cp-H)，
2.85(1H，d，J＝18Hz，cp-H)，3.27(1H，t，J＝8Hz，17-H)，3.36(3H，s，17-OMe)，5.76(1H，d，J＝10Hz，1-H)，7.32(1H，d，J＝10Hz，2-H)。EIMSm/e300(M).元素分析计算值C79.96％，H9.39％实测值C79.42％，H9.16％实施例2化合物3的合成 取100mg(0.33mmol)化合物2溶于2.1mL乙酸中，加入0.42mL乙酐，加入125mg(0.66mmol)对甲苯磺酸，室温搅拌反应。1小时后，向反应液中加入5mL冰水，搅拌，有浅黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，滤液二氯甲烷提取，提取液分别用水，饱和NaHCO3，水洗涤；滤饼用二氯甲烷溶解，水洗2次。合并提取液和溶解液，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得化合物396mg，收率85％。化合物3C22H30O2(342.48)IR(KBr)ν2933，1747，1601cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.40(1H，m，9-H)，0.91(3H，s，18-Me)，2.20(3H，s，MeCO-)，2.28～2.31(2H，m，cp-H)，3.26(1H，t，J＝8Hz，17-H)，3.35(3H，s，17-OMe)，5.78(1H，s，4-H)，5.96(1H，d，J＝6Hz，1-H)，6.38(1H，d，J＝6Hz，2-H)。EIMSm/e342(M)，300(M-Ac)元素分析计算值C77.16％，H8.83％实测值C76.69％，H9.05％实施例3化合物5的合成 将0.5mmol底物4溶于10ml无水四氢呋喃。冰水浴下滴加1.5eq.的1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene及1.5eq.的HCF2CF2OCF2CF2SO2F。加毕，反应30分钟。将反应液经一短粗硅胶柱滤过，等体积的溶剂淋洗。合并洗液滤液。
向其中加入5eq.的三乙胺，加热至回流，反应至TLC检测原料点消失为止。减压蒸去溶剂及三乙胺。残留物经柱层析分离得中间体。
加入4.0eq.的1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene及4.0eq.的HCF2CF2OCF2CF2SO2F，将反应液经一短粗硅胶柱滤过。溶剂淋洗。合并洗液滤液。减压蒸去溶剂。残留物经柱层析分离得产物5。化合物5 C21H26O3(326.44)1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，d，J＝6.0Hz，1-H)，6.07(1H，d，J＝6.1Hz，2-H)，6.07(1H，s，4-H)，5.87(1H，tt，J＝52.6Hz and 3.0Hz，HCF2CF2)，3.41(1H，d，J＝10.4Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.88(1H，d，J＝10.2 Hz，19-Hb)实施例4化合物6的合成 在干燥的25ml蛋形瓶中加入200mg(0.35mmol)化合物5，2ml无水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入16mg(0.04eq.)四三苯基膦钯、140μl三乙胺及33μl无水甲酸。搅拌，加热升温至60℃，反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，加入1ml 2N稀盐酸，乙醚提取。合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离，得86mg(91％)白色固体6。化合物6 C19H24O(268.40)m.p.124-125℃[α]D20＝+159(c0.83，CHCl3)IR(KBr)ν1737(C＝O)，1589cm-1(C＝C)1H-NMR(CDCl3)δ6.72-6.59(2H，m，2-H and 3-H)，5.95(2H，m，1-H and 4-H)，3.28(1H，d，J＝10.1 Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.67(1H，d，J＝10.0 Hz，19-Hb)，0.49(1H，m，6-H)EIMSm/e 268(M)，104(100％)元素分析计算值(％)C85.03，H9.01实测值(％)C85.20，H9.11实施例5化合物7的合成 在干燥的25ml蛋形瓶中加入200mg(0.35mmol)化合物5，2ml无水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入20mg(0.05eq.)四三苯基膦钯、2ml无水甲醇及140μl(3eq.)三乙胺。向反应液中通入一氧化碳，升温至80℃，反应3小时。将反应液倒入水中，乙醚提取。合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离，得90mg(79％)白色固体7。化合物7 C21H26O3(326.44)m.p.172-173℃[α]D20＝+294(c0.30，CHCl3)IR(KBr)ν1737(酮C＝O)，1703cm-1(酯C＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝5.9 Hz，2-H)，6.57(1H，s，4-H)，6.14(1H，d，J＝5.8Hz，1-H)，3.84(3H，s，OCH3)，3.37(1H，d，J＝9.9Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.65(1H，d，J＝9.9Hz，19-Hb)，0.52(1H，m，6-H)EIMSm/e 326(M)，311(M-CH3)，295(M-OCH3)，267(100％，M-CO2CH3)元素分析计算值(％)C77.27，H8.03实测值(％)C77.24，H8.11
实施例6化合物8的合成 在干燥的25ml三颈瓶中加入290mg(0.51mmol)化合物5，2ml无水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入23mg(0.04eq.)四三苯基膦钯，340μl三乙胺及90μl(1.5eq.)亚磷酸二乙酯。氮气保护下升温至60℃，反应30小时。将反应液冷却至室温，倒入2N的稀盐酸中，乙醚提取。合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离，得173mg(89％，扣除未反应的原料)化合物8。化合物8 C23H33O4P(404.48)IR(film)ν1739(酮C＝O)，1583(C＝C)，1242cm-1(P＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H，dd，JHH＝5.9Hz and JHP＝20.4Hz，2-H)，6.28(1H，d，JHP＝7.4Hz，4-H)，6.09(1H，d，JHH＝5.1Hz，1-H)，4.19-4.01(4H，m，2xOCH2)，3.34(1H，d，J＝9.9Hz，19-Ha)，1.33(6H，m，2xOCH2CH3)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.63(1H，d，J＝9.9Hz，19-Hb)，0.50(1H，m，6-H).EIMSm/e 404(M)，277(100％)实施例7化合物3的生理活性生理活性的测试结果如表1所示表1 与专利化合物(CN 03115527.8)活性对照如表二所示表2
测试方法如表2所示表2
权利要求
1，一种具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物，具有如下的结构式 其中 表示为单键或双键、R1＝H、-OR’、-CHO、-COOH、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-P(O)(OCH2CH3)2、-OCOCH(OH)CH3、-OCOCH2CH2COOH、 -OCOCH(NH2)R3或OCOC(OH)CH(NHCOR4)C6H5；R2＝OR’、-OCH2OCH3、＝O、-CHO，-COCH3、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCOCH3、-OCOCH2CH3，、 或 n＝0-2，R’＝C1-10的烷基或环烷基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基、以及C2-C10的烯基；R3＝-H，-CH3，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2C6H5，-CH2C6H5OH，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，CHCH3(CH2CH3)2，-CH2-CONH2或-CH2CH2CONH2；R4＝-C6H5，C1-C5的烷基，-C(CH3)＝CHCH3，或-CH＝CHC6H5。
2，如权利要求1所述的一种具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物，其特征具有如下的结构式
3，如权利要求1所述的一种具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物的用途，其特征是用于治疗肺癌、乳腺、癌肝或白血病的抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明涉及一种具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯基本骨架的化合物。该化合物具有如下的结构式其中表示为单键或双键、R
文档编号A61K31/16GK1450032SQ0311657
公开日2003年10月22日 申请日期2003年4月23日 优先权日2003年4月23日
发明者田伟生, 丁凯, 吴秀静, 陈玲 申请人:中国科学院上海有机化学研究所