专利名称：蒙脱石在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及蒙脱石(可用其微米级、纳米级及其微米级与纳米级以不同配比混合)的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。
背景技术：
法国博福-益普生制药集团自1989年以来在中国实现了蒙脱石在临床上的药物应用，该药性物质结构为天然双四面体氧化硅八面体氧化铝[Si8AL4O2O(OH)4]组成的多层结构的微粒粉剂，具有层纹状结构和层间非均匀性电荷分布，遇水后膨胀、分散和悬浮，层与层之间形成细微的缝隙，据认为，该药物在消化道内可将各种类型的内、外源性攻击因子吸附到这些缝隙中，吸附后不易发生脱附解吸现象；是因为蒙脱石与水混合后具有很大的粘结性的结果〔1〕〔2〕〔3〕。
现已知蒙脱石可以螯合消化道内胆酸、胆盐，对病毒、病菌及其产生的毒素、气体及内源性毒素等有极强的固定、抑制作用，可使上述致病原失去致病力；对消化道黏膜有很强的覆盖保护能力，具有修复、提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，平衡菌群和局部止痛止血作用〔4〕；在2003年2月10日《日刊工业新闻》上报道，日本杏林大学讲师宫泽博实验结果显示体外具有吸附过敏源，起到抗过敏作用，其吸附能力比活性炭高1倍，就此这位学者申请了专利。
蒙脱石无毒性，对人、畜、植物无毒害和腐蚀作用，在婴幼儿腹泻的治疗中作为首选用药，其安全无毒，对人体皮肤无刺激，对神经、呼吸系统无影响，可用于医药载体〔6〕，副作用是大量使用后产生便密症状〔7〕。
蒙脱石口服后，具有将消化道内的多种内、外源性致病因子吸附的功能，其连同所吸附的致病因子随消化道自身蠕动排出；该物质作为消化道内病原清除剂，无毒性，不被消化道所吸收，不进入血液循环，该物质粘结性能强，发生吸附后其所固定的效果好即不易脱附解吸，并有离子交换及不易受氢离子浓度影响等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供蒙脱石的新用途，既在制药中的新应用。
实际上，本发明涉及蒙脱石作为制备治疗或预防甲状腺功能亢进的药中的应用。
涉及蒙脱石在作为制备治疗慢性肾功能衰竭的药中的应用。
涉及蒙脱石在作为制备预防口腔呼出异味气体症状的药中的应用。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用蒙脱石(可用其微米级、纳米级及其微米级与纳米级以不同配比混合)的药理实验及结果来说明其在制药领域中新用途。同样地，单独使用上述不同粒径的蒙脱石均可达同样的药理效果，区别仅在于治疗不同疾病所采用的粒径有所不同、不同粒径彼此间混合时所采用配比的不同或副作用的大小。
采用法国博福-益普生制药有限公司的产品作为现成的实验用药，该产品商品名思密达(Smecta)，每包含蒙脱石3g及辅料葡萄糖749mg、糖精钠7mg、香兰素4mg。
1.预防与治疗甲亢主要的原理是肝脏分泌的胆汁内含有甲状腺素，其排入肠道内之后被小肠黏膜再吸收入血，既医学上称为肠肝循环；当胆汁内含有的这种游离的甲状腺素在肠道内被蒙脱石接触并抢先吸附后(同时不易解吸)，就不再被小肠黏膜所吸收，这些被吸附了的甲状腺素并连同蒙脱石随消化道自身蠕动排出；结果是重新吸收入血的甲状腺素逐步减少， 以至于体内血液循环中的甲状腺素浓度降低，达到了预防与治疗甲亢的目的。
在临床中观察绝大多数长期慢性腹泻病人，其血中甲状腺素浓度均低于正常值，临床多表现甲低症状，是因为慢性腹泻病人肠道蠕动过快，游离的甲状腺素尚未被肠黏膜吸收，既随肠内容物一同排出；对临床中这个现象的思考就是本发明思路来源之一。
大、小白鼠药理试验用常规药理试验观察了口服药用蒙脱石以3g/kg、1.5g/kg、0.75g/kg给小白鼠灌胃给药，每日一次，连续7日，可显著延长甲亢小白鼠耐缺氧时间；药用蒙脱石以4g/kg、2g/kg、1g/kg给大白鼠灌胃给药，每日二次，连续14日，可非常显著降低甲亢大白鼠血清中TT3、TT4、FT3和FT4的含量；中、低剂量组具有显著升高促甲状腺素(TSH)的作用。药用蒙脱石4g/kg、2g/kg可显著降低甲亢大白鼠体温。并可使甲亢大、小白鼠的体重趋于正常。
上述试验结果证明药用蒙脱石对主要药效学有关的耐缺氧、甲状腺激素及促甲状腺素(TSH)有显著的影响，这些影响的作用都有利于治疗或预防甲亢。
口服药用蒙脱石用于治疗甲亢在国内外目前没有文献报道或相应资料；通过动物实验，表明其有治疗甲亢的作用。
2.治疗慢性肾功衰主要的原理是慢性肾功衰时，原来应该经由肾脏排出体外的蛋白分解产物尿素氮(BUN)、钾离子等已经不能由肾脏排出，在体内堆积过量成为毒素，并形成高钾血症等。口服肠道吸附剂后，该吸附剂随后在肠道内分散开来并贴附在肠道黏膜表面，造成肠道黏膜表面渗透压差的改变，使肠道黏膜内的毒素、钾离子等被吸附出来既透析出来，这些透析出来并进入肠道的毒素、钾离子等随后与肠内容物一同排出体外，减少了体内该毒素、钾离子等的浓度，达到了肠道透析作用。目前具有同样作用的代表性药物—活性炭已在国内外临床中得到广泛使用，蒙脱石作用机理与其类似，更由于蒙脱石与水混合后具有很大的粘结性，其不容易受氢离子浓度的影响，吸附后不会发生脱附游离的解吸现象〔1〕〔2〕〔3〕，从理论上讲疗效要好一些。有文献报道蒙脱石对急性肾功衰时肠道出血的止血疗效好，是对消化道黏膜具有很强覆盖保护能力，修复、提高黏膜屏障对攻击因子防御这一系列功能的使用，但未对毒素在肠道黏膜表面被吸附析出做出描述与试验，其不能作出有针对性的总结〔8〕。
蒙脱石口服后对治疗慢性肾功衰的临床研究对病因、病情基本相似的36例慢性肾功衰病人随机双盲分为蒙脱石口服治疗组20例，对照组口服活性炭16例进行观察，结果表明治疗组病人与对照组病人用药后血浆尿素氮(BUN)浓度水平都有所下降，二氧化碳结合力(CO2Cap)都有所上升，统计学分析两组无显著差异。
治疗方法采用在慢性肾功衰常规治疗基础上(包括治疗原发病、血液透析、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱、维持全身营养等)，在血液透析治疗间期口服蒙脱石，时间是血透后第二天开始至下一次血透前一天；以饭后2-3小时给药，成人一次3克，一日三次(8小时1次)，结果表明试验组药物疗效与对照组活性炭在肠道内透析疗效中无显著差异。
纳米级蒙脱石疗效更好，因为纳米级蒙脱石比表面积更大的原因，又因为进入肠道内的尿素氮(BUN)、钾离子自身不被肠道黏膜再吸收，纳米级蒙脱石将尿素氮(BUN)、钾离子从肠道黏膜表面析出与吸附后的脱附解吸对疗效无影响(粒径越小越容易解吸)，且三分之一量纳米级蒙脱石与一份量微米级粒径蒙脱石疗效相同，同时长期服用发生便秘症状却较同等剂量微米级粒径蒙脱石要少的多。
在临床中观察用2％蒙脱石配制作成的炉甘石洗剂，涂搽皮肤后对慢性肾功衰下肢皮肤瘙痒有明显的止痒作用(慢性肾功衰时尿素氮在下肢皮肤下有堆积，引起皮肤瘙痒)，这便是蒙脱石通过皮肤吸附尿素氮(BUN)起到了经皮透析作用，对这个现象的思考也就是本发明思路来源之一。文献报道蒙脱石用于医用软膏，可在皮肤表面形成薄膜，对其他药物止痒有增效作用〔9〕〔10〕，不失有参考价值。
口服药用蒙脱石用于治疗慢性肾功衰在国内外目前没有文献报道或相应资料。上述治疗结果表明药用蒙脱石有助于慢性肾功衰病人的治疗。
3.预防口腔呼出异味气体之疾病症状的药物应用。
消化道产生经口腔呼出异味气体症状的病因在临床医学中解释不很清楚；大概与食物在消化道内的酵解、腐化，肠道菌群失调，产气菌的过度繁殖与大量死亡，全身各脏器慢性消耗性疾病、炎症及不同种消化酶缺乏、代谢产物堆积有关；又有新文献报道与基因片段缺失也有关，但具有权威性的文献却很少。蒙脱石独特的双八面体结构和层纹状组合，有较大的比表面积，在456～676m2/g之间〔11〕(微米级的粒径)，高度的选择吸附性，可将酵解、腐化的食物及产气菌表面覆盖与吸附，对消化道内物质产生的气体同样有选择性吸附，其离子交换性使得产生气体的物质性质发生变化，达到遮盖、过滤与除臭作用〔12〕。
蒙脱石除去口腔呼出臭气的试验研究对10位口服生蒜的正常成年人，随机分试验组5名，对照组5名；试验组服用蒙脱石，对照组服用橙汁；服用蒙脱石的受试者呼出蒜味臭气明显减轻。2名原口腔呼出恶臭气体病人服用蒙脱石，服用前后对比观察表明，呼出臭气明显减轻。而服用橙汁的对照组无效。
使用方法采用口腔无呼出恶臭气体，各项生化指标正常成年人10名，食纳拌餐生蒜15-20克(3瓣)，在餐后第20分钟试验组5名冲服3克蒙脱石，对照组5名服用橙汁；同时在用药20分钟内与对照组进行比较，同一人主观嗅觉结果是试验组口腔呼出蒜味臭气的恶性刺激量明显减轻。而服用橙汁对照组无效。2名已确定为口腔呼出且由消化道产生恶臭气体病人，在晨起漱口后(避免口腔杂菌干扰)，冲服3克蒙脱石，20分钟后与用药前进行对比，同一人主观嗅觉结果是口腔呼出臭气的恶性刺激量明显减轻。同样的是该2名患者同样条件下服用橙汁20分钟后，同一人主观嗅觉结果是口腔呼出臭气的恶性刺激量无变化。
结果表明口服蒙脱石后，口腔呼出臭气的恶性刺激量明显减轻。
口服药用蒙脱石用于治疗口腔呼出臭气目前国内外没有文献报道或相应资料。上述试验结果表明药用蒙脱石对减轻口腔呼出臭气这个症状作用确切。
微米级与纳米级蒙脱石粉末混合后的疗效更好，由于不同粒径蒙脱石对不同致臭物质的吸收效果有差异，粒径不同比表面积不同，吸附后的脱附解吸不同，长期服用发生便秘也不同，因此用什么比例配比更好，尚需更多临床试验。从以上结果，可以得出本发明的优点在于(1)本发明对已知天然矿物质蒙脱石发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
(2)本发明的蒙脱石安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。
(3)本发明的物质原料来源丰富、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，做成口服冲剂使用方便。
(4)本发明的物质配制成的药物具有吸附功能，口服后可将消化道内各种类型致病因子吸附，吸附后其粘结性能强，不易解吸，其连同所吸附、固定的致病因子随消化道自身蠕动排出；属于消化道内病原清除剂。
(5)本发明的蒙脱石有吸附作用，将肠道内游离的甲状腺素吸附，其连同所固定的甲状腺素随消化道自身蠕动排出；结果是体内甲状腺素减少，达到了预防与治疗甲亢的目的。
(6)本发明的蒙脱石有吸附作用，可将慢性肾功衰时体内形成并且大量堆积了的尿素氮(BUN)、钾离子等由肠道黏膜表面吸附析出；后其连同所吸附、固定的尿素氮(BUN)、钾离子等随消化道自身蠕动排出体外，达到了肠道透析作用。
(7)本发明的蒙脱石有吸附作用，较大的比表面积，具有高度的选择吸附性，将消化道内造成口腔呼出异味气体的物体表面覆盖与吸附，离子交换性又使得气体性质发生变化，达到遮盖、过滤与除臭作用，后其连同所固定的致臭因子随消化道自身蠕动排出。
下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
具体实施例方式
例1天然矿物质蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后采用法国的工艺标准做临床用药，该药品每包含蒙脱石3g，辅料葡萄糖749mg、糖精钠7mg、香兰素4mg。
具体实施例方式
例2天然矿物质蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后制作成平均粒径2.31微米粉末；其膨胀容(ml/g)27.0；掺入辅料，做成粉末或散剂，成袋包装备用。
具体实施例方式
例3天然矿物质蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后再应用微波技术，将微米级蒙脱石制成纳米级粉末，粒径为20-300nm；掺入辅料做粉末或散剂，成袋包装备用。
具体实施例方式
例4天然矿物质蒙脱石经过煅烧或焙烧碾碎过筛后，微米级与纳米级粉末按不同粒径的组分进行配伍，不同粒径蒙脱石的采用取决于蒙脱石粉末与被吸附因子之间吸附与脱附这个平衡的趋势，在吸附并固定为主要目的时尽量以粒径偏大为好。以从肠黏膜表面析出为主要目的时尽量以粒径偏小为好，也可根据具体病种配伍用药；掺入辅料做粉末或散剂，成袋包装备用。
具体实施例方式
例5上述例1-例5中可以掺进少许缓泻剂以此对抗便秘的产生，将缓泻剂与蒙脱石混合后做成粉末或散剂，成袋包装备用。
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1.蒙脱石在制备治疗或预防甲状腺功能亢进的药中的应用。
2.蒙脱石在制备治疗慢性肾功能衰竭的药中的应用。
3.蒙脱石在制备预防口腔呼出异味气体症状的药中的应用。
全文摘要
本发明涉及蒙脱石在制药领域中的新用途。该物质口服后，具有将消化道内的多种内、外源性致病因子吸附的功能，其连同所吸附的致病因子随消化道自身蠕动排出；该物质作为消化道内病原清除剂，无毒性，不被消化道所吸收，不进入血液循环；该物质粘结性能强，发生吸附后不易解吸，并有离子交换及不易受氢离子浓度影响等特点。新用途在于治疗甲亢，慢性肾功衰，口臭等疑难病症。
文档编号A61P1/02GK1537541SQ0312187
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月17日 优先权日2003年4月17日
发明者周良震 申请人:周良震