三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物的制作方法

专利名称：三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及(1)下面式(I)所示的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，(式中所有符号的定义同下文)，及 (2)一种药物组合物，用于预防和/或治疗炎性疾病、免疫疾病、人类免疫缺陷性病毒、过敏性疾病、局部缺血-再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、伴有细菌感染的休克、糖尿病或者癌转移等，该组合物包含作为活性成分的式(I)所示的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐。
背景技术：
作为碱性蛋白，已知趋化因子具有内源性白细胞趋化与活化能力以及强的肝素结合能力。目前认为，趋化因子不仅涉及发炎和免疫应答时特定白细胞的渗透的控制，而且涉及淋巴细胞在生理条件下的发育和寻靶以及血细胞前体和体细胞的迁移。
血细胞的分化、增殖和细胞死亡受控于各种类型的细胞因子。在活体中，炎症发生于局部，而淋巴细胞的分化、成熟等却在某些确定的部位进行。也就是说，各种需要的细胞迁移至某些确定的部位并聚集于那里，导致一系列的炎症和免疫应答。因此，除了细胞的分化、增殖和死亡之外，细胞的迁移也是一种必不可少的现象。
血细胞在活体内的迁移首先发育阶段，始于经过婴儿肝脏由AGM区的起始造血作用到骨髓内的永久造血作用的转移。而且，T细胞和胸腺树状细胞的前体细胞由婴儿肝脏迁移至骨髓，然后迁移至胸腺，并在胸腺环境下进行细胞分化。接受无性系选择的T细胞迁移至次级淋巴组织，并参与外围中的免疫应答。皮肤通过俘获抗原而活化和分化的朗格汉斯细胞迁移至局部淋巴结的T细胞区，并活化其中的幼稚T细胞成为树状细胞。记忆T细胞本身通过淋巴管和血管再次回归到淋巴结中。此外，B细胞、肠上皮中的T细胞、γδT细胞、NKT细胞和树状细胞不经胸腺自骨髓迁移并分化，以参与免疫应答。
趋化因子与这些不同细胞的迁移极度相关。例如，MIP3β、SLC及其受体CCR7在俘获了抗原的幼稚T细胞、记忆T细胞和成熟树状细胞到局部淋巴组织中的迁移和回归中起重要的作用，以使树状细胞有效地遇到T细胞。控制抗原特异性免疫应答所必需的T细胞和树状细胞，在SLC表达缺陷的PLT小鼠的次级淋巴结中很难观察到(J.Exp.Med.，189(3)，451(1999))。
在与Th2细胞有关的免疫和炎性反应中，MDC、TARC及其受体CCR4对Th2细胞到局部位点的迁移起重要的作用。在大鼠急性肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗体抑制血中ALT量的增加以及肝中TNFα和FasL表达量的增加，并且还提高大鼠的死亡率(J.Clin.Invest.，102，1933(1998))。此外，在小鼠OVA-诱导的气道超敏性模型(J.Immunology，163，403(1999))中，抗-MDC抗体降低积聚于肺间质组织中的嗜曙红细胞的数目，并且抑制气道超敏性。
MCP-1及其受体CCR2与巨噬细胞到炎症部位的渗透有关。在大鼠抗-Thy1.1抗体肾小球肾炎模型(Kidney Int.，51，770(1997))中，抗-MCP-1抗体具有抑制单核细胞和巨噬细胞渗透到肾小球中的作用。
因而，趋化因子受体通过下述机理与炎症和免疫应答的控制高度相关，在该机理中，趋化因子受体以某些特定的周期表达于各种特定的细胞中，而且效应细胞积聚于产生趋化因子的区域。
获得性免疫缺陷综合症(称为AIDS)是由人类免疫缺陷性病毒(下文中称之为″HIV″)引起的，这是近年来人们渴望得到其治疗方法的疾病之一。一旦HIV感染CD4-阳性细胞(其为主要的靶细胞)完成，HIV就在患者体内重复地增殖，而且迟早会完全破环担负免疫功能的T细胞。在该过程中，免疫功能逐步降低，导致发烧、腹泻、淋巴结肿大等各种免疫缺陷病症，该病症易于引起具有间质性浆细胞肺炎等各种机会性感染的并发症。这类症状就是AIDS发作，而且熟知它们引起并恶化Kaposi肉瘤等恶性肿瘤。
作为新近的预防和治疗AIDS的方法，例如已经尝试(1)通过给用逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂抑制HIV的生长，及(2)通过给用具有免疫增强作用活性的药物预防和减轻机会性感染。
负责免疫系统中心的辅助性T细胞是HIV感染的主体。自1985年就已经知道，HIV在传染中使用表达在T细胞膜上的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433氨基酸残基构成，除了成熟的辅助T细胞之外，其表达还可以发现于巨噬细胞、某些B细胞、脉管内皮细胞、皮肤组织中的朗格汉斯细胞、淋巴组织中的树状细胞、中枢神经系统的胶质细胞等中。然而，由于已经揭示，HIV感染并不是通过CD4分子独自完成的，已经提出在CD4分子之外，还可能存在与细胞的HIV感染有关的其它因素。
1996年，人们验证了一种称为融蛋白的细胞膜蛋白，是一种除CD4分子之外的与HIV感染有关的因素(Science，272，872(1996))。据确认，该融蛋白分子是基质衍生因子-1(下文中称之为″SDF-1″)的受体(即CXCR4)。另外，还在体外确认到，SDF-1特异性地抑制T细胞向性(X4)HIV的感染(Nature，382，829(1996)；Nature，382，833(1996))。换言之，据认为，通过在HIV之前的SDF-1与CXCR4结合，从而剥夺了HIV对感染细胞的立足点，从而抑制HIV感染。
此时，还发现了另一种趋化因子受体CCR5，其为RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体，并且也用于巨噬细胞向性(R5)HIV感染时(Science，272，1955(1996))。
因此，能够与CXCR4和CCR5竞争HIV的物质，或者可与HIV病毒结合进而使该病毒不能与CXCR4和CCR5结合的物质，可以成为HIV感染抑制剂。此外，还存在这样的情形，即起初发现的作为HIV感染抑制剂的小分子化合物实际上是CXCR4拮抗剂(Nature Medicine，4，72(1998))。
根据上述内容可以认为，趋化因子/趋化因子受体与发炎、免疫疾病或HIV感染强烈相关。例如，据认为，它们与下列疾病相关各种炎性疾病(哮喘，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，慢性类风湿性关节炎，鼻炎，结膜炎，溃疡性结肠炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病，移植排斥，免疫抑制，牛皮癣，多发性硬化等)，人类免疫缺陷性病毒(获得性免疫缺陷综合症等)，过敏性疾病(特异性皮炎，荨麻疹，过敏性支气管肺曲霉病，过敏性嗜酸性胃肠炎等)，局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或癌转移等。
据描述，下面式(Z)的化合物可用于抑制血小板聚集(参照WO97/11940的说明书) (式中原子AiZ和BjZ独立地选自碳、氮、氧和硫，条件是至少一个AiZ原子为碳，且至少一个BjZ原子为碳；由AiZ和BiZ形成的螺双环的环可分别任选为部分不饱和的；pZ和qZ独立地为2～6的数；mZ为0～pZ的数；R10Z相同或相异，并且为非阻碍性的取代基，该取代基独立地选自氢，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，环烷基，＝O，及＝S等；nZ为0～qZ的数；R0Z相同或相异，并且为非阻碍性的取代基，该取代基独立地选自氢，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，环烷基，＝O，及＝S等；连接基团-(LZ)-为单键或者为二价的具有1～10个选自碳、氮、硫和氧的原子的取代或未取代的链；QZ是包含一个或多个碱性原子团(radical)的基团；R3Z是包含一个或多个酸性原子团的基团)。
而且，据描述，下面式(Y)的化合物可用作趋化因子受体的调节剂(参照WO98/25605的说明书) (式中，mY或lY各自独立地为0、1、2、3、4或5；R1Y为氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基等；WY为单键，C1-3烷基或被氧代基取代的C1-3烷基等；QY为-NR2-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-；XY为单键，C1-3烷基或被氧代基取代的C1-3烷基等；YY-ZY环为苯基，萘基或杂芳基，其中各符号的定义是部分选录的)。
另一方面，据报道，三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐调节趋化因子/趋化因子受体的作用，所以它们可用于预防和/或治疗各种炎性疾病，哮喘，特异性皮炎，风疹，过敏性疾病(过敏性支气管肺曲霉病或过敏性嗜酸性胃肠炎等)，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，风湿性关节炎，牛皮癣，鼻炎，结膜炎，局部缺血性再灌注病症，多发性硬化，溃疡性结肠炎，急性呼吸窘迫综合征，细胞毒素性休克，糖尿病，自免疫疾病，移植器官的排斥反应，免疫抑制，癌转移及获得性免疫缺陷综合症(参照WO01/40227的说明书)。
国际公开号01/40227中所述的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒盐是特别有用的药剂，用于预防和治疗多种归因于CCR相互作用调节的疾病。然而，仍需要提高它们的代谢稳定性，肝脏和全身清除性，生物利用度或对CCR的亲和性。因此，对于临床应用而言，需要提供一种具有改进的代谢稳定性，肝脏和全身清除性，生物利用度或对CCR的亲和性的药物，这无论从药物观点还是从经济观点来看都是十分有意义的。

发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了研究。由此本发明人发现，式(I)所示的化合物(下文中称之为″本发明的化合物″)能够符合所述的目标。与国际公开号01/40227中所述的化合物相比，本发明的化合物具有改进的代谢稳定性，肝脏和全身清除性，生物利用度或对CCR的亲和性的药物。
本发明涉及下列内容1.式(I)所示的化合物 式中R1代表(1)环1，或者(2)C1-8烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其任选被1～3个选自下列的取代基所取代(a)-OR5，(b)-COR6，(c)-NR7R8，(d)-CONR9R10，(e)-NR11COR12，(f)-NR13SO2R14，(g)环1，(h)＝NR15，(i)＝NOR16，
R5-R13，R15及R16各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环1，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自环1和-O-环1的取代基所取代，R14代表C1-4烷基或环1，环1代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环1可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8链烯基，(3)C2-8炔基，(4)卤素，(5)氰基，(6)环2，(7)-OR17，(8)-SR18，(9)-NR19R20，(10)-COR21，(11)-COOR22，(12)-CONR23R24，(13)-NR25COR26，(14)-SO2NR27R28，(15)-NR29SO2R30，(16)-N(SO2R31)2，(17)氧代基，及(18)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(e)中的取代基所取代(a)卤素，(b)环2，(c)-OR32，(d)-NR33COR34，(e)＝NOR35，R17-R29及R32-R35各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环2，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(f)中的取代基所取代(a)环2，(b)-OR36，(c)-COOR37，(d)-NR38R39，(e)卤素，(f)＝NR40，R30和R31各自代表C1-4烷基，R36-R40各自代表氢或任选被羟基取代的C1-4烷基，环2代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环2可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)卤素，(3)-OCF3，(4)氰基，(5)环3，(6)-OR41，(7)-NR42R43，(8)-COR44，(9)-COOR45，(10)-CONR46R47，(11)-NR48COR49，(12)-SO2NR50R51，(13)-NR52SO2R53，及(14)-C(NH2)＝NR54，R41-R52及R54各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环3，(6)-OR55，或者(7)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(d)中的取代基所取代(a)环3，(b)-OR56，(c)-COOR57，(d)-NR58R59，R53代表C1-8烷基，
R55-R59各自代表氢或C1-4烷基，环3代表(1)C3-8一碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～8员单环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，且可以是部分或完全饱和的，环3可以被1～3个＝O或＝S所取代，R2代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环4，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(i)的取代基所取代(a)氢，(b)-OR60，(c)-NR61R62，(d)-CONR63R64，(e)-NR65COR66，(f)-NR67SO2R68，(g)NR69COOR70，(h)环4，(i)氰基，R60-R67及R69各自代表氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，或者C2-8炔基，R68和R70各自代表C1-4烷基，C2-4链烯基，或者C2-4炔基，环4代表苯基，吡啶基，或者C3-8环烷基，环4可以被1～5个C1-4烷基所取代，R3和R4可与其相连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，或者R3和R4各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(c)的取代基所取代(a)环5，(b)羟基， 环5代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环5可以被1～5个-OR71、C1-4烷基或氧代基所取代，R71代表氢或C1-4烷基，其季铵盐，其N-氧化物，或其盐。
2.根据上述1的化合物，该化合物选自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，及(15)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
3.根据上述1的化合物，该化合物选自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，以及(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
4.根据上述1的化合物，其中R1为C1-8烷基，C2-4链烯基，或C2-4炔基，它们任选被-COR6、＝NR15或＝NOR16所取代，其中R6、R15和R16的定义同上述1。
5.根据上述1的化合物，其中R1中的环1的至少一个取代基为-COR12、氧代基或＝NOR35，其中R12和R35的定义同上述1。
6.根据上述1的化合物，其中R1中的环2的至少一个取代基为-COR44或-C(NH2)＝NOR54，其中R44和R54的定义同上述1。
7.根据上述1的化合物，其中R1中的环3的至少一个取代基为＝O或＝S。
8.一种药物组合物，包含根据上述1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
9.一种趋化因子/趋化因子受体的调节剂，包含根据上述1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
10.根据上述9的趋化因子/趋化因子受体的调节剂，其为CCR5拮抗剂。
11.一种药物组合物，用于预防和/或治疗炎性疾病，免疫疾病，人类免疫缺陷性病毒，过敏性疾病，局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或者癌转移，该药物组合物包含根据上述1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
12.一种对抗哺乳动物中的CCR5的方法，该方法包括将有效量的根据上述1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐给药于哺乳动物。
13.根据上述1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐在制备CCR5拮抗剂中的用途。
具体实施例方式
在本说明书中，C1-4烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基或其异构体。
在本说明书中，C1-8烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基或其异构体。
在本说明书中，C2-4链烯基是指乙烯基，丙烯基，丁烯基或其异构体。
在本说明书中，C2-8链烯基是指乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基或其异构体。
在本说明书中，C2-4炔基是指乙炔基，丙炔基，丁炔基或其异构体。
在本说明书中，C2-8炔基是指乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基庚炔基，辛炔基或其异构体。
在本说明书中，C3-8环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。
在本说明书中，环1、环2或环5所示的部分或完全饱和的C3-15一、二或三碳环芳基是指，例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环壬烷，环癸烷，环十一烷，环十二烷，环十三烷，环十四烷，环十五烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯，戊搭烯，全氢戊搭烯，薁，全氢薁，茚，全氢茚，茚满，萘，二氢萘，四氢萘，全氢萘，庚搭烯，全氢庚搭烯，联苯撑，不对称引达省，对称引达省，苊烯，苊，芴，菲那烯，菲，蒽，螺[4.4]壬烷，螺[4.5]癸烷，螺[5.5]十一烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.1]庚-2-烯，双环[3.1.1]庚烷，双环[3.1.1]庚-2-烯，双环[2.2.2]辛烷，双环[2.2.2]辛-2-烯，金刚烷，或降金刚烷等。
在本说明书中，环1、环2或环5所示的含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的可部分或完全饱和的3～15员一、二或三环杂芳基是指，例如，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂庚因，二氮杂庚因，呋喃，吡喃，氧杂庚因，噻吩，噻喃，硫杂庚因，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂庚因，氧二氮杂庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂庚因，硫二氮杂庚因，吲哚，异吲哚，中氮茚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，二硫萘，吲唑，喹啉，异喹啉，喹嗪，嘌呤，酞嗪，喋啶，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，色烯，苯并氧杂庚因，苯并氧氮杂庚因，苯并氧二氮杂庚因，苯并硫杂庚因，苯并硫氮杂庚因，苯并硫二氮杂庚因，苯并氮杂庚因，苯并二氮杂庚因，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，咔唑，β-咔啉，吖啶，吩嗪，二苯并呋喃，氧杂蒽，二苯并噻吩，吩噻嗪，吩噁嗪，吩噁噻嗪(phenoxathiin)，噻蒽，菲啶，菲咯啉，萘嵌间二氮杂苯等。
此外，含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的可部分或完全饱和的3～15员3～15员一、二或三环杂芳基是指，例如，氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢哌嗪，四氢哌嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂庚因，四氢氮杂庚因，全氢氮杂庚因，二氢二氮杂庚因，四氢二氮杂庚因，全氢二氮杂庚因，氧杂环丙烷，氧杂环丁烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢氧杂庚因，四氢氧杂庚因，全氢氧杂庚因，硫杂环丙烷，硫杂环丁烷，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢硫杂庚因，四氢硫杂庚因，全氢硫杂庚因，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢噁二嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂庚因，四氢氧氮杂庚因，全氢氧氮杂庚因，二氢氧二氮杂庚因，四氢氧二氮杂庚因，全氢氧二氮杂庚因，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂庚因，四氢硫氮杂庚因，全氢硫氮杂庚因，二氢硫二氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫二氮杂庚因，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂己环，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，全氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，全氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，全氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，全氢异苯并噻吩，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，全氢酞嗪，二氢萘啶，四氢萘啶，全氢萘啶，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，苯并氧硫杂己环，二氢苯并噁嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氢苯并氮杂庚因，四氢苯并氮杂庚因，二氢苯并二氮杂庚因，四氢苯并二氮杂庚因，苯并二氧杂庚环，二氢苯并氧氮杂庚因，四氢苯并氧氮杂庚因，二氢咔唑，四氢咔唑，全氢咔唑，二氢吖啶，四氢吖啶，全氢吖啶，二氢二苯并呋喃，二氢二苯并噻吩，四氢二苯并呋喃，四氢二苯并噻吩，全氢二苯并呋喃，全氢二苯并噻吩，二氧戊环，二噁烷，二硫戊环，二噻烷，二氧杂茚满，苯并二噁烷，色满，苯并二硫戊环，苯并二噻烷等。
在本说明书中，环3所示的可部分或完全饱和的C3-8一碳环芳基是指，例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯等。
在本说明书中，环3所示的含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的部分或完全饱和的3-8员一环杂芳基是指，例如，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂庚因，二氮杂庚因，呋喃，吡喃，氧杂庚因，噻吩，硫杂因(噻喃)，硫杂庚因，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂庚因，氧二氮杂庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂庚因，硫二氮杂庚因等。
而且，含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的部分或完全饱和的3-8员一环杂芳基是指，例如，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢哌嗪，四氢哌嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂庚因，四氢氮杂庚因，全氢氮杂庚因，二氢二氮杂庚因，四氢二氮杂庚因，全氢二氮杂庚因，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢硫杂因(二氢噻喃)，四氢硫杂因(四氢噻喃)，二氢噁唑，四氢噁唑，二氢异噁唑，四氢异噁唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢噁二唑，四氢噁二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，四氢噁二嗪，四氢噻二嗪，四氢氧氮杂庚因，四氢氧二氮杂庚因，全氢氧氮杂庚因，全氢氧二氮杂庚因，四氢硫氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫氮杂庚因，全氢硫二氮杂庚因，吗啉，硫代吗啉，二氧戊环，二噁烷，二硫戊环，二噻烷等。
在本发明中，R1，R2，R3或R4所示的各基团都是优选的。
在R1所示的基团中，被环1取代的C1-8烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基烷基是特别优选的。
在R2所示的基团中，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基烷基，被-OR60或苄基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基是特别优选的。
在R3和R4所示的基团中，特别优选的基团一个是氢，另一个是被羟基和/或环5取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基。
而且，实施中给出了具体的化合物。更优选的化合物为(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N，-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(38)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(41)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，或其盐。
特别优选的化合物是(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，或其盐。
除非另外说明，所有的异构体均包括在本发明中。例如，烷基，链烯基，炔基，烷氧基烷硫基，亚烷基，亚链烯基和亚炔基包括直链或支链的基团。另外，源自双键、环、稠环的异构体(E-，Z-，顺式-，反式-异构体)，源自不对称碳原子的异构体(R-，S-异构体，α-，β-构象，对映体，非对映体)，光活性异构体(D-，L-，d-，l-异构体)，源自色谱分离的极性化合物(极性大的化合物，极性小的化合物)，平衡混合物，旋光异构体，其任意比例的混合物，及外消旋混合物同样包括在本发明中。
在本发明中，除非另外说明，本领域的技术人员显而易见的是，符号 代表成键方向为纸的背面(即α-构型)， 代表成键方向为纸的前面(即β-构型)， 代表α-构型，β-构型或其混合物， 代表α-构型与β-构型的混合物。
式(I)所示的化合物可通过常规方法转化成相应的盐。
所述的盐包括碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，胺盐和酸加成盐等。
优选水溶性盐。适宜的盐的实例包括碱金属(如钾和钠)盐，碱土金属(如钙和镁)盐，铵盐，及药学上可以接受的有机胺(如四甲基铵、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)盐。
优选的酸加成盐为水溶性盐。适宜的酸加成盐的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸的盐，及有机酸如乙酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、羟乙磺酸、葡糖醛酸和葡糖酸的盐。
式(1)所示的化合物及其盐可以转化成相应的溶剂化物。
优选的溶剂化物为水溶性盐。适宜的溶剂化物的实例包括水和醇(如乙醇)等的溶剂化物。
所有式(I)所示的化合物或其盐都是优选的，具体的化合物或其盐见实施例。
式(I)所示化合物的季铵盐是式(I)所示化合物的氮被R0季铵化的化合物。
R0为C1-8烷基或被苯基取代的C1-8烷基。
式(I)所示化合物的N-氧化物是式(I)所示化合物的氮被氧化的化合物。
制备本发明的化合物的方法本发明的式(I)的化合物可以根据下列方法或实施例中所述的方法制备。
在本发明的式(I)的化合物中，其中的氮不为季铵盐或N-氧化物的化合物，即下面式(I-1)的化合物，可以根据下述方法制备 (式中R1-1，R2-1，R3-1和R4-1分别与R1，R2，R3和R4同义，N1为氮，而且其中所有的氮均不为季铵盐或N-氧化物)。
在式(I-1)的化合物中，其中任何R1-1，R2-1，R3-1和R4-1均不为含羧基、羟基、氨基或硫醇基的基团的化合物，即下面式(I-1A)的化合物 (式中R1-1A，R2-1A，R3-1A和R4-1A分别与R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同义，且均不为含羧基、羟基、氨基或硫醇基的基团，其它符号的定义同前)可以通过下面式(II)的化合物的环化来制备 (式中T为C1-4烷基，C5-6单环碳环，或者被C5-6单环碳环或含有1～2个氮原子和/或一个氧原子的5～6员单环杂环取代的C1-4烷基)。
环化本身是已知的，并且可以通过下列步骤来进行，例如，在60～120℃下于有机溶剂(二氯乙烷或甲苯等)中进行加热，采用叔胺(三乙胺或二异丙基乙基胺等)或酸(乙酸或三氟乙酸等)，或者不采用叔胺或酸。这种环化反应可与T基团的分裂一起进行。
而且，该环化还可以采用其中R3或R4包含羟基的化合物来进行。
再者，该环化也可以采用其中R1，R2，R3或R4中的氮原子被氧化成N-氧化物的化合物来进行。
此外，如果需要，可在反应之后将该化合物转化成所需的盐。
另外，式(I-1A)的化合物还可以通过下面式(III)的化合物与下面式(IV)的化合物的还原胺化来制备R1-1A-CHO(III)(式中所有符号的定义同前) (式中所有符号的定义同前)。
还原胺化本身是已知的，并且可以按照如下步骤进行，例如，在有机溶剂(二氯乙烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙酸，或者它们的混合物等)中，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或硼氢化钠等)存在下，于0～40℃下进行。
而且，该还原胺化还可以利用其中R1的氮被氧化成N-氧化物的化合物来进行。
此外，该还原胺化也可以利用其中R3或R4包含羟基的化合物来进行。
再者，式(I-1A)的化合物又可以通过下面式(V)的化合物与式(IV)的化合物的反应来制备R1-1A-X (V)(式中X为卤素或甲磺酰基，其它符号的定义同前)。
该反应本身是已知的，而且可以通过下列步骤来进行，例如，在有机溶剂(碳酸钾或碳酸钠等)中，在碘化钠或碘化钾存在下，于100～150℃下进行。
此外，该反应还可以利用其中R1，R2，R3或R4中的氮原子被氧化成N-氧化物的化合物来进行。
在式(I-1A)的化合物中，其中R1-1A为环1但不为3-15员的一、二或三碳环芳基也不为3～15员的含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的一、二或三环杂芳基的化合物，即下面式(I-1A-1a)的化合物
(式中R1-1A为环1，但不为3-15员的一、二或三碳环芳基，也不为3～15员的含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的一、二或三环杂芳基，其它符号的定义同前)。
可以通过下面式(VI)的化合物与式(IV)的化合物的还原胺化来制备R1-1A-1a＝O (VI)(式中所有符号的定义同前)。
该还原胺化本身是已知的，而且可以通过下列步骤来进行，例如，在有机溶剂(二氯乙烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙酸，或者它们的混合物等)中，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或硼氢化钠等)存在下，于0～40℃下进行。
在式(I-1)的化合物中，其中R1，R2，R3或R4中至少一个基团代表含有羧基、羟基、氨基或硫醇基的基团的化合物，即下面式(I-1B)的化合物 (式中R1-1B，R2-1B，R3-1B和R4-1B分别与R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同义，且至少有一个基团代表含有羧基、羟基、氨基或硫醇基的基团，其它符号的定义同前)，可以通过除去被保护基保护的含羧基、羟基、氨基或硫醇基的保护基来制备，即下面式(I-1A-1)的化合物
(式中R1-1A-1，R2-1A-1，R3-1A-1和R4-1A-1分别与R1-1，R2-1，R3-1和R4-1同义，且至少有一个基团代表含有羧基、羟基、氨基或硫醇基的基团，其它符号的定义同前)。
羧基的保护基包括，例如，甲基，乙基，烯丙基，叔丁基，三氯乙基，苄基(Bn)或苯甲酰甲基等。
羟基的保护基包括，例如，甲基，三苯甲基，甲氧基甲基(MOM)，1-乙氧基乙基(EE)，甲氧基乙氧基甲基(MEM)，2-四氢吡喃基(THP)，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，乙酰基(Ac)，新戊酰基，苯甲酰基，苄基(Bn)，对甲氧基苄基，烯丙氧基羰基(Alloc)或2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
氨基的保护基包括，例如，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基(Alloc)，1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)，三氟乙酰基，9-芴基甲氧基羰基，苄基(Bn)，对甲氧基苄基，苄氧基甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
硫醇的保护基包括，例如，苄基，甲氧基苄基，甲氧基甲基(MOM)，2-四氢吡喃基(THP)，二苯基甲基或乙酰基(Ac)。
羧基、羟基、氨基或硫醇基的保护基除了包括上述的保护基之外，还包括易于选择性除去的其它保护基，例如，T.W.Greene et al.，Protective Groupsin Organic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999中所述的保护基。
羧基、羟基、氨基或硫醇基的保护基的除去方法本身是已知的。例如，(1)碱性水解法，(2)在酸性条件下除去保护基的方法，(3)通过氢解除去保护基的方法，(4)含甲硅烷基的保护基的除去方法，(5)利用金属除去保护基的方法，或者(6)利用金属络合物除去保护基的方法等。
有关这些方法的具体描述如下(1)利用碱解除去保护基的方法可以如此进行，例如，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃或二噁烷等)中，用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等)，碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡或氢氧化钙等)或者碳酸盐(碳酸钠或碳酸钾等)，或其水溶液或其混合物，在0～100℃下进行。
(2)在酸性条件下除去保护基的方法可如此进行，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯或茴香醚等)中，利用有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)或无机酸(盐酸或硫酸等)或者它们的混合物(氢溴酸/乙酸等)，在0～100℃下进行。
(3)通过氢解除去保护基的方法可如此进行，例如，在溶剂(醚(四氢呋喃、二噁烷，二甲氧基乙烷或二乙醚等)，醇(甲醇或乙醇等)，苯类(苯或甲苯等)，酮(丙酮或甲基乙基酮等)，腈(乙腈等)，酰胺(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸，或其混合物等)中，在催化剂(钯碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂或Raney镍等)存在下，在大气压或正压的氢气氛下或者在甲酸铵存在下，于0～200℃下进行。
(4)除去含甲硅烷基的保护基的方法可如此进行，例如，在可与水混溶的有机溶剂(四氢呋喃或乙腈等)中，用四丁基氟化铵，于0～40℃下进行。
(5)采用金属除去保护基的方法可如此进行，例如，在酸性溶剂(乙酸或pH为4.2～7.2的缓冲液，或者上述溶液与有机溶剂如四氢呋喃的混合物等)中，在锌粉存在下，利用需要时的超声波，于0～40℃下进行。
(6)采用金属络合物除去保护基的方法可如此进行，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷或乙醇等)或水中，或者在其混合物中，在捕获试剂(三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺或吡咯烷等)和有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠或2-乙基己酸钾等)存在下，在存在或不存在膦试剂(三苯基膦等)的情况下，用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三(三苯基膦)氯化铑(I)等)，于0～40℃下进行。
而且，作为除上述之外的其它的去除保护基的方法，可以参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999。
本领域的技术人员公知的是，本发明的目标化合物可通过这些方法的选择而容易地制备。
在式(I)的化合物中，其中至少一个氮代表季铵盐的化合物，即下面式(I-2)的化合物
(式中R1-2，R2-2，R3-2和R4-2分别与R1，R2，R3和R4同义，N2为氮原子，且其中至少一个氮代表季铵盐，Q为卤素)可以通过式(I-1)的化合物与下面式(VII)的化合物的反应来制备R0-Q(VII)(式中R0是被C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基，Q为卤素)。
该反应本身是已知的，并且可以如此进行，例如，在有机溶剂(丙酮、二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等)中，于0～40℃下进行。
在式(I)的化合物中，其中至少一个氮代表N-氧化物的化合物，即下面式(I-3)的化合物 (式中R1-3，R2-3，R3-3和R4-3分别与R1，R2，R3和R4同义，N3为氮原子，且其中至少一个氮代表N-氧化物)可以通过氧化式(I-1)的化合物来制备。
该氧化本身是已知的，并且可以如此进行，例如，在适当的有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中，在过量氧化剂(过氧化氢、高碘酸钠、酰基亚硝酸、过硼酸钠、过氧化酸(如3-氯过苯甲酸或过乙酸等)、OXONE(商标，OXONE是过一硫酸钾的简称)、高锰酸钾或铬酸等)存在下，于20～60℃下进行。
式(II)和式(IV)的化合物可以根据下面反应方案1的方法制备。
在上述反应方案中，各个反应均可以根据已知的方法进行。其中，式(VIII)、式(IX)、式(X)和式(XI)的化合物的原料本身是已知的，或者可以根据已知的方法制备。
在本说明书的各反应中，采用加热的反应，如本领域的技术人员所知道的，可以通过水浴、油浴、砂浴或微波来进行。
在本说明书的各反应中，可以使用聚合物(如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)承载的固相试剂。
在本说明书的各反应中，所得产物可以通过常规技术进行纯化。例如，可以通过常压或减压蒸馏，通过采用硅胶或硅酸镁的高压液相色谱，通过薄层色谱，通过离子交换树脂，通过捕捉剂树脂，通过柱色谱，通过洗涤或重结晶进行纯化。纯化可以对每个反应进行，也可以在若干个反应之后进行。
本发明中的其它原料及每种试剂或者本身是已知的或者可以通过已知的方法制备。
本发明的效果通过下面的试验确认本发明的式(I)化合物的功效。然而，本发明并不仅限于此。
试验方法<本发明的化合物的药学活性>
(1)人CCR5基因的分离制备人胎盘的cDNA，采用Marathon cDNA扩增试剂盒(Clontech)。根据GenBank U54994的序列设计PCR引物hCCR5Xbal-F15′-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3′(SEQ IDNO1)及hCCR5Xbal-R15′-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3′(SEQID NO2)。
用人胎盘cDNA作模板，并用Ex Taq(Takara)，进行PCR反应(95℃/2分钟/→(95℃/30秒，60℃/45秒，72℃/1分钟)×35次)。使如此扩增的PCR产物进行1％琼脂糖凝胶电泳，利用QIAquick Gel Extraction Kit(QUIAGEN)进行纯化，然后用限制酶XbaI进行消化。用DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)，将所消化的片段连接在表达载体pEF-BOS-bsr上，并转化到大肠杆菌DH5a中。通过制备所得质粒pEF-BOS-bsr/hCCR5，其DNA序列得到验证。
(2)CHO细胞的培养培养CHO-dhfr(-)，采用Ham′s F-12(含胎牛血清(10％)、青霉素(50U/ml)和链霉素(50mg/ml))。此外，通过添加杀稻瘟菌素(5mg/ml)至上述培养基中，培养所转导的细胞。
(3)转导到CHO细胞中利用DMRIE-C试剂(Gibco BRL)，将质粒pEF-BOS-bsr/hCCR5转导到CHO-dhfr(-)细胞中。48小时之后，将所述培养基用含5mg/ml杀稻瘟菌素的培养基置换，以进行选择，进而建立稳定的过度表达细胞。
(4)关于RANTES对CCR5结合的抑制试验(RANTES引起Ca离子暂时增加的活性)将如此确立的人CCR5稳定过度表达的CHO细胞(CCR5/CHO细胞)悬浮于含FBS(10％)的Ham′s F-12培养基中，并以3.0×106细胞/孔的份数分配到96孔板中。在37℃下培养一天之后，弃去培养物上清液，并将Ham′s F-12培养基(含Fura-2AM(5μM)、丙磺舒(2.5mM)和HEPES(20mM；pH7.4))以80μl/孔的份数进行分配，以在37℃和避光条件下进行1小时的培养。待用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液洗涤两次之后，将相同的溶液以100μl/孔的份数进行分配。将各试验化合物加到这种引入了Fura-2AM的CCR5/CHO细胞中，3分钟之后，向其中加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液稀释的重组人RANTES(PeproTach)，至10nM的最终浓度。利用96孔板用的Ca2+检测器(Hamamatsu Photonics)，测量人RANTES引起的细胞内Ca2+浓度的瞬时增加，并通过下面的算式计算试验化合物的抑制率(％)抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100Ec测得的RANTES引起的Ca2+瞬时增加值，Ea加入试验化合物时测得的RANTES引起的Ca2+瞬时增加值。
结果，本发明的化合物在10μM下给出50％或更高的抑制率。例如，实施例3(179)的化合物给出0.01μM的IC50值。
<本发明的化合物的药效学>
(5)在肝微粒体中的稳定性试验向磷酸缓冲液(2g/L KCl，2g/L KH2PO4，80g/L NaCl，11.5g/L Na2HPO4)(50μL)，50mM氯化镁(MgCl2；63μL)，10mM EDTA(63μL)，20mg/mL肝微粒体(30μL)和蒸馏水(328μL)的混合溶液中，加入6μL本发明的化合物于50％乙腈中的1mM溶液。将所得混合物在37℃预培养3分钟。向该预培养物中，加入60μL的20mM NADPH或蒸馏水以开始反应。反应开始后，在该混合物于37℃进行培养的同时，分别于0、5、10、15和30分钟取出100μL的反应溶液，然后将其加到含有乙腈(3mL)和10μg/mL内标溶液(对羟基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中，以终止反应。搅拌之后，将反应混合物在3000rpm下离心10分钟。将所得上清液转移至另一试管中，并通过离心浓缩器干燥。向干燥的产物中，加入100μL的10mM SDS(0.1％TFA-50％乙腈溶液)，然后搅拌，以通过HPLC分析未代谢物的浓度。
通过计算机自动处理化合物和内标物(对羟基苯甲酸壬酯)的峰面积，分析HPLC数据。为了校正，将化合物的峰面积除以内标物的峰面积。计算在各时间的未代谢物的残留比例，同时将在0时间的残留比例定义为100％。将所得数值绘制成曲线图，横坐标轴表示时间，纵坐标轴表示未代谢物的残留比例的对数，以线性近似地计算斜率。基于下列算式，根据斜率计算半衰期半衰期(t1/2)＝0.693/(-2.303×斜率)与国际公开号01/40227中所述的化合物相比，本发明的化合物具有改进的代谢稳定性。
(6)血浆蛋白结合比例的定量分析向990μL血浆中，加入10μL的化合物溶液(化合物在50％乙腈中的1mg/mL溶液)。向含有乙腈(3mL)和10μg/mL内标溶液(对羟基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中，加入50μL所得的溶液。将其中已经加入化合物的剩余血浆在100000rpm和10℃下超离心3小时。待取出50μL所得上清液(n＝2)之后，将其加到含有乙腈(3mL)和10μg/mL内标溶液(对羟基苯甲酸壬酯-50％乙腈溶液；50μL)的溶液中。将所得的各乙腈溶液搅拌并在3000rpm下离心10分钟。将所得上清液转移至另一试管中，并通过离心浓缩器进行干燥。向干燥的产物中，加入100μL的SDS(0.1％TFA-50％乙腈溶液)，接着进行搅拌。然后通过HPLC分析化合物的浓度。
通过计算机自动处理化合物和内标物(对羟基苯甲酸壬酯)的峰面积，分析HPLC数据。为了校正，将化合物的峰面积除以内标物的峰面积。基于下列算式，根据单个数据计算蛋白结合比例蛋白结合比例(％)＝[1-(上清液中的化合物的校正值)/(离心前化合物的校正值)]×100
根据下列算式，并基于实验(5)和(6)的结果，计算肝脏清除率和肝脏可用性的范围(参见″Dispersion model″，J.Pharm.Pharmacol.，38(3)，177-81(1986)；Biopharm.Drug Dispos.，17，273-310(1996))。
Fh=4a(1+a)2exp{(a-1)/2DN}-(1-a)2exp{-(a+1)/2DN}]]>CLh＝Qh(1-Fh)a＝(1+4RN·DN)1/2RN＝(fu/RB)·CLint/QhCLint＝Ke/(mg MS蛋白/mL)·(mg MS蛋白/g肝脏)·(g肝脏/kg)Ke＝0.693/t1/2CLh肝脏清除率Qh肝脏血流Fh肝脏可用性的范围DN分散数fu血浆非结合分数(1-蛋白结合比例)RB血浆与血浓度比例CLint代谢功能固有的清除率与国际公开号01/40227中所述的化合物相比，本发明的化合物具有改进的肝脏清除率和肝脏可用性的范围。
(7)静脉给药于大鼠的化合物的全身清除率和血浆浓度试验将本发明的化合物(于30％HP-βCD/dH2O溶剂中)静脉给药于雄性CrjCD(SD)IGS大鼠(8～9周龄)。利用肝素化注射器，在给药后2、10、30、60、120和240分钟，从颈静脉采集约400μL的血液。将所采集的血液离心分离(12000rpm和4℃，3分钟)。通过HPLC分析回收血浆中未代谢物的浓度。利用商业上可得到的软件(Winnonln)，估算清除率(CL)及曲线(血浓度-时间曲线)下的面积[AUC(i.v.)，μg·min/mL]。
与国际公开号01/40227中所述的化合物相比，本发明的化合物具有改进的全身清除率。
(8)经口给药于大鼠的化合物的血浆浓度试验将本发明的化合物(于1％DK酯溶剂中)经口给药于雄性CrjCD(SD)IGS大鼠(8～9周龄)。利用肝素化注射器，在给药后15、30、60、120、240和360分钟，从颈静脉采集约400μL的血液。将所采集的血液离心分离(12000rpm和4℃，3分钟)。通过HPLC分析回收血浆中未代谢物的浓度。利用商业上可得到的软件(Winnonln)，估算AUC[(p.o.)，μg·min/mL]。
根据下列算式并基于实验(7)和(8)的结果，计算生物利用度(BA)的范围生物利用度的范围(BA)＝[AUC(p.o.)/AUC(i.v.)]×100对于BA计算而言，当给药于(7)中与给药于(8)中的本发明的化合物的浓度不同时，对它们的浓度进行校正。
与国际公开号01/40227中所述的化合物相比，本发明的化合物具有改进的生物利用度的范围。
毒性本发明的化合物的毒性非常低，因此可以认为该化合物是药用安全的。
工业实用性药物应用本发明的式(I)的化合物调节动物、特别是人的趋化因子/趋化因子受体的作用，所以它们可用于预防和/或治疗各种炎性疾病(哮喘，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，慢性类风湿性关节炎，鼻炎，结膜炎，溃疡性结肠炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病，移植排斥，免疫抑制，牛皮癣，多发性硬化等)，人类免疫缺陷性病毒(获得性免疫缺陷综合症等)，过敏性疾病(特异性皮炎，荨麻疹，过敏性支气管肺曲霉病，过敏性嗜酸性胃肠炎等)，局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或者癌转移等。
对于上述用途，式(I)的化合物、其盐、酸加成盐或其水合物可以正常地全身或局部给药，通常是经口或肠胃外给药。
给药的剂量取决于，例如，年龄、体重、症候、所需的治疗效果、给药途径及治疗持续时间。在成人中，每人的剂量一般为经口给药1～1000mg，多至每天若干次；及肠胃外给药(优选静脉给药)1～100mg，多至每天若干次；或者由静脉每天连续给药1～24小时。
如上所述，使用的剂量取决于各种条件。因此，存在可以使用低于或高于上述剂量范围的情形。
本发明的化合物可以下列形式给药，例如，经口给药的固体形式，经口给药的液体形式，肠道外给药的注射剂、擦剂或栓剂。
经口给药的固体形式压片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末和颗粒。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种固体剂型中，一种或多种活性化合物可与载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉)，粘结剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或铝硅酸镁)，崩解剂(如纤维素羟乙酸钙)，润滑剂(如硬脂酸镁)，稳定剂，及溶液辅料(如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并根据常规药物实践中众所周知的方法制备。需要时，这些固体剂型可以涂有包衣剂(如糖、明胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，也可以涂有两种或多种薄膜。而且，包衣可以包括由容易吸收的材料如明胶制成的胶囊内的封壳。
经口给药的液体形式包括药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。在这类剂型中，一种或多种活性化合物可以溶解、悬浮或乳化于本领域中常用的稀释剂(如纯化水、乙醇或其混合物)中。此外，这种液体剂型还可以包括一些添加剂，如润湿剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、香料、防腐剂或缓冲剂。
肠道外给药的注射剂包括无菌水溶液、悬浮液、乳液和固体剂型，该固体剂型在使用前溶解或悬浮于溶剂中，然后立即用于注射。在注射剂中，一种或多种活性化合物可以溶解、悬浮或乳化于溶剂中。所述溶剂包括注射用蒸馏水，盐水，植物油，丙二醇，聚乙二醇，醇(如乙醇)，或其混合物。注射液可以包括一些添加剂，如稳定剂，溶液辅剂(如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注册商标))，悬浮剂，乳化剂，抚慰剂，缓冲剂，防腐剂。它们可以在最终步骤灭菌，也可以根据灭菌方法进行制备和补偿灭菌。它们也可以制成无菌的固体剂型如冻干的产物，其可以在使用前溶解于无菌水或某些其它无菌稀释剂中，然后立即注射。
肠道外给药的其它形式包括外用的液体，软膏和皮肤擦剂，吸入剂，喷剂，栓剂和用于阴道给药的阴道栓，其包括一种或多种活性化合物，并且可以根据已知的方法制备。
喷剂可包含除稀释剂之外的其它物质，例如稳定剂(硫酸钠)，等渗缓冲剂(如氯化纳、柠檬酸钠或柠檬酸)。对于这种喷剂的制备，例如可以使用美国专利2868691或3095355中所述的方法。
本发明的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐可与其它药物一起使用，例如，预防和/或治疗HIV感染的药剂(特别是预防和/或治疗AIDS的药剂)。这种情况下，该药物同样可与药学上可接受的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、稀释剂等单独或同时使用，以制成药物制剂，而且，其可作为预防和/或治疗HIV感染的药物组合物经口或胃肠外给药。
本发明的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，对获得对其它预防和/或治疗HIV感染的药剂(特别是预防和/或治疗AIDS的药剂)获得抗性的HIV-I，具有感染抑制活性。因此，它还可以用于其它预防和/或治疗HIV感染的药物对其不再有效的HIV-感染患者。这种情况下，尽管可以单独使用本发明的化合物，但是其也可以与预防和/或治疗感染的HIV-1菌株获得了抗性的HIV感染的药剂或其它药物一起使用。
本发明包括式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐与不抑制HIV感染的药物组合起来，由此使预防和/或治疗HIV感染的效果比单一制剂得到增强的情形。
与本发明的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐组合使用的用于预防和/或治疗HIV感染的其它药物的实例包括逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，趋化因子拮抗剂(如CCR2拮抗剂，CCR3拮抗剂，CCR4拮抗剂，CCR5拮抗剂和CXCR4拮抗剂)，融合抑制剂，HIV-1表面抗原的抗体及HIV-1的疫苗。
逆转录酶抑制剂具体地为(1)核苷/核苷逆转录酶抑制剂叠氮胸苷(品名Retrovir)，叠氮胸苷(品名Videx)，扎西他宾(品名HIVID)，司他夫定(品名Zerit)，拉米夫定(品名Epivir)，阿巴卡韦(品名Ziagen)，阿德福韦，阿德福韦二匹伏酯，恩曲他滨(品名Coviracil)或PMPA(品名Tenofovir)等；及(2)非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(品名Viramune)，地拉夫定(品名Rescriptor)，地拉夫定(品名Sustiva，Stocklin)或卡普韦林(AG1549)等。
蛋白酶抑制剂具体地为印地那韦(品名Crixivan)，利托那韦(品名Norvir)，那非那韦(品名Viracept)，沙奎那韦(品名Invirase，Fortovase)，安泼那韦(品名Agenerase)，洛匹那韦(品名Kaletra)或替拉那韦等。
作为趋化因子拮抗剂，包括趋化因子受体的内部配体，其衍生物，非肽小分子化合物或趋化因子受体的抗体。
趋化因子受体的内部配体具体地为MIP-1α，MIP-1β，RANTES，SDF-1α，SDF-1β，MCP-1，MCP-2，MCP-4，嗜酸细胞活化趋化因子及MDC等。
内部配体的衍生物具体地为AOP-RANTES，Met-SDF-1α，Met-SDF-1β等。
趋化因子受体的抗体具体地为Pro-140等。
CCR2拮抗剂的具体实例见WO99/07351，WO99/40913，WO00/46195，WO00/46196，WO00/46197，WO00/46198，WO00/46199，WO00/69432或WO00/69815的说明书，或者见Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等。
CCR3拮抗剂的具体实例见DE19837386，WO99/55324，WO99/55330，WO00/04003，WO00/27800，WO00/27835，WO00/27843，WO00/29377，WO00/31032，WO00/31033，WO00/34278，WO00/35449，WO00/35451，WO00/35452，WO00/35453，WO00/35454，WO00/35876，WO00/35877，WO00/41685，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/53172，WO00/53600，WO00/58305，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/62814，WO00/73327或WO01/09088等的说明书。
CCR5拮抗剂的具体实例见WO99/17773，WO99/32100，WO00/06085，WO00/06146，WO00/10965，WO00/06153，WO00/21916，WO00/37455，EP1013276，WO00/38680，WO00/39125，WO00/40239，WO00/42045，WO00/53175，WO00/42852，WO00/66551，WO00/66558，WO00/66559，WO00/66141，WO00/68203，JP2000309598，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/56729，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/76933，WO98/25605，WO99/04794或WO99/38514的说明书，或者见Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等。
CXCR4拮抗剂的具体实例为AMD-3100，T-22，KRH-1120，或者WO00/66112的说明书中所述的化合物等。
融合抑制剂的具体实例为T-20(喷他夫西)和T-1249等。
上述组合药剂的实例用于举例说明本发明，不是对本发明的限制。
下述逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂临床试验的一般剂量水平的典型实例用于举例说明本发明，不是对本发明的限制。
叠氮胸苷100mg胶囊，200mg每个剂量，每日三次；300mg片剂，300mg每个剂量，每日两次；地达诺新25～200mg片剂，125～200mg每个剂量，每日两次；扎西他宾0.375～0.75mg片剂，0.75mg每个剂量，每日三次；司他夫定15～40mg胶囊，30～40mg每个剂量，每日两次；拉米夫定150mg片剂，150mg每个剂量，每日两次；阿巴卡韦300mg片剂，300mg每个剂量，每日两次；奈韦拉平200mg片剂，200mg每个剂量，每日一次14天，然后每日两次；地拉夫定100mg片剂，400mg每个剂量，每日三次；依法韦仑50～200mg胶囊，600mg每个剂量，每日一次；印地那韦200～400mg胶囊，800mg每个剂量，每日三次；利托那韦100mg胶囊，600mg每个剂量，每日两次；那非那韦250mg片剂，750mg每个剂量，每日三次；沙奎那韦200mg胶囊，100或200mg每个剂量，每日三次；安泼那韦50～150mg片剂，100或200mg每个剂量，每日两次.
实施例下面的参考例和实施例用于举例说明本发明而不是对本发明的限制。
在色谱分离和TLC中，括号中的溶剂给出了洗脱溶剂和展开溶剂以及所用溶剂的体积比。
除非另外说明，NMR数据为H-NMR数据。
NMR中的括号中的溶剂给出了测量所用的溶剂。
化合物的名称是根据IUPAC命名系统命名的。
参考例11-苄基-4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基羰基)-4-(N-丁基-N-((2R，3R)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酰基)氨基)哌啶向苄基哌啶酮(49.4g)的甲醇(1L)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸(75g)和正丁基胺(258mL)。将该混合物在室温下搅拌几分钟，然后向其中加入2-(吗啉-4-基)乙基胩(isocyanide)(36mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。室温下向反应混合物中加入浓盐酸(261mL)。而且，将反应混合物加热至50℃并搅拌。浓缩反应混合物。向剩余物质加入水(500mL)、乙酸乙酯(1L)及碳酸钠，并萃取。此外，水层用乙酸乙酯(2L)萃取。所有有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到具有下列物理数据的标题化合物(151g包括残余溶剂)。所得剩余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
实施例1(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷 向在参考例1中制备的化合物(151g)的甲苯(1L)溶液中加入乙酸(71.6mL)。将反应混合物在70℃加热搅拌1小时。待冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(1.5L)稀释，并用水(200mL)洗涤两次。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(800mL)中和，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(103g)。此外，利用常规方法将该化合物转化成相应的酸加成盐。
游离形式TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.24，4.13，3.88，3.60-2.95，2.42-2.11，2.10-1.56，1.54-1.08，1.08-0.79。
盐酸盐TLCRf0.76(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.47，4.35，4.15，3.99，3.74，3.55-3.42，3.33-3.20，2.54-2.35，2.12-1.90，1.80-1.65，1.44-1.15，1.01-0.87。
甲磺酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.22，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59-3.38，3.30-3.03，2.70，2.54-1.83，1.82-1.56，1.53-1.08，1.06-0.77。
参考例2(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐向20％的碳载氢氧化钯(20g，湿的)中加入于实施例1中制备的化合物(102.5g)于乙醇(1L)中的溶液。在氢气氛下，将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物通过CELITE(品名)进行过滤。在冰浴上，向滤液中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物浓缩，得到具有下列物理数据的标题化合物(83g)。
TLCRf0.32(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，3.95，3.70，3.52，3.37，3.28，3.22-3.13，2.46-1.93，1.80-1.64，1.48-1.15，1.02-0.87。
比旋光度[α]D-37.5(c1.04，甲醇，18℃)。
实施例2(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向制备于参考例2中的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入乙酸(16μL)(或三乙胺(40μL))。向反应混合物中加入N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(56mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(82mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(72mg)。
TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.15，3.99，3.74，3.54-3.42，3.33-3.16，3.01，2.49-2.24，2.14-1.91，1.80-1.60，1.40-1.15，1.00-0.87。
实施例2(1)-实施例2(165)按与实施例2中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺，得到本发明的下列化合物。
实施例2(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05，7.61，7.19，7.08，4.38，4.17，4.02，3.78，3.60-3.40，3.30-3.10，2.56-1.86，1.82-1.60，1.52-1.16，1.06-0.82，0.97。
实施例2(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.51，7.89，7.66，7.60，7.16，4.52，4.16，4.11，3.85，3.61-3.50，3.33-3.20，2.92，2.62-2.35，2.16-1.91，1.78-1.65，1.45-1.15，1.05-0.86，0.97。
实施例2(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基-1-氧化)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.31，7.93，7.75，7.25，7.24，4.58，4.16，4.13，3.87，3.52-3.48，3.30-3.19，2.92，2.51-2.30，2.16-1.92，1.80-1.62，1.45-1.18，1.05-0.88，0.96。
实施例2(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2，6-二甲基-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.04，6.87，4.49，4.20，4.17，3.96，3.62-3.42，3.38-3.10，2.91，2.62-1.58，2.47，1.54-0.80，0.95。
实施例2(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ9.12，8.33，7.70，7.29，6.88，4.61，4.52，4.16，4.10，3.85，3.76，3.61-3.50，3.30-3.26，2.62-2.42，2.13，2.04-1.92，1.81-1.61，1.50-1.15，1.00-0.86，0.97。
实施例2(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.09，8.76，8.01，4.58，4.15，4.07，3.82，3.62-3.48，3.36，3.28，2.83，2.75-2.42，2.13-1.91，1.80-1.63，1.45-1.15，1.00-0.87。
实施例2(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.58，8.10，7.59，4.43，4.15，4.01，3.77，3.56-3.45，3.33-3.19，2.59-2.35，2.14-1.92，1.80-1.62，1.45-1.15，1.00-0.87。
实施例2(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-氨基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17-8.14，7.07，4.30，4.15，3.97，3.74，3.60-3.45，3.37-3.26，2.70-2.40，2.13-1.91，1.80-1.60，1.45-1.10，1.02-0.87，0.95。
实施例2(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.02，4.28，4.15，3.96，3.82，3.70，3.58-3.36，3.30-3.10，2.56-2.20，2.18-1.86，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，7.31，4.30，4.14，3.98，3.70，3.60-3.08，2.56-2.20，2.37，2.18-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-羟基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.35，6.87，4.24，4.15，3.96，3.68，3.58-3.36，3.30-3.06，2.54-1.82，1.80-1.58，1.48-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-羧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，7.67，4.44，4.15，4.02，3.78，3.62-3.40，3.38-3.02，2.56-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.63，4.40，4.15，4.00，3.76，3.60-3.38，3.36-3.18，3.27，2.70-2.38，2.16-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.94。
实施例2(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91-7.84，4.47，4.15，4.02，3.78，3.58-3.40，3.30-3.18，2.71，2.64-2.36，2.18-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-羟基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.05，4.28，4.14，4.08，3.96，3.87，3.70，3.58-3.36，3.30-3.08，2.58-2.20，2.18-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.24，8.97-8.89，8.16，4.63，4.15，4.04，3.84，3.66-3.18，2.84-2.38，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.94。
实施例2(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.81，8.20，7.84，7.72，4.62，4.16，4.14，3.86，3.66-3.42，3.40-3.20，2.72-2.26，2.20-1.86，1.84-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
实施例2(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.58，7.50，4.35，4.14，3.98，3.74，3.58-3.36，3.30-3.12，2.58-2.22，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.78，0.95。
实施例2(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.79，4.45，4.15，4.02，3.78，3.60-3.36，3.30-3.16，2.60-2.24，2.18-1.82，1.80-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，3.96，3.78-3.40，3.38-3.20，3.00，2.64-2.26，2.20-1.60，1.58-0.80，0.97。
实施例2(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(四氢吡喃-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16，4.06-3.86，3.80-3.40，3.38-3.16，3.06，2.66-2.32，2.28-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
实施例2(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(吡啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.44，4.70，4.15，4.10，3.84，3.66-3.16，2.84-2.36，2.20-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲氧基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.50，8.34，7.06，4.41，4.15，4.11，4.00，3.78，3.60-3.40，3.38-3.16，2.66-2.40，2.18-1.84，1.82-1.60，1.52-1.04，1.04-0.80，0.94。
实施例2(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基羰基氨基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.60，8.48，7.73，4.47，4.15，4.02，3.76，3.64-3.40，3.38-3.18，2.66-2.38，2.30，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.94。
实施例2(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基磺酰基氨基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.42，7.99，7.12，4.36，4.15，4.00，3.76，3.60-3.40，3.38-3.14，3.30，2.60-2.24，2.22-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.68，4.42，4.15，4.02，3.76，3.58-3.38，3.32-3.10，2.92，2.58-2.24，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.00，8.23，7.89，4.51，4.15，4.04，3.80，3.62-3.42，3.40-3.20，2.80-2.40，2.70，2.20-1.84，1.82-1.56，1.52-1.06，1.04-0.80，0.94。
实施例2(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-羧基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ9.25，8.44，7.63，4.63，4.20-4.16，3.94-3.82，3.64-3.50，3.30-3.16，2.61-2.36，2.24-2.10，2.06-1.90，1.82-1.62，1.52-1.14，1.12-0.85。
实施例2(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-甲基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.59(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.77，8.29，8.06，4.64，4.15，4.10，3.87，3.55-3.52，3.33，3.27，2.65，2.54-2.48，2.15-1.91，1.76-1.65，1.45-1.14，1.00-0.86。
实施例2(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.70，8.26，7.87，4.53，4.16，4.11，3.82，3.60-3.49，3.34，3.28，2.61-2.46，2.15-1.91，1.75-1.65，1.39-1.14，1.00-0.92。
实施例2(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-氧化吡啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.74，8.14，4.55，4.15，4.06，3.82，3.59-3.47，3.36，3.28，2.73-2.42，2.13-1.91，1.75-1.64，1.40-1.14，1.00-0.86。
实施例2(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-乙基-N-甲基磺酰基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.41，7.12，7.08，4.34，4.15，4.00，3.76，3.72，3.58-3.38，3.32-3.10，2.94，2.58-2.24，2.20-1.86，1.84-1.60，1.52-1.06，1.11，1.04-0.80，0.95。
实施例2(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基氨基羰基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.82，8.19，4.51，4.15，4.06，3.80，3.58-3.40，3.32-3.08，2.97，2.58-2.24，2.20-1.82，1.80-1.58，1.50-1.06，1.04-0.78，0.94。
实施例2(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.29，4.16，3.92，3.76-3.42，3.36-3.02，2.90，2.78-2.64，2.58-2.22，2.20-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
实施例2(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-氨基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.53，8.04，7.19，4.31，4.15，3.98，3.76，3.64-3.42，3.40-3.20，2.76-2.30，2.20-1.84，1.82-1.58，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-甲基氨基羰基-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.67，8.39，7.85，4.46，4.15，4.06，3.80，3.60-3.42，3.32-3.14，3.01，2.60-2.28，2.20-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-羧基苯基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.31，4.16，3.94，3.78-3.40，3.32-3.02，2.80-2.64，2.56-2.22，2.20-1.60，1.56-1.06，1.04-0.80，0.97。
实施例2(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.12(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，6.96，4.37，4.17，3.98，3.72，3.64-3.55，3.33-3.20，3.08-3.06，2.89，2.60-2.41，2.24-1.93，1.80-1.63，1.57-1.19，1.00-0.91.
实施例2(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-环己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.42，7.00，4.37，4.27，4.15，3.97，3.71，3.53-3.40，3.33-3.15，2.49-1.95，1.85-1.18，1.00-0.87。
实施例2(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苄基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.72(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.34，7.29-7.17，4.31，4.14，4.00，3.98，3.73，3.52-3.41，3.33-3.14，2.47-2.20，2.13-1.91，1.80-1.63，1.45-1.15，1.00-0.87。
实施例2(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-苯基乙烯基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76-7.64，7.62-7.46，7.42-7.16，4.36，4.15，4.003.78，3.60-3.40，3.38-3.10，2.60-1.86，1.84-1.58，1.54-1.08，1.06-0.80，0.95。
实施例2(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-6.96，4.33，4.15，4.00，3.74，3.58-3.36，3.30-3.08，2.54-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-氯-1-氧化吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76，7.88，7.78，4.43，4.15，4.04，3.80，3.64-3.42，3.32-3.16，2.64-2.32，2.20-1.84，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲基氨基羰基苯氧基)己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.95，4.16，4.05，3.94，3.78-3.44，3.32-3.08，2.89，2.60-2.24，2.20-1.08，1.06-0.80，0.97。
实施例2(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.65，4.39，4.15，3.96，3.78-3.22，3.18-2.96，2.93，2.80-2.38，2.36-1.86，1.82-1.10，1.06-0.80，0.96。
实施例2(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.11(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.74，4.42，4.14，4.00，3.84-3.66，3.60-3.20，2.99，2.64-2.36，2.18-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.17，6.89，4.16，3.97，3.93，3.68，3.60-3.50，3.35-3.10，2.87，2.60-2.30，2.20-1.10，1.00-0.80，0.97。
实施例2(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-乙基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.29，7.06，7.02，4.32，4.15，3.98，3.74，3.58-3.38，3.30-3.10，3.08，2.56-2.20，2.18-1.84，1.82-1.58，1.50-1.06，1.32，1.04-0.80，0.95。
实施例2(49)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.18，6.92，4.07-4.02，3.83-3.69，3.61-3.57，3.45，3.26-3.20，2.87，2.60-2.45，2.25-1.15，1.05-0.90，0.96。
实施例2(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.49，7.06-6.96，4.32，4.15，3.95，3.70，3.59-3.38，3.30-3.10，2.52-2.22，2.12，2.12-1.88，1.80-1.60，1.48-1.12，1.03-0.80，0.95。
实施例2(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苄基哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.42，4.33，4.15，3.95，3.78-3.46，3.46-3.223.16-3.00，2.75，2.60，2.42，2.36-2.15，2.15-1.86，1.82-1.50，1.50-1.05，1.04-0.8实施例2(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苯基氨基羰基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.52，7.35-7.26，7.10，4.17，3.96，3.71，3.65-3.48，3.32-3.12，2.65，2.57-2.27，2.24-1.88，1.85-1.61，1.55-1.08，1.06-0.80，0.96。
实施例2(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(顺式-2-苯氧基甲基环丙基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.26，6.95-6.90，4.34，4.16，3.99，3.81，3.74-3.45，3.34-3.11，2.51-2.31，2.17-1.91，1.77-1.64，1.50-1.11，1.00-0.85，0.98，0.64.
实施例2(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(反式-2-苯氧基甲基环丙基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.25，6.94-6.88，4.18，4.17，3.98，3.85-3.50，3.34-3.16，3.02，2.56-2.25，2.19-1.90，1.82-1.65，1.51-1.15，1.00-0.87，0.98，0.81。
实施例2(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基磺酰基氨基苯基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf 0.26(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.16，4.16，3.92，3.67，3.58-3.48，3.30-3.20，3.14-3.08，2.91，2.63，2.52-2.40，2.41，2.15-1.90，1.84-1.62，1.48-1.15，1.00-0.85，0.97。
实施例2(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.29，7.25-7.19，7.15-7.12，4.30，4.15，3.98，3.72，3.55-3.35，3.30-3.12，2.98-2.91，2.50-2.20，2.14-1.90，1.80-1.60，1.45-1.15，1.00-0.86，0.95。
实施例2(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-二苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.78(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.42，7.32，7.19，6.27，4.14，3.85，3.84，3.62-3.45，3.30-3.15，2.52-2.25，2.15-1.91，1.80-1.62，1.45-1.16，0.97，0.96-0.85。
实施例2(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二(2-乙氧基乙基)氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38，6.98，4.16，4.10，3.97，3.79-3.32，3.30-3.12，2.56-2.39，2.31，2.12，2.06-1.82，1.78-1.60，1.49-1.03，1.02-0.80，0.97。
实施例2(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ6.76-6.68，5.90，4.15，3.91，3.66，3.60-3.45，3.33-3.09，2.64，2.49-2.26，2.15-1.92，1.80-1.65，1.40-1.14，1.00-0.87。
实施例2(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.47，7.36，7.31，4.32，4.14，4.07，3.99，3.74，3.52-3.41，3.25-3.14，2.89，2.47-2.24，2.13-1.91，1.80-1.65，1.40-1.15，1.00-0.86。
实施例2(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.47，7.37，7.32，4.32，4.14，4.09，3.98，3.74，3.53-3.36，3.29-3.13，2.49-2.24，2.13-1.91，1.80-1.65，1.40-1.18，1.00-0.91.
实施例2(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(顺式-2-苯基环丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23，7.08，7.03-6.96，4.18，4.14，3.90，3.63，3.47，3.33-3.08，2.60-2.52，2.43，2.34，2.21，2.11-1.92，1.84-1.60，1.54，1.46，1.45-1.10，0.99-0.85，0.95。
实施例2(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(反式-2-苯基环丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45，7.30-7.23，7.17-7.12，4.32，4.15，3.99，3.74，3.53-3.40，3.30-3.10，2.51-1.85，2.20，1.84-1.60，1.54-1.45，1.45-1.18，0.99-0.83，0.95。
实施例2(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69，7.41，7.29，7.21，4.24，4.14，3.94，3.69，3.49，3.42-3.33，3.25，3.17，2.48-2.18，2.36，2.16-1.88，1.80-1.62，1.48-1.10，1.02-0.80，0.94。
实施例2(65)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00-7.95，7.72-7.65，4.56，4.16，4.08，3.83，3.63-3.51，3.35，3.27，2.73-2.51，2.17-1.92，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.85。
实施例2(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2，3-二苯基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37-7.24，7.24-7.10，7.07-7.03，4.12，3.91，3.75，3.62-3.35，3.30-3.18，3.18-2.95，2.87，2.44-1.89，1.80-1.60，1.45-1.10，1.00-0.80。
实施例2(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02，7.63，7.16，7.06，4.36，4.15，3.98，3.88，3.74，3.62-3.37，3.33-3.15，2.65-2.28，2.18-1.84，1.83-1.55，1.53-1.07，1.07-0.77。
实施例2(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基苄基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.24，7.14，4.40，4.31，4.15，3.98，3.73，3.58-3.38，3.25，3.19，2.53-2.38，2.38-2.22，2.21，2.18-1.88，1.81-1.60，1.50-1.12，1.04-0.8，0.95。
实施例2(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.90，7.87，7.76，4.49，4.16，4.06，3.81，3.61-3.43，3.30-3.12，2.62-2.28，2.20-1.87，1.84-1.60，1.55-1.08，1.08-0.80，0.95。
实施例2(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.89，7.86，7.77，4.48，4.16，4.06，3.80，3.61-3.40，3.30-3.10，2.95，2.60-2.28，2.19-1.87，1.84-1.60，1.54-1.08，1.05-0.79，0.95。
实施例2(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(吡啶-4-基)-1，3-三唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.95，8.65，8.34，4.65，4.20-4.06，4.15，3.94-3.80，3.66-3.48，3.38-3.22，3.26，2.65，2.53-2.42，2.18-1.88，1.81-1.60，1.50-1.08，1.02-0.80，0.95。
实施例2(72)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-苯基-1，3-三唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04-7.98，7.86，7.52-7.46，4.54，4.15，4.12，3.87，3.66-3.46，3.33-3.13，3.25，2.60-2.43，2.35，2.16，2.08-1.90，1.82-1.60，1.50-1.10，1.06-0.80，0.95。
实施例2(73)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12，7.83，7.77，7.68，4.43，4.15，4.04，3.78，3.60-3.42，3.30-3.10，3.26，2.55-2.24，2.13，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.08，1.02-0.80，0.95。
实施例2(74)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.54，7.47，7.11，5.22，4.28，4.15，3.97，3.71，3.57-3.37，3.30-3.08，2.51-2.18，2.17-1.87，1.82-1.58，1.50-1.09，1.04-0.80，0.95。
实施例2(75)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.48，7.10，5.20，4.28，4.14，3.95，3.70，3.59-3.37，3.30-3.12，2.91，2.54-2.20，2.16-1.86，1.83-1.59，1.54-1.12，1.04-0.80，0.94。
实施例2(76)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(咪唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.56，8.15，8.00-7.84，7.81，4.48，4.15，4.03，3.77，3.64-3.41，3.40-3.20，3.26，2.72-2.36，2.16-1.88，1.80-1.60，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
实施例2(77)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.83(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.29，8.10，7.72-7.36，4.53，4.15，4.06，3.80，3.60-3.44，3.34-3.10，3.26，2.60-2.22，2.18-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.88。
实施例2(78)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.88(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.29，6.97，4.59，4.15，4.03，3.82，3.78，3.62-3.40，3.38-3.09，3.27，2.58-2.20，2.20-2.10，2.08-1.88，1.80-1.60，1.48-1.12，1.02-0.86，0.96。
实施例2(79)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-羟基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.80(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86-7.64，7.58-7.36，6.94-6.80，4.40，4.15，4.03，3.77，3.58-3.42，3.38-3.00，2.56-2.16，2.16-1.84，1.82-1.59，1.50-1.08，1.08-0.80，0.94。
实施例2(80)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-苯基吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf 0.93(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.13，8.73，8.35，8.08-7.90，7.76-7.60，4.62，4.16，4.10，3.84，3.60-3.26，3.40-3.20，3.26，2.68，2.58-2.40，2.18-1.86，1.82-1.60，1.48-1.08，1.06-0.80，0.94。
实施例2(81)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.05，5.23，4.37，4.15，4.01，3.75，3.59-3.39，3.30-3.10，2.56-2.22，2.17-1.86，1.85-1.60，1.52-1.10，1.05-0.79，0.94。
实施例2(82)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.15，4.00，3.75，3.58-3.39，3.30-3.10，2.89，2.56-2.24，2.17-1.86，1.85-1.60，1.55-1.12，1.06-0.80，0.94。
实施例2(83)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.04-7.95，7.72-7.64，7.45，4.65，4.43，4.15，4.02，3.77，3.58-3.40，3.38-3.22，3.25，2.54-2.26，2.18-1.88，1.82-1.60，1.48-1.10，1.04-0.80，0.94。
实施例2(84)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.60-7.44，4.32，4.16，4.00，3.77，3.62-3.48，3.38-3.18，3.27，2.60-2.32，2.39，2.21-1.90，1.84-1.64，1.52-1.10，1.08-0.80，0.96。
实施例2(85)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45-7.42，7.34，7.15，4.31，4.14，3.98，3.97，3.73，3.53-3.42，3.26-3.11，2.47-1.92，2.09，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.91，0.94。
实施例2(86)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-氯苯基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.90(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.43，6.90，6.85，4.52，4.15，4.07，3.80，3.60-3.44，3.38-3.10，3.25，2.58-2.44，2.36，2.17，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.12，1.08-0.88，0.95。
实施例2(87)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.78，7.60，7.43，4.63，4.14，4.13，3.63，3.55-3.10，2.90，2.41-2.15，2.04-1.83，1.80-1.60，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
实施例2(88)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00-7.86，7.74-7.60，4.96，4.23，4.16，3.96，3.76-3.62，3.56，3.42-3.20，3.27，2.80-2.42，2.18-1.86，1.82-1.62，1.46-1.08，1.02-0.80，0.94。
实施例2(89)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.75(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.60，7.14，7.08，4.36，4.15，4.00，3.75，3.60-3.37，3.34-3.12，2.56-2.24，2.18-1.86，1.80-1.60，1.50-0.80，0.95，0.56-0.48，0.33-0.24。
实施例2(90)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-丁炔基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.77(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.60，7.15，7.07，4.36，4.15，4.08，3.98，3.76，3.60-3.36，3.34-3.10，3.26，2.52-2.24，2.18-1.88，1.82-1.62，1.79，1.50-1.12，1.02-0.80，0.95。
实施例2(91)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02，7.56，7.41，7.25，7.28-7.18，5.25，4.30，4.15，3.93，3.71，3.60-3.14，2.55-2.25，2.14-1.87，1.84-1.60，1.52-1.08，1.08-0.80，0.95。
实施例2(92)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.54，7.41，7.22，7.18-7.09，5.23，4.30，4.15，3.94，3.70，3.57-3.10，2.91，2.52-2.18，2.14-1.88，1.84-1.61，1.52-1.08，1.08-0.80，0.95。
实施例2(93)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.71(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60，7.47，7.20-7.03，4.35，4.15，3.99，3.74，3.60-3.40，3.26，3.22，3.09，3.04，2.59-2.26，2.18-1.86，1.82-1.62，1.48-1.08，1.04-0.80，0.95。
实施例2(94)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基-3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐 TLCRf0.86(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.70-7.50，4.59，4.18-，4.17，3.90，3.68-3.40，3.26，3.17，2.60-2.12，2.08-1.90，1.82-1.62，1.50-1.10，1.02-0.80，0.96。
实施例2(95)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.68，7.52，7.08，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.58-3.38，3.26，3.19，2.58-2.20，2.19-1.88，1.82-1.58，1.46-1.12，1.02-0.80，0.95。
实施例2(96)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环戊基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.81(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.06，4.36，4.31，4.15，4.00，3.75，3.56-3.34，3.26，3.20，2.54-2.24，2.18-1.88，1.84-1.50，1.50-1.10，1.04-0.80，0.95。
实施例2(97)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.68，7.62-7.50，7.07，5.24，4.38，4.15，3.97，3.74，3.56-3.34，3.26，3.19，2.50-2.22，2.14-1.86，1.80-1.60，1.48-1.10，104-0.80，0.95。
实施例2(98)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.90，7.59，7.16，7.09，4.36，4.16，4.09，4.00，3.76，3.58-3.40，3.26，3.19，2.54-2.20，2.20-1.88，1.80-1.62，1.44-1.08，1.06-0.80，0.95。
实施例2(99)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.84，7.59，7.05，6.92，4.34，4.15，3.97，3.72，3.60-3.38，3.32-3.16，3.26，2.61-2.30，2.28，2.14-1.86，1.80-1.58，1.48-1.10，1.02-0.80，0.95。
实施例2(100)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.51，7.45，7.09，6.96，4.31，4.15，3.97，3.82，3.72，3.60-3.34，3.31-3.10，2.93，2.54-2.26，2.18-1.86，1.80-1.58，1.48-1.08，1.02-0.80，0.95。
实施例2(101)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，7.94，7.64，7.13-7.08，4.36，4.15，3.98，3.72，3.58-3.39，3.32-3.18，3.26，2.62-2.28，2.18-1.86，1.80-1.56，1.50-1.08，1.04-0.80，0.95。
实施例2(102)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.85，7.58，7.25，7.01，4.39，4.16，4.02，3.77，3.60-3.42，3.38-3.18，3.26，2.62-2.30，2.19-1.88，1.82-1.60，1.52-1.16，1.04-0.80，0.96。
实施例2(103)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，5-二羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.42，7.82，7.66，7.15，4.36，4.15，3.98，3.72，3.62-3.42，3.40-3.18，2.68-2.38，2.18-1.86，1.84-1.60，1.52-1.12，1.08-0.80，0.95。
实施例2(104)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-溴苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.47，7.36，7.09，5.10，4.28，4.14，3.96，3.70，3.56-3.34，3.25，3.17，2.52-2.19，2.18-1.88，1.82-1.62，1.48-1.10，1.06-0.90，0.95。
实施例2(105)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.68，7.40-7.32，7.08-6.98，4.55，4.42，4.15，4.01，3.88-3.58，3.58-3.08，3.25，2.52-2.19，2.18-1.84，1.83-1.60，1.50-1.10，1.04-0.80，0.95。
实施例2(106)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.66，7.55，7.03，6.94，4.34，4.15，3.99，3.74，3.59-3.41，3.26，3.18，2.91，2.52-2.22，2.27，2.20-1.88，1.83-1.60，1.50-1.12，1.06-0.80，0.95。
实施例2(107)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.78，7.59，7.13，7.08，4.35，4.15，4.00，3.74，3.58-3.42，3.26，3.21，2.91，2.58-2.28，2.19-1.88，1.82-1.62，1.49-1.14，1.08-0.80，0.95。
实施例2(108)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-溴苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69，7.51-7.46，7.27，4.30，4.14，3.97，3.71，3.67，3.56-3.41，3.28-3.15，2.48-1.65，1.39-1.15，1.00-0.87，0.94。
实施例2(109)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87-7.79，7.55，7.21，7.01，4.38，4.16，4.02，3.77，3.60-3.42，3.26，3.20，2.91，2.59-2.28，2.20-1.88，1.83-1.60，1.51-1.08，1.06-0.80，0.96。
实施例2(110)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(吡啶-2-基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.78，8.59，8.10-7.94，7.78，4.92，4.43，4.15，4.01，3.75，3.61-3.38，3.38-3.19，3.26，2.60，2.49-2.38，2.16-1.87，1.84-1.58，1.50-1.08，1.06-0.80，0.94。
实施例2(111)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-溴苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.99，7.60，7.20，6.99，4.35，4.16，3.98，3.73，3.59-3.40，3.27，3.22，2.60-2.22，2.08-1.88，1.83-1.60，1.50-1.08，1.04-0.81，0.95。
实施例2(112)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ9.85，8.63，8.03，7.87，4.46，4.15，4.03，3.78，3.59-3.38，3.38-3.20，3.26，2.60，2.50-2.41，2.16-1.84，1.82-1.59，1.50-1.08，1.06-0.80，0.94。
实施例2(113)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)-3-三氟甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08，8.04，7.83，7.19，7.12，4.44，4.16，4.03，3.78，3.60-3.40，3.26，3.20，2.58-2.26，2.20-1.88，1.82-1.60，1.49-1.12，1.06-0.80，0.95。
实施例2(114)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ4.22，4.15，4.02，3.82，3.75，3.52-3.48，3.25，3.17，2.52-2.38，2.38-2.19，2.32，2.18-1.84，1.82-1.60，1.50-1.10，1.05-0.80，0.96。
实施例2(115)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-((1-(4-氯苯基)-1-亚氨基甲基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.97，7.89，7.74，4.48，4.15，4.03，3.78，3.60-3.38，3.38-3.29，3.25，2.63，2.53-2.38，2.14-1.83，1.81-1.55，1.50-1.07，1.06-0.80，0.94。
实施例2(116)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯苯基甲氧基)-3-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.36，7.21，7.04，5.12，4.27，4.15，3.97，3.91，3.71，3.58-3.34，3.26，3.19，2.52-2.24，2.16-1.84，1.84-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.95。
实施例2(117)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-3-三氟甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.89，7.80，7.18-7.08，4.44，4.16，4.03，3.78，3.58-3.40，3.26，3.18，2.92，2.54-2.22，2.20-1.88，1.80-1.60，1.49-1.08，1.02-0.80，0.95。
实施例2(118)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.10，7.93，7.56，7.49，4.62，4.33，4.14，3.97，3.72，3.59-3.38，3.30-3.16，2.57-2.27，2.14-1.91，1.79-1.62，1.43-1.13，1.01-0.82，0.93。
实施例2(119)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93，7.89，7.53，7.49，4.61，4.34，4.14，4.00，3.73，3.54-3.38，3.30-3.05，2.92，2.49-1.88，1.78-1.61，1.46-1.12，1.00-0.81，0.94。
实施例2(120)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-羧基苯基)-2，5-二甲基吡咯-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.18，7.36，6.09，4.19，4.16，3.95，3.70，3.59-3.42，3.32-3.08，2.56-2.20，2.20-1.88，2.06，2.02，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.97。
实施例2(121)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-氟-6-氯苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50，7.41，7.33，7.16-7.14，5.23，4.30，4.15，3.97，3.71，3.57-3.36，3.34-3.10，2.52-2.20，2.16-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(122)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(3-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ 8.33，8.05，7.98-7.86，7.82，7.65-7.54，4.46，4.15，4.06，3.80，3.58-3.38，3.32-3.10，2.54-2.24，2.18-1.88，1.80-1.58，1.50-1.08，1.04-0.80，0.94。
实施例2(123)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，6.46，4.23，4.15，4.05，3.78，3.60-3.42，3.25，3.18，2.58-2.38，2.30，2.18-1.88，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.80，0.96。
实施例2(124)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-羧基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.74(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19，7.62，4.32，4.17，4.04，3.88-3.46，3.27，3.21，2.60-2.28，2.44，2.39，2.21-1.61，1.60-1.08，1.08-0.80，0.96。
实施例2(125)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12，7.94，7.86-7.78，7.64-7.56，4.45，4.15，4.05，3.80，3.60-3.42，3.26，3.21，2.56-2.26，2.18-1.88，1.84-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.94。
实施例2(126)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.43，6.88，4.29，4.15，3.98，3.80，3.71，3.56-3.32，3.25，3.13，2.50-1.88，1.80-1.60，1.46-1.08，1.02-0.79，0.95。
实施例2(127)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.60，7.56，7.51，7.19，7.12，4.35，4.16，4.01，3.75，3.55-3.10，2.50-1.18，1.10-0.87，0.95。
实施例2(128)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(1-(羟亚氨基)-1-氨基甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.67，7.56，7.12，7.07，4.30，4.15，3.93，3.69，3.51-3.17，2.46-1.15，1.00-0.87，0.95。
实施例2(129)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.80(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.63，7.19，6.54，6.44，4.37，4.16，4.01，3.76，3.60-3.41，3.26，3.23，2.60-2.28，2.18-1.88，1.83-1.60，1.49-1.06，1.06-0.80，0.95。
实施例2(130)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.64，7.22-7.16，4.37，4.16，4.01，3.76，3.58-3.38，3.26，3.22，2.58-2.26，2.18-1.84，1.82-1.58，1.52-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(131)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.23(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.15，8.01，7.88，7.58，4.36，4.15，4.01，3.75，3.56-3.45，3.30-3.17，2.48-1.14，1.00-0.87，0.95。
实施例2(132)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.07，8.03，7.85，7.72，4.46，4.16，4.04，3.79，3.55-3.14，2.51-1.15，1.00-0.89，0.95。
实施例2(133)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.27，8.07，7.74-7.69，4.47，4.16，4.06，3.99，3.80，3.50-3.07，2.52-1.92，1.76-1.18，1.00-0.90，0.96。
实施例2(134)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(四唑-5-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.66，7.25-7.15，4.36，4.15，3.98，3.75，3.60-3.40，3.40-3.18，2.66-2.34，2.18-1.88，1.84-1.60，1.50-1.06，1.06-0.80，0.95。
实施例2(135)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.61，7.22-7.10，4.37，4.16，3.99，3.74，3.58-3.38，3.38-3.08，3.24，2.54-1.84，1.82-1.58，1.50-1.10，1.06-0.80，0.96。
实施例2(136)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.63，7.24-7.14，4.37，4.16，4.00，3.75，3.58-3.40，3.26，3.19，2.56-2.20，2.19-1.88，1.82-1.60，1.50-1.08，1.04-0.80，0.96。
实施例2(137)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.23(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19，8.08，8.03，7.88，7.78，7.67，4.48，4.15，4.06，3.82，3.60-3.45，3.30-3.15，2.51-1.14，1.00-0.87，0.95。
实施例2(138)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.38，8.07，7.97，7.83，7.74，7.48，4.46，4.15，4.05，3.80，3.60-3.45，3.30-3.17，2.50-1.14，1.00-0.86，0.95。
实施例2(139)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.71，7.48，7.45，4.31，4.14，3.99，3.78，3.63，3.53-3.07，2.48-1.14，1.00-0.87，0.94。
实施例2(140)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-羧基-4-甲氧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.21(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.69，8.10，7.76，7.66，7.23，4.46，4.15，4.06，3.84，3.80，3.60-3.10，2.50-1.14，1.00-0.85，0.95。
实施例2(141)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57-7.54，7.44，7.34，7.22，4.29，4.14，4.04，3.96，3.85，3.71，3.54-3.37，3.27，3.15，2.46-2.20，2.12-1.90，1.79-1.62，1.45-1.11，0.99-0.81，0.93。
无定形软化点约190-191℃实施例2(142)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.24(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，7.89，7.74，7.69，7.55-7.49，4.65，4.35，4.14，4.01，3.97，3.74，3.59-3.36，3.30-3.10，2.50-2.20，2.16-1.89，1.81-1.62，1.43-1.13，1.00-0.82，0.94。
实施例2(143)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，6.96，6.87，6.68，6.54，4.28，4.15，3.96，3.81，3.72，3.71，3.60-3.10，2.50-1.85，1.80-1.60，1.50-1.10，0.95，0.94。
实施例2(144)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64，7.62，7.50，7.49，7.09，5.20，4.28，4.14，3.95，3.94，3.70，3.56-3.38，3.30-3.15，2.52-2.26，2.13-1.88，1.79-1.62，1.45-1.12，1.01-0.82，0.95。
实施例2(145)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-(4-羧基苯基)甲基-N-甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12-7.96，7.74-7.20，4.70-4.24，4.14，3.92，3.66，3.60-2.80，2.60-2.16，2.16-1.84，1.82-1.56，1.50-1.04，1.04-0.80。
实施例2(146)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.50，7.36，7.13，7.02，4.33，4.15，3.98，3.83，3.73，3.60-3.38，3.26，3.18，2.52-2.22，2.18-1.88，1.80-1.60，1.50-1.08，1.06-0.8，0.95。
实施例2(147)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-氧化-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.62，7.24-7.12，4.37，4.16，4.01，3.76，3.58-3.42，3.26，3.21，2.56-2.26，2.20-1.88，1.86-1.60，1.48-1.12，1.08-0.80，0.96。
实施例2(148)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.97，7.98，7.70，7.62-7.59，7.33，4.63，4.43，4.15，4.02，3.93，3.76，3.57-3.39，3.30-3.16，2.56-2.29，2.16-1.88，1.80-1.61，1.47-1.10，1.01-0.81，0.95。
实施例2(149)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，6.87，6.85，6.56，6.39，4.27，4.15，3.96，3.71，3.69，3.60-3.10，2.50-1.96，1.80-1.60，1.50-1.10，1.05-0.90，0.95。
实施例2(150)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD30D)δ7.48，7.20，7.16，7.04，6.96，4.31，4.15，3.99，3.79，3.72，3.62-3.38，3.25，3.18，3.11，3.06，2.52-1.88，1.86-1.62，1.54-1.08，1.06-0.8，0.95。
实施例2(151)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.60，7.15，6.91，6.87，4.36，4.15，4.01，3.76，3.60-3.40，3.26，3.20，2.56，2.56-2.25，2.18-1.88，1.86-1.60，1.56-1.13，1.06-0.80，0.95。
实施例2(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.04，7.03，6.92，6.87，4.29，4.15，3.98，3.74，3.70，3.55-3.39，3.30-3.09，2.99，2.50-1.88，1.81-1.61，1.46-1.14，1.03-0.82，0.95。
实施例2(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.65(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.66，7.49，7.09，7.01，4.33，4.15，4.07，4.00，3.74，3.54-3.10，2.51-1.15，1.24，1.03-0.90，0.95。
无定形软化点约180-198℃
实施例2(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.71(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88，7.62，7.19，6.80，6.57，4.37，4.15，4.00，3.86，3.75，3.60-3.40，3.26，3.24，2.59-2.24，2.18-1.87，1.82-1.62，1.50-1.08，1.06-0.8，0.95。
实施例2(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-3-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.82(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.61，7.17，6.52，6.44，4.36，4.15，4.00，3.75，3.60-3.40，3.26，3.20，2.90，2.56-2.24，2.18-1.88，1.82-1.60，1.52-1.07，1.06-0.80，0.95。
实施例2(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.08，6.31，6.17，4.33，4.15，3.99，3.74，3.74，3.58-3.32，3.30-3.08，2.54-2.20，2.18-1.83，1.82-1.55，1.50-1.05，1.05-0.80，0.95。
实施例2(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ9.93，7.51，7.44，7.08，6.98，6.91，4.29，4.15，3.98，3.73，3.71，3.55-3.40，3.27，3.15，2.49-1.90，2.13，1.80-1.62，1.47-1.16，1.01-0.85，0.95。
实施例2(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5，5]十一烷盐酸盐TLCRf0.79(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49-7.45，7.43，7.03，6.96，4.31，4.15，3.98，3.71，3.56-3.40，3.32-3.08，2.55-2.30，2.15-1.90，1.82-1.60，1.50-1.04，1.33，0.95，1.00-0.82.
实施例2(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-羧基-2-丙炔氧基)苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.11，4.97，4.30，4.15，3.98，3.73，3.56-3.38，3.30-3.09，2.52-2.18，2.18-1.88，1.86-1.60，1.50-1.06，1.05-0.80，0.95。
实施例2(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.24，7.13，7.08-6.94，6.90，4.29，4.15，3.97，3.75，3.73，3.58-3.39，3.30-3.10，2.52-2.20，2.17-1.87，1.82-1.60，1.50-1.06，1.04-0.78，0.95。
实施例2(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.77(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD30D)δ7.53，7.31，7.11，4.30，4.15，3.94，3.70，3.53-3.34，3.25-3.05，2.49-1.91，1.84-1.60，1.50-1.21，0.96，1.05-0.80。
实施例2(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.55，6.84，4.29，4.15，4.05-3.85，3.75-3.60，3.58-3.38，3.35-3.20，2.68-2.50，2.48-2.322.17，2.20-2.02，1.71，1.50-1.20，0.94，1.05-0.80。
无定形软化点约180-194℃实施例2(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-溴苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50，7.09，6.97，4.34，4.15，3.99，3.74，3.58-3.38，3.26，3.19，2.52-2.22，2.18-1.88，1.82-1.62，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例2(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-羧基-4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.40，7.17，7.05，6.91，4.29，4.15，3.97，3.85，3.72，3.58-3.38，3.26，3.18，2.52-2.19，2.18-1.84，1.84-1.58，1.50-1.08，1.04-0.8，0.95。
实施例2(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.58，7.48，7.31，7.07，6.99，4.31，4.15，3.99，3.74，3.54-3.09，2.50-1.15，1.00-0.87，0.95。
实施例3(1)-实施例3(207)按与实施例2中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺，并利用相应的胺衍生物分别代替于参考例2中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例3(1)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.66(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.61，7.17，7.07，4.37，4.15，4.00，3.76，3.63，3.49-3.45，3.33-3.26，2.50-2.38，2.17-1.93，1.80-1.65，1.34-1.17，1.00-0.87。
实施例3(2)7-丁基-8，16-二氧代-3-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基-3，7，15-三氮杂二螺[5.2.5.2]十六烷盐酸盐TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，3.95-3.80，3.55-3.35，2.91，2.52-2.41，2.14-1.94，1.80-1.30，0.95。
实施例3(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.09，4.08，3.71，3.64-3.41，3.22，2.58-2.41，2.33，2.21-1.97，1.83-1.60，1.54-1.10，1.05-0.84，0.95。
实施例3(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.09，4.08，3.71，3.64-3.41，3.22，2.58-2.41，2.33，2.21-1.97，1.83-1.60，1.54-1.10，1.05-0.84，0.95。
实施例3(5)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.38，4.17，3.99，3.79，3.50-3.46，3.26，2.95，2.60-2.36，2.12-1.94，1.80-1.64，1.38-1.18，1.00-0.88。
实施例3(6)(3R)-1-(2-甲基磺酰基氨基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.18，4.02，3.83-3.58，3.55-3.10，2.95，2.91，2.56-2.36，2.34-2.10，2.10-1.88，1.82-1.60，1.40-1.10，1.05-0.80。
实施例3(7)
(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.33，4.22，4.16，3.82，3.64，3.37-3.33，3.26，3.00，2.95，2.49，2.36-2.31，2.05-1.92，1.80-1.66，1.33-1.14，1.00-0.88。
实施例3(8)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.15，3.98，3.77-3.59，3.45-3.41，3.33，3.27，3.01，2.49-2.26，2.15-1.91，1.80-1.65，1.34-1.16，1.00-0.86。
实施例3(9)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.35，4.32，4.15，3.99，3.74，3.46-3.42，3.28，3.11，3.01，2.49-2.28，2.14-1.91，1.80-1.64，1.47-1.18，1.00-0.87。
实施例3(10)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.28，7.04，7.02，4.18，4.16，3.75，3.58，3.34-3.33，3.26，2.95，2.94，2.52-2.23，2.04-1.92，1.80-1.64，1.34-1.14，1.01-0.87。
实施例3(11)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.53，7.29，7.06，7.03，4.32，4.15，3.98，3.76-3.60，3.46-3.42，3.33，3.29，2.95，2.48-2.25，2.16-1.92，1.80-1.64，1.39-1.16，1.00-0.87。
实施例3(12)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.29，7.06，7.03，4.30，4.15，3.94，3.70，3.49-3.41，3.29，3.14，2.95，2.48-2.24，2.14-1.91，1.80-1.64，1.50-1.14，1.01-0.87。
实施例3(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2，2-二甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.55，7.07，6.99，4.14，3.68，3.50，3.60-3.20，2.60-2.35，2.00，1.70-1.30，0.99，0.92。
实施例3(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2，2-二甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，4.35，4.14，3.96，3.77，3.50-3.30，3.46，2.91，2.60-2.05，1.70-1.30，0.99，0.94。
实施例3(15)(3R)-1-(3-羟基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.38，4.16，3.98，3.84-3.75，3.61-3.45，3.34，3.26，2.55-2.35，2.16-1.92，1.80-1.63，1.50-1.17，1.00-0.87。
实施例3(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.59，7.18，7.07，4.37，4.15，4.02，3.76，3.58-3.44，3.30-3.07，2.51-1.17，0.96。
实施例3(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.15，4.02，3.75，3.55-3.44，3.30-3.10，2.91，2.50-1.21，0.95。
实施例3(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-羟基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.59，7.15，7.05，4.32，4.17，4.00-3.91，3.70，3.52-3.37，3.30-3.17，2.50-2.33，2.10，1.80-1.18，0.94。
实施例3(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-羟基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.35，4.17，4.01-3.69，3.53-3.37，3.30-3.20，2.91，2.51-1.30，0.95。
实施例3(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-金刚烷基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.17，7.07，4.37，4.18，3.98，3.78，3.54-3.40，3.30-3.24，2.55-2.10，1.98-1.33，0.95。
实施例3(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-金刚烷基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.36，4.18，3.98，3.77，3.53-3.40，3.30-3.25，2.91，2.54-2.10，1.95-1.33，0.95。
实施例3(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-苯基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.17(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.54，7.36-7.24，7.11，7.06，5.23，4.41，4.25，3.80，3.49-3.05，2.91，2.30，2.01，1.74，1.50-1.25，0.93，-0.02.
实施例3(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-羟基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.62，7.15，7.07，4.36，4.14，3.97，3.71，3.57-3.41，3.30-3.24，2.58-2.43，2.12-1.68，1.40-0.93，0.95。
实施例3(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-羟基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.77(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.82，7.50，7.09，7.04，4.13，4.05，3.62-3.36，3.30-3.24，2.90，2.41-2.25，2.09-1.93，1.70-0.91，0.95。
实施例3(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环丙基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.64，7.17，7.07，4.37，4.11，3.92，3.80，3.54-3.34，3.14，2.61-2.43，2.35，2.15，1.70-1.49，1.49-1.33，1.09，0.96，0.60-0.43，0.33，0.24。
实施例3(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环丙基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，4.11，3.92，3.81，3.54-3.40，3.37，3.13，2.91，2.55-2.30，2.16，1.71-1.48，1.48-1.32，1.10，0.96，0.60-0.43，0.32，0.24。
实施例3(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.91，2.55-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.70(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.60-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(呋喃-3-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.44，7.39，7.13，7.07，6.38，5.18，4.34，4.32，3.85-3.70，3.50-3.20，2.91，2.45-2.00，1.50-1.20，1.05，0.93。
实施例3(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(呋喃-3-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.59(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.44，7.39，7.16，7.07，6.38，5.18，4.34，4.33，3.89-3.70，3.50-3.20，2.45-2.00，1.50-1.25，1.10，0.93。
实施例3(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-甲基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.48(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.15，4.00，3.75，3.57-3.36，3.30-3.11，2.91，2.57-2.41，2.33，2.19-1.83，1.78-1.59，1.46-1.22，1.04-0.89，0.95，0.88。
实施例3(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-甲基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.62，7.17，7.07，4.36，4.15，3.99，3.75，3.59-3.40，3.30-3.18，2.58-2.30，2.15-1.92，1.78-1.62，1.46-1.21，1.02-0.89，0.95，0.88。
实施例3(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.12，7.07，6.78-6.76，5.10，4.34，4.31，4.25，4.18，3.81，3.57，3.40-3.15，2.91，2.34，2.02，1.91，1.55-1.20，0.93，0.34。
实施例3(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.11(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.15，7.06，6.78-6.76，5.10，4.34，4.33，4.27，4.18，3.81，3.58，3.40-3.10，2.33，2.03，1.90，1.55-1.20，0.93，0.35。
实施例3(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-环己基乙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.60，7.18，7.07，4.37，3.97-3.79，3.50-3.34，2.49-2.36，2.15，1.82，1.71-1.15，1.02-0.82，0.95。
实施例3(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-环己基乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.79(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，3.98-3.80，3.50-3.34，2.91，2.50-2.36，2.13，1.81，1.71-1.15，1.01-0.82，0.95。
实施例3(37)
(3R)-1-苄基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.56，7.32-7.19，7.15，7.05，5.00，4.58，4.33，3.94，3.74，3.48-3.32，2.62-2.34，2.06-1.69，1.31-1.14，1.00-0.90。
实施例3(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-3-苯基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.27-7.12，7.07，4.37，3.99，3.98-3.79，3.49-3.42，3.20，2.80，2.65，2.47-2.13，1.93-1.18，0.95。
实施例3(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-3-苯基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.26-7.13，7.07，4.36，3.98，3.97-3.75，3.49-3.34，3.27，2.91，2.78，2.64，2.49-2.12，1.95-1.31，0.95。
实施例3(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-(四氢吡喃-4-基)乙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.37，3.98-3.80，3.60-3.30，2.55-2.30，2.16，1.85-1.10，0.96。
实施例3(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-(四氢吡喃-4-基)乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.10-3.80，3.60-3.30，2.91，2.55-2.30，2.16，1.90-1.10，0.95。
实施例3(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-3-甲基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.48(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.62，7.17，7.07，4.37，3.98-3.78，3.52-3.34，2.55-2.30，2.14，1.82-1.31，1.20，0.95，0.93，0.90。
实施例3(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环丁基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.61，7.14，7.05，4.32，3.90，3.90，3.73，3.68，3.53-3.40，3.26，2.67，2.51，2.43-2.37，2.15-1.29，0.94。
实施例3(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-甲基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.16，4.00，3.75，3.57，3.53-3.42，3.22，2.91，2.55-2.42，2.35，2.12，1.93-1.26，0.95，0.94。
实施例3(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-3-甲基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，3.97，3.97-3.77，3.51-3.34，2.91，2.54-2.31，2.14，1.77，1.67-1.28，1.20，0.95，0.93，0.90。
实施例3(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-甲氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.74，3.57-3.44，3.33，3.30-3.12，2.91，2.50-1.98，1.72-1.10，0.96。
实施例3(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-甲氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ 8.04，7.60，7.17，7.07，4.36，4.14，4.02，3.74，3.54-3.44，3.33，3.30-3.12，2.52-1.98，1.71-1.00，0.96。
实施例3(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环丁基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，4.35，3.95，3.90，3.75，3.68，3.52-3.42，3.28，2.91，2.75-2.38，2.14-1.31，0.95。
实施例3(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-乙氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.18，7.07，4.37，4.16，4.02，3.75，3.54-3.15，2.51-1.31，1.17，0.95。
实施例3(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-乙氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.18，7.07，4.37，4.14，4.02，3.75，3.57-3.15，2.50-0.93，1.16，0.96。
实施例3(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-乙氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.16，4.00，3.75，3.55-3.20，2.91(s，3H)，2.49-1.31，1.17，0.95。
实施例3(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(反式-4-乙氧基环己基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59-3.20，2.91，2.49-0.94，1.16，0.95。
实施例3(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基-2-苯基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.47，7.30，7.20-7.16，7.07，4.35，3.89，3.89，3.84，3.65，3.50-3.15，2.55-2.20，2.03，1.70-1.30，1.44，1.37，0.94。
实施例3(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基-2-苯基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.47，7.30，7.20-7.13，7.07，4.34，3.92，3.92，3.84，3.64，3.50-3.15，2.91，2.50-2.25，2.02，1.70-1.30，1.43，1.37，0.94。
实施例3(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.68(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，4.36，4.19，4.00，3.74，3.60-3.00，2.91，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.60，1.50-1.30，0.95。
实施例3(56)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.49，7.09，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.53-3.07，2.50-1.14，1.00-0.85，0.92。
实施例3(57)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.03，7.58，7.18，7.07，4.37，4.16，4.02，3.77，3.55-3.05，2.52-1.15，1.00-0.85，0.92。
实施例3(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.51，7.09，6.99，4.32，4.13，3.99，3.82，3.74，3.60-3.40，3.19，2.50-2.20，2.12，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.48(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.56，7.38，7.08，7.02，4.34，4.19，4.00，3.73，3.60-3.00，2.55-2.20，2.20-2.00，1.85-1.60，1.50-1.30，0.95。
实施例3(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.01-6.93，4.31，4.19，3.98，3.79，3.72，3.60-3.00，2.55-2.20，2.20-2.00，1.90-1.60，1.50-1.30，0.95。
实施例3(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.59，7.15，7.08，4.36，4.12，4.06-3.90，3.75，3.59-3.16，2.52-1.07，0.96，0.56-0.48，0.30-0.25。
实施例3(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.00-6.96，4.30，4.12，3.97-3.90，3.79，3.75-3.20，2.50-1.18，0.95。
实施例3(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.97，7.60，7.15，6.91，6.87，4.36，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.22，2.56，2.50-2.25，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.44，7.35，7.22，4.30，4.12，4.04，3.97，3.86，3.73，3.60-3.35，3.15，2.50-2.20，2.10，1.80-1.30，0.93，0.87，0.85。
实施例3(65)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，4.14，3.99，3.75，3.60-3.40，3.20，3.01，2.50-2.20，2.11，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.43-7.35，7.18，7.09-7.00，4.33，4.12，4.08-3.87，3.73，3.60-3.30，3.30-3.10，2.56-2.22，2.20-1.92，1.92-1.78，1.70，1.55-1.16，0.95。
实施例3(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，6.97，6.89，6.80，4.30，4.12，4.08-3.88，3.72，3.60-3.30，3.30-3.10，2.54-2.20，2.20-1.94，1.94-1.79，1.68，1.55-1.15，0.95。
实施例3(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.40，7.34，7.15，4.31，4.11，4.07-3.87，3.97，3.73，3.60-3.30，3.30-3.04，2.54-2.32，2.24，2.17-1.91，2.09，1.91-1.78，1.69，1.50-1.10，0.94。
实施例3(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.05，5.234.37，4.13，4.01，3.76，3.57-3.35，3.20，2.55-2.22，2.11，1.82-1.50，1.50-1.24，0.94，0.87，0.85。
实施例3(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.61，7.18，7.13，4.37，4.14，4.01，3.76，3.60-3.30，3.20，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
实施例3(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.49，7.37-7.33，7.08-7.02，4.31，4.13，3.99，3.74，3.68，3.60-3.30，3.15，2.50-2.10，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
实施例3(72)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.64，7.20，7.13，4.37，4.12，4.08-3.86，3.74，3.64-3.16，2.56-2.24，2.20-1.92，1.86，1.71，1.60-1.16，0.96。
实施例3(73)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.44，7.36，7.13，7.02，4.31，4.12，4.01-3.86，3.83，3.71，3.64-3.10，2.54-2.20，2.20-1.92，1.85，1.71，1.50-1.16，0.95。
实施例3(74)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.60，7.04，5.21，4.37，4.13，4.02，3.77，3.60-3.36，3.16，2.89，2.52-2.08，1.82-1.26，0.94，0.88，0.85。
实施例3(75)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.61，7.20，6.54，6.44，4.38，4.14，4.02，3.77，3.60-3.38，3.20，2.54-2.26，2.14，1.82-1.26，0.95，0.88，0.86。
实施例3(76)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.54，7.38，7.08，7.02，4.32，4.12，3.98-3.90，3.72，3.56-3.15，2.50-1.68，1.40-1.18，0.95。
实施例3(77)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.52，7.44，7.08，6.95，4.31，4.13，3.97，3.82，3.72，3.54-3.43，3.24，2.93，2.52-2.36，2.11，1.76-1.33，0.94，0.87，0.85。
实施例3(78)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.20，7.10，7.04，6.96，4.31，4.12，3.98，3.78，3.74-3.40，3.17，3.10，3.06，2.48-2.09，1.73-1.28，0.94，0.87，0.84。
实施例3(79)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.47，7.36，7.31，4.32，4.13，4.07，3.99，3.74，3.60-3.40，3.15，2.89，2.50-2.15，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
实施例3(80)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.03，4.28，4.13，3.96，3.83，3.72，3.60-3.40，3.18，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(81)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.46，7.11，5.21，4.29，4.13，3.97，3.73，3.55-3.35，3.15，2.91，2.50-2.10，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
实施例3(82)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.42，7.34，7.15，4.31，4.13，4.08-3.90，3.97，3.73，3.54-3.36，3.15，2.50-2.18，2.16-2.04，2.09，1.82-1.26，0.94，0.87，0.85。
实施例3(83)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.50，7.45，7.09，6.96，4.31，4.12，4.07-3.87，3.82，3.72，3.60-3.35，3.30-3.12，2.93，2.56-2.23，2.20-1.92，1.92-1.78，1.68，1.55-1.13，0.95。
实施例3(84)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.22(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.91，7.87，7.76，4.49，4.14，4.07，3.82，3.60-3.40，3.20，2.60-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
实施例3(85)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.96，7.59，7.14-7.09，4.37，4.14，4.02，3.77，3.60-3.40，3.15，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(86)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.51，7.05，7.00，4.32，4.12，4.10-3.90，3.73，3.60-3.10，2.55-1.60，2.12，1.50-1.15，0.95。
实施例3(87)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.15，4.00，3.76，3.50-3.40，3.30，3.15，2.89，2.50-1.90，1.85-1.60，1.55-1.10，1.10-0.80，0.92。
实施例3(88)(3R)-1-丙基-2，5--二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.50，7.36，7.13，7.02，4.33，4.15，3.98，3.83，3.74，3.55-3.40，3.30，3.15，2.50-1.85，1.85-1.60，1.55-1.10，1.10-0.80，0.93。
实施例3(89)(3R)-1-苄基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.66，7.48，7.30-7.18，7.07，6.96，4.97，4.60，4.32，4.27，3.90，3.80，3.70，3.58-3.34，2.60-2.30，2.10-1.90，1.80-1.60，1.40-1.05，1.00-0.80。
实施例3(90)(3R)-1-苄基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.53，7.41，7.32-7.18，4.55，4.31，4.27，4.02，3.84，3.90，3.69，3.45-3.30，2.54，2.48-2.20，2.10-1.90，1.80-1.60，1.40-1.05，1.00-0.80。
实施例3(91)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.48(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41，6.96，6.88，6.69，6.53，4.28，4.12，4.01-3.90，3.81，3.72，3.66，3.54-3.07，2.50-1.18，0.95。
实施例3(92)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41，6.88，6.85，6.56，6.38，4.27，4.12，4.01-3.90，3.69，3.69，3.54-3.16，2.50-1.18，0.95。
实施例3(93)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.01，7.78，7.58，7.13，7.09，4.36，4.12，4.06-3.91，3.76，3.48-3.08，2.91，2.51-1.18，0.96。
实施例3(94)(3R)-1-苄基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.56，7.31-7.18，4.94，4.58，4.31，4.21，3.73，3.57，3.38-3.20，2.91，2.50，2.33-2.24，2.07-1.91，1.77-1.69，1.30-1.18，0.98-0.90。
实施例3(95)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.50，7.20，7.10，7.04，6.96，4.30，4.14，3.97，3.79，3.72，3.51-3.16，3.11，3.06，2.51-1.14，1.00-0.87，0.92。
实施例3(96)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87-7.78，7.74，7.06，4.47，4.12，4.07，4.00-3.86，3.90，3.80，3.64-3.34，3.30-3.15，2.60-2.26，2.15，2.00，1.92-1.78，1.70，1.55-1.10，0.95。
实施例3(97)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.13(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.62，7.15，7.10，4.36，4.12，4.08-3.87，3.80-3.66，3.60-3.33，3.30-3.18，2.98，2.60-2.25，2.19-1.92，1.92-1.78，1.72，1.50-1.10，0.95。
实施例3(98)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.49，7.35，7.30，4.31，4.11，4.07，4.00-3.86，3.71，3.60-3.10，3.28，2.89，2.52-2.20，2.16-1.52，1.50-1.06，0.94。
实施例3(99)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.78，7.69，7.44，4.63，4.43，4.13，4.02，3.77，3.58-3.38，3.20，2.90，2.58-2.26，2.12，1.82-1.26，0.94，0.87，0.85。
实施例3(100)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.67，4.42，4.15，4.02，3.77，3.56-3.30，3.30-3.08，3.26，2.92，2.54-2.18，2.16-1.85，1.80-1.60，1.50-1.06，1.02-0.80，0.91。
实施例3(101)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02-7.96，7.69，7.45，4.65，4.43，4.15，4.02，3.77，3.58-3.36，3.26，3.19，2.54-2.24，2.08-1.86，1.82-1.60，1.50-1.06，1.02-0.80，0.91.
实施例3(102)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.60，7.15，7.09，4.34，4.15，4.09，4.01，3.75，3.58-3.41，3.27，3.20，2.56-2.26，2.18-1.88，1.82-1.62，1.52-1.08，1.04-0.80，0.92。
实施例3(103)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.49，7.36，7.34，7.06，7.03，4.30，3.98，3.97，3.73，3.68，3.60-3.30，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
实施例3(104)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.34，4.32，3.99，3.99，3.73，3.60-3.40，3.38，3.20，3.01，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
实施例3(105)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.47，7.11，5.20，4.28，3.99，3.96，3.71，3.60-3.35，3.38，3.20，2.91，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
实施例3(106)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.70-7.55，7.05，5.23，4.37，3.99，3.99，3.76，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.94。
实施例3(107)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.43，7.35，7.22，4.30，4.04，3.98，3.96，3.86，3.72，3.55-3.05，2.50-2.05，1.94-1.12，0.94。
实施例3(108)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.56，7.07，6.92，4.35，4.00，4.00，3.76，3.56-3.42，3.38，3.26-3.13，2.54-2.09，2.28，1.94-1.11，0.95。
实施例3(109)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.71(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.58，7.16，6.91，6.86，4.36，4.00，4.00，3.76，3.55-3.42，3.38，3.18，2.56，2.55-2.10，1.94-1.14，0.95。
实施例3(110)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.61，7.57，7.05，5.23，4.38，4.15，4.03，3.77，3.54-3.41，3.34，3.13，2.51-2.07，2.04-1.11，0.95。
实施例3(111)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.55，7.07，6.92，4.35，4.15，4.01，3.76，3.54-3.41，3.32，3.15，2.52-2.09，2.28，2.03-1.13，0.95。
实施例3(112)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.95，7.60，7.12，7.11，4.37，4.15，4.01，3.76，3.57-3.42，3.32，3.18，2.51-2.08，2.02-1.13，0.95。
实施例3(113)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.51，7.09，6.99，4.32，4.15，3.99，3.82，3.73，3.58-3.38，3.35-3.08，2.51-2.36，2.27，2.12，2.04-1.79，1.78-1.10，0.95。
实施例3(114)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.02，4.28，3.99，3.96，3.82，3.71，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
实施例3(115)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.24(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.68，7.50，7.09，7.00，4.32，3.99，3.99，3.82，3.74，3.60-3.35，3.38，3.20，2.50-2.05，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，0.95。
实施例3(116)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-甲基磺酰基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.34，4.31，4.14，3.95，3.70，3.60-3.35，3.30-3.10，3.00，2.60-2.20，2.10-1.90，1.80-1.05，0.95。
实施例3(117)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.65，4.42，4.15，4.03，3.79，3.60-3.40，3.31-3.05，2.93 2.50-2.20，2.10，2.04-1.80，1.80-1.05，0.95。
实施例3(118)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.17，7.90-7.78，4.47，4.15，4.05，3.77，3.60-3.40，3.35-3.20，2.60，2.50-2.35，2.10，2.00-1.75，1.70-1.10，0.94。
实施例3(119)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08-8.01，7.86-7.83，7.74，4.45，4.15，4.03，3.75，3.60-3.40，3.35-3.15，2.60-2.30，2.15，2.00-1.80，1.70-1.10，0.95。
实施例3(120)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57-7.54，7.43，7.34，7.21，4.28，4.13，4.03，3.95，3.70，3.50-3.35，3.33，3.15，2.50-2.35，2.30，2.10，2.00-1.80，1.75-1.10，0.93。
实施例3(121)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(N-(4-羧基苯基甲基)-N-甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05-8.03，7.67-7.46，7.29，4.61，4.39，4.35，4.14，3.98，3.70，3.50-3.20，3.07，2.94，2.50-2.20，2.07-1.82，1.75-1.15，0.93。
实施例3(122)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.21，4.37，4.00，3.99，3.76，3.57-3.35，3.383.20，2.89，2.52-2.18，2.11，1.95-1.77，1.76-1.50，1.50-1.08，0.94。
实施例3(123)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.44，7.33，7.14，4.30，3.98，3.97，3.97，3.72，3.58-3.35，3.37 3.18，2.50-2.00，2.09，1.95-1.78，1.77-1.50，1.50-1.05，0.94。
实施例3(124)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.19(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99，7.68，7.45，4.65，4.43，4.15，4.04，3.78，3.58-3.40，3.35-3.06，2.52-2.36，2.28，2.12，2.04-1.78，1.78-1.05，0.95。
实施例3(125)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.72，7.67，7.50，7.09，7.01，4.33，4.08，3.99，3.99，3.74，3.60-3.35，3.38，3.18，2.55-2.10，1.95-1.80，1.80-1.50，1.50-1.10，1.24，0.95。
实施例3(126)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.63，7.19，6.54，6.44，4.37，4.01，4.00，3.76，3.60-3.42，3.39，3.23，2.58-2.05，1.94-1.79，1.78-1.08，0.95。
实施例3(127)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基苯基硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.95，7.58，7.52，7.37，4.37，4.14，4.01，3.77，3.60-3.40，3.20，2.50-2.10，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(128)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90，7.58，7.16，7.09，4.36，4.15，4.07，4.01，3.75，3.55-3.42，3.37-3.00，2.51-1.10，0.95。
实施例3(129)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基羰基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.84，7.46，7.34，4.60，4.11，3.66，3.41，3.40，3.20，3.00-2.80，2.30-2.05，1.90-1.80，1.75-1.20，0.95。
实施例3(130)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.20，7.11，7.05，6.97，4.31，3.99，3.98，3.79，3.74，3.47-3.16，3.11，3.06，2.51-1.16，0.95。
实施例3(131)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.77，7.60，7.13，7.08，4.35，4.00，3.99，3.75，3.59-3.41，3.38，3.22，2.91，2.56-2.04，1.96-1.78，1.78-1.08，0.95。
实施例3(132)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.48，7.14，7.10，4.36，4.14，4.00，3.85-3.40，3.20，2.55-2.25，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(133)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.15，7.08，4.36，4.14，4.00，3.76，3.59，3.55-3.40，3.20，2.55-2.20，2.13，2.05-1.85，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(134)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，7.15，7.07，4.36，4.20，4.14，4.01，3.76，3.60-3.40，3.20，2.50-2.20，2.14，1.80-1.30，1.25，0.96，0.88，0.86。
实施例3(135)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.88，7.59，7.16，7.08，4.37，4.14，4.01，3.77，3.71，3.60-3.40，3.50，3.17，2.55-2.40，2.14，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
实施例3(136)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.58，7.15，7.07，4.36，4.14，4.01，3.76，3.56，3.56-3.40，3.37，3.19，2.50-2.20，2.14，1.80-1.30，0.95，0.88，0.86。
实施例3(137)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.21，7.12，7.05，6.97，4.31，4.13，3.99，3.90-3.40，3.79，3.17，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(138)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.29，7.16，7.10，6.97，4.31，4.13，3.98，3.79，3.74，3.60，3.55-3.40，3.17，2.50-2.20，2.13，2.05-1.85，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(139)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；
NMR(CD3OD)δ7.59，7.49-7.44，7.08，6.97，4.31，4.22，4.14，3.99，3.82，3.75，3.55-3.40，3.16，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，1.26，0.95，0.88，0.85。
实施例3(140)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.63，7.59，7.58，7.09，6.97，4.32，4.13，3.99，3.83，3.74，3.72，3.55-3.40，3.52，3.18，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(141)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.50-7.45，7.09，6.97，4.31，4.13，3.99，3.82，3.74，3.57，3.57-3.40，3.38，3.18，2.50-2.20，2.13，1.80-1.30，0.95，0.88，0.85。
实施例3(142)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53，7.45，7.11，5.20，4.28，4.11，4.01-3.94，3.71，3.54-3.07，2.91，2.50-1.70，1.39-1.18，0.95。
实施例3(143)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.61(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.57，7.04，5.21，4.37，4.11，4.08-3.90，3.76，3.54-3.12，2.89，2.51-1.70，1.39-1.18，0.95。
实施例3(144)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.14，7.95，7.60，7.12，7.11，4.37，4.12，4.06-3.92，3.75，3.57-3.20，2.51-1.71，1.40-1.17，0.95。
实施例3(145)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.43，7.07，6.98，6.91，4.29，4.11，4.02-3.90，3.72，3.67，3.53-3.16，2.50-1.68，1.40-1.17，0.95。
实施例3(146)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-溴苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.63(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.52，7.09，6.97，4.34，4.12，4.04-3.94，3.73，3.47-3.16，2.51-1.18，0.95。
实施例3(147)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基)羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.64(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56，7.48，7.14，7.10，4.32，4.12，4.00-3.90，3.69-3.14，2.51-1.18，0.95。
实施例3(148)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.58，7.14，7.08，4.36，4.12，4.06-3.91，3.75，3.61-3.17，2.51-1.69，1.41-1.17，0.95。
实施例3(149)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基-5-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.73(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.43，7.34，7.16，4.30，4.11，4.05-3.90，3.79，3.73，3.53-3.14，2.49-1.69，2.17，1.38-1.21，0.94。
实施例3(150)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.59(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.46，7.45，7.09，6.97，4.32，3.99，3.99，3.82，3.75，3.53-3.07，2.93，2.52-1.17，0.95。
实施例3(151)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.84，7.75，4.49，4.12，4.10，4.00-3.90，3.80，3.60-3.10，2.95，2.55-2.40，2.30，2.15，2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.96。
实施例3(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.84，7.76，4.48，4.15，4.00，3.80，3.60-3.45，3.39，3.25，2.95，2.60-2.10，1.95-1.80，1.75-1.10，0.95。
实施例3(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.52-7.46，7.09，6.97，4.31，4.12，4.00-3.85，3.83，3.70，3.60-3.20，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.05，0.95，0.55-0.50，0.30-0.27。
实施例3(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02，7.47，7.41，7.37-7.33，7.20，4.28，4.10，4.02，4.00-3.85，3.86，3.70，3.60-3.35，3.30-3.20，3.07，2.60-2.30，2.10-1.95，1.90-1.75，1.65，1.50-1.05，0.93，0.52-0.48，0.29-0.21。
实施例3(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45-7.40，7.35-7.31，7.20，4.30，4.11，4.02，4.00-3.90，3.86，3.70，3.50-3.10，2.90，2.50-2.15，2.10-2.00，1.90-1.80，1.65，1.50-1.10，0.94。
实施例3(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.72(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.20，7.11，7.05，6.96，4.30，4.11，4.01-3.86，3.80，3.80-3.18，2.60-2.30，2.16-1.92，1.85，1.68，1.52-1.14，0.95。
实施例3(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.52-7.42，7.08，6.96，4.31，4.22，4.12，4.06-3.85，3.82，3.72，3.60-3.10，2.52-2.20，2.18-1.92，1.84，1.69，1.50-1.10，1.26，0.95。
无定形软化点约178-183℃实施例3(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60，7.52-7.44，7.10，6.97，4.31，4.12，4.06-3.86，3.82，3.71，3.60-3.00，2.52-2.36，2.28，2.18-1.62，1.50-1.18，0.97，0.93。
实施例3(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61，7.52-7.44，7.09，6.97，4.31，4.12，4.07-3.86，3.82，3.71，3.57，3.57-3.08，2.52-2.36，2.28，2.20-1.92，1.84，1.69，1.50-1.12，0.95。
实施例3(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.19，4.12，4.06-3.90，3.74，3.57-3.15，2.54-2.26，2.16-1.16，1.24，0.95。
实施例3(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.44，7.85，7.59，7.15，7.08，4.36，4.12，4.06-3.90，3.74，3.58-3.17，2.52-2.27，2.16-1.15，0.96，0.96。
实施例3(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.43，7.86，7.61，7.14，7.07，4.35，4.12，4.05-3.90，3.73，3.56-3.20，3.37，2.59-2.32，2.15-1.16，0.95。
实施例3(163)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.61，7.14，7.08，4.36，4.12，4.05-3.90，3.74，3.57-3.23，3.21，2.58-2.31，2.15-1.16，0.96，0.95。
实施例3(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.56，7.47，7.39，4.36，4.12，4.08-3.88，3.74，3.60-3.10，2.90，2.55-2.25，2.20-1.60，1.50-1.15，0.95。
实施例3(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88，7.64，7.18，6.80，6.57，4.36，4.00，3.99，3.86，3.70，3.60-3.40，3.38，3.30，2.65-2.20，2.10，2.00-1.75，1.70-1.10，0.95。
实施例3(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.62-7.59，7.20-7.16，6.80，6.56，4.36，4.15，4.00，3.85，3.70，3.60-3.40，3.30-3.10，2.60-2.30，2.20-1.80，1.75-1.10，0.95。
实施例3(167)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.53，7.47，7.10，6.96，4.31，4.11，4.00-3.90，3.82，3.70，3.60-3.20，2.60-2.30，2.20-2.00，1.90-1.75，1.65，1.50-1.10，0.97，0.95。
实施例3(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.46，7.37，7.31，4.31，4.11，4.08，4.04-3.89，3.72，3.54-3.07，2.50-1.15，1.08，0.94，0.54-0.48，0.29-0.24.
实施例3(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.50-7.43，7.37，7.31，4.32，4.07，3.98，3.98，3.73，3.58-3.35，3.37，3.12，2.89，2.51-2.04，1.95-1.76，1.76-1.06，0.94。
实施例3(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.04，7.02，6.91，6.87，4.29，4.11，4.03-3.87，3.74，3.71，3.60-3.30，3.30-3.05，2.99，2.59-2.20，2.17-1.55，1.55-1.10，0.95。
实施例3(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.05，7.03，6.92，6.87，4.30，4.14，3.98，3.75，3.73，3.58-3.35，3.20，3.18，3.00，2.52-2.18，2.18-1.90，1.68，1.50-1.25，1.04-0.88。
实施例3(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.29，7.16，7.00，6.97，4.31，4.12，4.05-3.87，3.79，3.72，3.64-3.08，2.52-2.24，2.13，2.06-1.62，1.50-1.16，0.95。
实施例3(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.69，7.49，7.38，7.34，4.30，4.20，4.11，4.00-3.90，3.70，3.60-3.10，2.89，2.50-2.20，2.10-1.80，1.70，1.50-1.20，0.94。
实施例3(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96-7.84，7.77，4.48，4.14，4.05，3.80，3.60-3.40，3.30，2.95，2.60-2.30，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
实施例3(175)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.85，7.60，7.05，6.92，4.34，4.13，3.95，3.85，3.60-3.40，3.49，3.30，2.60-2.30，2.28，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
实施例3(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87，7.65，7.18，6.79，6.57，4.36，4.13，4.00，3.85，3.70，3.60-3.40，3.49，3.30，2.70-2.40，2.10，1.80-1.50，1.45-1.25，0.95，0.88，0.85。
实施例3(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.67，7.49，7.09，7.01，4.33，4.12，4.06-3.90，3.82，3.74，3.62-3.15，2.52-1.18，0.95。
实施例3(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.88，7.49，7.41，7.35，4.32，4.22，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.15，2.50-2.00，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
实施例3(179)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.86，7.69，7.47，7.39，7.35，4.32，4.21，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.15，2.89，2.50-2.00，1.80-1.30，0.94，0.87，0.85。
实施例3(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基-5-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.43，7.33，7.16，4.30，4.12，4.00，3.95，3.79，3.75，3.60-3.30，3.48，3.20，2.50-2.00，2.17，1.80-1.20，0.93，0.87，0.85。
实施例3(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49，7.32-7.24，7.14，4.30，4.13，4.10，3.95，3.70，3.60-3.40，3.50-3.20，2.96，2.60-1.90，1.65，1.50-1.20，0.98-0.90。
实施例3(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.88，7.47，7.38，7.34，4.33，4.23，4.11，4.05-3.90，3.75，3.60-3.10，2.50-2.00，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.94。
实施例3(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ0.85，0.87，0.93，1.28-1.80，2.09，2.23-2.49，2.90，3.17，3.38-3.53，3.72，3.86，3.96，4.02，4.12，4.29，7.20，7.32，7.33，7.40，7.44.
实施例3(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.33(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.41，4.30，4.14，4.08-3.91，3.78，3.63-3.53，3.46-3.20，3.03，2.61-2.40，2.40，2.38，2.18-1.72，1.42-1.14，0.96。
实施例3(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ0.24-0.29，0.48-0.54，0.85，0.87，0.94，1.08，1.26-1.80，2.07-2.49，3.07-3.25，3.39-3.53，3.75，3.99，4.08，4.13，4.32，7.31，7.37，7.46，7.75，8.45.
实施例3(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.04，7.03，6.92，6.87，4.30，4.14，3.98，3.74，3.73，3.53-3.44，3.16，2.99，2.49-2.10，1.74-1.28，0.95，0.88，0.85。
实施例3(187)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.45，7.05，7.03，6.92，6.87，4.30，4.00，3.85-3.72，3.74，3.50-3.34，2.99，2.44-2.12，1.84-1.32，0.95，0.94，0.93。
实施例3(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.04，6.86，4.30，4.11，4.03-3.90，3.72，3.55-3.13，2.97，2.50-1.15，2.07，0.95。
实施例3(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.50，6.86，4.30，4.13，4.00，3.85，3.60-3.40，3.20，3.19，2.50-2.00，2.14，1.70，1.50-1.30，0.99-0.92。
实施例3(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.49，6.87，4.30，4.11，4.00-3.90，3.70，3.50-3.20，2.50-2.00，2.14，1.90-1.80，1.70，1.50-1.20，0.95。
实施例3(191)(3R)-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.48，6.87，4.31，4.00，3.99，3.70，3.60-3.20，3.38，2.50-2.10，2.14，2.00-1.75，1.70-1.10，0.95。
实施例3(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.36，7.35，7.15，4.31，4.11，4.10-3.80，3.98，3.70，3.60-3.00，2.60-1.60，1.50-1.00，0.94，0.57-0.52，0.24-0.21.
实施例3(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.42，7.34，7.15，4.31，4.11，4.00-3.90，3.98，3.70，3.60-3.00，2.60，2.50-1.60，1.50-1.20，1.17，0.94。
实施例3(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47-7.42，7.35，7.15，4.31，4.11，4.00-3.90，3.98，3.70，3.50-3.00，2.50-1.60，1.50-1.20，0.98，0.94。
实施例3(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59，7.49，7.08-6.99，4.33，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.26，2.60-1.60，1.50-1.10，0.95，0.59-0.55，0.26-0.23.
实施例3(196)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.49，7.07-6.98，4.32，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.62，2.50-1.60，1.50-1.20，1.19，0.96。
实施例3(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58，7.52，7.04，7.00，4.32，4.12，4.10-3.90，3.70，3.60-3.00，2.60-1.80，1.50-1.10，1.00，0.95。
实施例3(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.45，7.10，6.99，6.91，4.29，4.11，4.10-3.90，3.74，3.70，3.60-3.00，2.27，2.60-1.60，1.50-1.10，0.95，0.59-0.56，0.26-0.24。
实施例3(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54，7.46，7.09，6.98，6.90，4.29，4.11，4.00-3.80，3.74，3.70，3.60-3.00，2.63，2.60-1.60，1.50-1.10，1.20，0.95。
实施例3(200)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53，7.45，7.09，6.98，6.90，4.25，4.11，4.00-3.80，3.74，3.70-3.00，2.50-1.60，1.50-1.10，1.01，0.95。
实施例3(201)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.18，4.04，3.92，3.84，3.78-3.63，3.62-3.42，3.34-3.24，2.90，2.70-2.28，2.18-1.82，1.82-1.60，1.40-1.08，1.04-0.80。
实施例3(202)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，6.93-6.85，4.29，4.15，3.80-3.60，3.74，3.60-3.40，3.31，3.20，2.99，2.60-2.20，2.20-2.10，0.98，0.97。
实施例3(203)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，6.93-6.85，4.23，4.17，3.90，3.74，3.70，3.60-3.20，3.31，2.99，2.60-2.40，2.30，2.10-1.80，1.80-1.60，1.40-1.10 1.00-0.80。
实施例3(204)
(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47，7.03，6.93-6.85，4.30，4.13，3.953.90-3.60，3.74，3.50-3.20，3.19，2.99，2.60-2.20，2.20-2.10，1.17，0.99，0.97。
实施例3(205)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.15，4.05，4.00-3.51，3.84，3.40-3.16，2.90，2.60-1.86，1.40-1.14，1.00，0.98.
实施例3(206)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.79，4.15，4.12-3.90，3.84，3.82-3.50，3.38-3.10，2.90，2.58-1.64，1.46-1.08，1.21，1.06-0.80。
实施例3(207)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.38，4.30，4.17，4.01，3.84-3.64，3.64-3.40，3.32-3.16，3.03，2.64-2.40，2.37，2.36，2.20-1.96，1.02-0.95。
实施例4(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向在参考例2中制备的化合物(100mg)和4-溴丁氧基苯(71mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化钠(58mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物浓缩，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(35mg)。
TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.28-7.23，6.93-6.89，4.16，4.05，3.97，3.73，3.59-3.49，3.33-3.17，2.52-2.30，2.18-1.83，1.80-1.65，1.42-1.18，0.99-0.87。
实施例4(1)-4(30)按与实施例4中所述相同的方法，利用相应的卤化物分别代替4-溴丁氧基苯，并利用相应的胺衍生物分别代替在参考例2中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例4(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苯基磺酰基氨基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90-7.83，7.68-7.54，4.16，3.93，3.68，3.61-3.46，3.30-3.14，2.97，2.59-2.28，2.18-1.88，1.84-1.61，1.56-1.12，1.08-0.80，0.97。
实施例4(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苄氧基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36-7.28，4.53，4.15，3.93，3.69-3.45，3.29，3.07，2.49-1.91，1.80-1.63，1.45-1.18，1.00-0.87。
实施例4(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯甲基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.67(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.31，6.91，4.59，4.17，4.06，3.98，3.72，3.58-3.48，3.33-3.12，2.52-1.88，1.80-1.65，1.45-1.14，1.00-0.86。
实施例4(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苯基羰基氨基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.72(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89-7.82，7.60-7.43，4.17，3.96，3.71，3.63-3.57，3.30-3.16，2.62-2.31，2.21-1.88，1.84-1.61，1.56-1.07，1.07-0.80，0.97。
实施例4(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.00-6.80，4.77，4.32，4.17，4.07，4.05，3.82，3.72-3.42，3.47，3.28-3.16，2.65-2.30，2.20-1.90，1.85-1.60，1.60-1.10，1.00-0.80，0.98.
实施例4(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.25，6.89，4.51，4.16，4.04，3.96，3.72，3.60-3.50，3.33-3.17，2.52-1.88，1.80-1.65，1.45-1.10，1.00-0.87。
实施例4(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.76，6.68，4.15，3.96，3.77，3.55-3.35，3.33-3.06，2.44-1.65，1.40-1.18，1.00-0.94。
实施例4(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81，7.29，7.00，6.76，6.63-6.61，4.16，4.03，3.89，3.64，3.56-3.45，3.33-3.15，2.90，2.52-2.26，2.13-1.84，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.94。
实施例4(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.99-6.98，6.92，4.16，4.06，3.98，3.72，3.60-3.50，3.33-3.20，2.89，2.52-2.26，2.18-1.92，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.87。
实施例4(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯基氨基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.51，4.16，3.93，3.68，3.62-3.43，3.40-3.25，3.23-3.12，2.65，2.58-2.40，2.17-1.81，1.81-1.60，1.53-1.05，1.05-0.80，0.97。
实施例4(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-苯基-N-甲基磺酰基氨基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.33，4.16，3.93，3.79，3.67，3.60-3.44，3.30-3.08，2.93，2.56-2.25，2.18-1.81，1.81-1.60，1.60-1.05，1.03-0.81，0.97。
实施例4(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(7-(4-甲基氨基羰基苯氧基)庚基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.10(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.81，4.16，4.04，3.93，3.68，3.60-3.46，3.30-3.08，2.89，2.54-2.26，2.18-1.88，1.86-1.62，1.60-1.14，1.03-0.80，0.97。
实施例4(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(8-(4-甲基氨基羰基苯氧基)辛基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.11(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.75，6.95，4.16，4.03，3.92，3.68，3.60-3.46，3.30-3.08，2.89，2.56-2.42，2.33，2.18-1.90，1.86-1.62，1.58-1.12，1.02-0.80，0.97。
实施例4(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.67，7.45，7.12，7.03，4.19，4.16，3.96，3.70，3.61-3.50，3.33-3.20，2.94，2.56-2.34，2.16-1.93，1.80-1.63，1.45-1.18，1.00-0.87。
实施例4(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.35，7.09，4.16，4.11，3.96，3.71，3.61-3.49，3.33-3.25，2.90，2.52-2.30，2.17-1.88，1.80-1.65，1.45-1.18，1.00-0.86。
实施例4(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99，7.00，4.16，3.95，3.87，3.70，3.61-3.48，3.30-3.15，3.10，2.59-2.28，2.19-1.61，1.54-1.08，1.05-0.80，0.97。
实施例4(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.76(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40，7.00，4.16，4.10，3.96，3.70，3.63-3.46，3.34-3.18，3.07，2.56，2.48-2.36，2.18-1.83，1.82-1.61，1.52-1.14，1.04-0.80，0.97。
实施例4(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环戊基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，6.97，4.29，4.16，4.11，3.97，3.71，3.60-3.46，3.30-3.45，2.56-2.22，2.20-1.85，1.82-1.50，1.50-1.10，1.02-0.86，0.97。
实施例4(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.78，6.99，4.16，4.11，3.98，3.71，3.62-3.46，3.32-3.16，3.17，2.60-2.24，2.20-1.83，1.83-1.60，1.50-1.10，1.04-0.86，0.97，0.95。
实施例4(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，6.98，4.15，4.09，3.69，3.58-3.42，3.36-3.16，2.93，2.41-2.14，2.08-1.97，1.97-1.81，1.81-1.60，1.50-1.10，1.04-0.84，0.96。
实施例4(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，6.99，4.16，4.11，3.93，3.73-3.46，3.38-3.16，2.64，2.44，2.16-1.84，1.82-1.60，1.50-1.08，1.06-0.80，0.96。
实施例4(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39，7.00，4.16，4.10，3.96，3.82-3.44，3.40-3.12，2.62-2.20，2.20-1.83，1.82-1.60，1.50-1.10，1.04-0.80，0.97。
实施例4(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(呋喃-2-基甲基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.41，6.99，6.34，6.26，4.53，4.16，4.11，3.97，3.71，3.60-3.48，3.34-3.16，2.48-2.28，2.20-1.86，1.84-1.60，1.48-1.12，1.04-0.80，0.97。
实施例4(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85-7.77，7.74，7.06，4.47，4.16，4.06，3.90，3.80，3.60-3.433.30-3.14，2.59-2.28，2.19-1.88，1.84-1.60，1.55-1.09，1.06-0.80，0.95。
实施例4(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83，7.01，4.16，4.13，4.04，3.97，3.71，3.62-3.46，3.30-3.02，2.56-2.22，2.13，2.04-1.84，1.81-1.62，1.45-1.12，1.02-0.80，0.97。
实施例4(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74，7.24，7.15-7.10，7.02，6.89，4.17，4.06-4.00，3.79，3.61-3.48，3.36-3.16，3.02-2.97，2.89，2.47-0.95。
实施例4(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-乙基-N-(2-丁炔基)氨基羰基)苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.79(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，7.00，4.16，4.20-3.90，4.11，3.72，3.62-3.44，3.34-3.28，3.26，2.56-2.20，2.19-1.82，1.83，1.80-1.62，1.50-1.12，1.02-0.80，0.97。
实施例4(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ6.93，6.91，6.78，4.17，4.05，3.99，3.84，3.73，3.63-3.50，3.30-3.12，2.90，2.53-1.60，1.50-1.14，1.00-0.87，0.97。
实施例4(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.42，7.00，4.16，4.13，3.97，3.89，3.73，3.63-3.50，3.30-3.05，2.90，2.52-1.18，1.00-0.87，0.97。
实施例4(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基-1-羟基亚氨基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷TLCRf0.50(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ7.48-7.40，7.20，6.47，4.13，3.98，3.60-3.31，2.25-1.90，1.90-1.20，0.97。
实施例5(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向制备于参考例2的化合物(100mg)和甲磺酸3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙酯(89mg)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化钠(77mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-15∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(59mg)。
TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.01，4.17，4.24-3.90，4.17，3.82-3.02，2.89，2.62-1.60，1.56-0.80，0.97。
实施例5(1)-实施例5(25)按与实施例5中所述相同的方法，利用相应的甲磺酸酯分别代替甲磺酸3-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丙酯，并利用相应的胺衍生物分别代替在参考例2中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例5(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.36，7.05，6.99，4.17，4.06，3.90-3.02，2.90，2.62-0.82，0.98.
实施例5(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.10，4.46，4.17，4.14，3.86，3.76-3.42，3.66，3.40-3.00，2.89，2.60-1.60，1.56-0.80，0.97。
实施例5(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁炔基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80，7.09，4.96，4.24-4.02，4.18，3.94，3.64-3.38，3.36-3.04，2.89，2.58-1.86，1.84-1.56，1.52-1.10，1.06-0.80，0.97。
实施例5(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.96，4.16，4.07，3.96，3.88-3.40，3.32-3.06，2.89，2.58-2.22，2.20-1.52，1.50-1.10，1.08-0.80，0.97。
实施例5(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-((2Z)-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.79，7.03，6.26，5.86，4.84-4.74，4.16，4.04-3.92，3.74，3.62-3.40，3.38-3.10，2.89，2.60-2.24，2.22-1.84，1.82-1.58，1.56-1.08，1.06-0.80，0.97。
实施例5(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，6.98，4.16，4.16-4.06，3.98，3.74，3.64-3.46，3.40-3.08，2.89，2.58-2.24，2.22-1.60，1.58-1.10，1.08-0.80，0.97。
实施例5(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(5-甲基氨基羰基吡啶-2-基氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
TLCRf0.60(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.64，8.23，7.02，4.46，4.16，3.95，3.70，3.62-3.47，3.30-3.15，2.91，2.61-2.28，2.18-1.85，1.84-1.60，1.52-1.08，1.05-0.80，0.97。
实施例5(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，6.99，4.16，4.12，3.95，3.70，3.60-3.50，3.35-3.20，2.65-2.35，2.20-1.60，1.55-1.05，1.00-0.80，0.96。
实施例5(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32-7.21，6.98-6.88，4.23-4.12，4.00，3.97-3.86，3.75，3.66-3.42，3.42-3.34，3.30-3.09，2.53-2.22，2.15-1.88，1.83-1.61，1.51-1.12，1.04-0.81，0.96。
实施例5(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-羧基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01，7.10，4.50，4.17，4.12，3.86，3.75-3.50，3.35-3.20，2.65-2.35，2.20-1.90，1.85-1.60，1.50-1.10，1.00-0.80，0.96。
实施例5(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-羧基苯氧基)己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.95，6.96，4.16，4.07，3.93，3.68，3.60-3.50，3.35-3.10，2.60-2.30，2.20-1.10，1.00-0.80，0.97。
实施例5(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基氨基羰基吡啶-5-基氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.43，8.22，7.86，4.28，4.16，3.96，3.70，3.62-3.49，3.34-3.18，2.97，2.59，2.49-2.40，2.18-1.89，1.83-1.61，1.54-1.10，1.05-0.81，0.96。
实施例5(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-(N，N-二甲基磺酰基氨基)苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.30，7.02，4.35，4.06，4.01，3.74，3.57-3.53，3.44，3.30，3.30-3.06，2.55-2.20，2.10-1.80，1.75-1.50，1.40-1.00，1.00-0.70，0.86。
实施例5(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23，7.03，4.39，4.17，4.11，3.85，3.70-3.50，3.30-3.10，2.88，2.60-2.30，2.20-1.90，1.80-1.60，1.50-1.10，1.10-0.80，0.97。
实施例5(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-二苯基氨基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.29-7.20，7.02-6.96，6.96-6.88，4.15，3.90，3.80，3.64，3.58-3.40，3.30-3.05，2.52-2.21，2.16-1.60，1.58-1.08，1.05-0.80，0.97。
实施例5(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40，7.20-6.95，4.35，4.17，4.12，3.95-3.40，3.35-3.20，2.70-2.30，2.35，2.17，2.05-1.94，1.85-1.60，1.60-1.10，1.00-0.80，0.98.
实施例5(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-((2E)-4-苯氧基-2-丁烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.27，6.95-6.91，6.29，6.01，4.65，4.16，3.92，3.83，3.67，3.55-3.40，3.33-3.13，2.50-2.25，2.15-1.92，1.80-1.60，1.48-1.12，0.99-0.83，0.97。
实施例5(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05-6.80，5.00，4.17，4.12，3.90-3.70，3.70-3.40，3.40-3.20，3.06，2.80-2.40，2.20-1.90，1.85-1.60，1.60-1.10，1.10-0.80，0.98.
实施例5(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-乙氧基亚氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.71(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.66，7.60-7.51，7.49-7.39，7.39-7.23，4.42，4.37，4.25-4.13，4.12-3.91，3.88-3.66，3.61-3.40，3.30-3.10，2.57-2.22，2.20-1.88，1.84-1.62，1.55-1.10，1.26，1.25，1.05-0.80，0.95，0.95。
实施例5(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.10-7.05，4.17，4.02，3.76，3.70-3.50，3.40-3.20，3.02，2.91-2.87，2.63-2.34，2.16-1.93，1.85-1.60，1.60-1.10，1.10-0.80，0.98.
实施例5(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-((2E)-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)-2-丁烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.01，6.30，6.01，4.73，4.16，3.95，3.84，3.68，3.56-3.40，330-3.05，2.89，2.52-2.35，2.27，2.15，2.07-1.91，1.81-1.60，1.48-1.10，1.00-0.86，0.97。
实施例5(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，3-二苯基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34-7.28，7.23-7.17，4.15，4.04，3.88，3.63，3.57-3.45，3.30-3.10，3.09-3.03，2.60-2.52，2.50-2.39，2.29，2.13-1.91，1.80-1.60，1.50-1.15，1.00-0.86，0.96。
实施例5(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-苯基异噁唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.93(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90-7.82，7.56-7.40，7.24，4.70，4.16，4.09，3.84，3.60-3.44，3.32-3.10，3.25，2.60-2.24，2.22-2.10，2.06-1.88，1.80-1.60，1.50-1.12，1.04-0.80，0.96。
实施例5(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(反式-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)环丙基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76，6.97，4.21，4.17，3.97，3.85-3.47，3.33-3.22，3.03，2.89，2.55-2.32，2.19-1.93，1.82-1.62，1.52-1.12，1.00-0.79，0.98.
实施例5(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.88(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13，8.06，7.62，7.55，4.95，4.27，4.17，4.01，3.84-3.70，3.55，3.35-3.14，3.26，2.64-2.32，2.21，2.08-1.90，1.82-1.60，1.58-1.10，1.02-0.80，0.98.
参考例31-(2-丙烯氧基羰基)-4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基羰基)-4-(N-(2-丁炔基)-N-((2R，3R)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酰基)氨基)哌啶向1-(2-丙烯氧基羰基)-4-氧代哌啶(1.05g)的甲醇(20mL)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸(1.5g)，2-丁炔基胺盐酸盐(606mg)，二异丙基乙基胺(1.0mL)和2-(吗啉-4-基)乙基胩(0.8mL)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在室温下，浓缩反应混合物并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(10mL)，并在冰浴下向其中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到具有下列物理数据的标题化合物。所得剩余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
TLC Rf0.16(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
参考例4
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-丙烯氧基羰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷将在参考例3中制备的化合物于1.25M的乙酸/乙酸乙酯(20mL)中的溶液在70C搅拌2小时。将反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液中和。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(1.69g)。
TLC Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.04-5.91，5.31，5.21，4.61-4.58，4.26，4.19，4.05-4.01，3.90，3.80-3.52，3.39，2.47-2.17，2.02-1.60，1.37-1.14，1.05-0.87。
参考例5(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐向在参考例4中制备的化合物(1.69g)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入乙酸(1.4mL)，四(三苯基膦)钯(453mg)及三丁基氢化锡(3.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并向其中加入1N的盐酸。将该混合物用二氯甲烷洗涤。水层用2N氢氧化钠稀释并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(834mg)。
TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.36，4.20，4.00-3.90，3.72，3.42-3.30，2.62-2.40，2.28-1.92，1.76-1.65，1.38-1.15，1.02-0.84。
实施例6(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向在参考例5中制备的化合物(100mg)和4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸(77mg)的二甲基甲酰胺溶液中，加入三乙胺(0.04mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(91mg)，并将该混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1-5∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物浓缩，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(80mg)。
TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.61，7.18，7.07，4.40-4.30，4.38，4.20，4.04-3.86，3.77，3.56-3.42，3.30，2.69，2.48，2.36，2.20，2.04-1.88，1.82-1.60，1.70，1.40-1.12，1.03-0.80。
实施例6(1)-6(31)按与实施例6中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸，并用相应的胺衍生物分别代替在参考例5中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例6(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.17(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.62，7.14，7.07，5.70-5.60，4.36，4.21，4.11，4.00，3.74，3.60-3.20，2.91，2.60-1.60，1.50-1.25，1.15，0.95，0.94。
实施例6(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.76(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，5.71-5.67，4.36，4.12-3.95，3.80-3.45，3.25，2.91，2.76-2.02，1.71，1.50-1.31，0.95。
实施例6(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-(四氢吡喃-4-亚基)乙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.66(二氯甲烷∶甲醇∶水＝8∶2∶0.1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，5.31，4.80，4.36，4.12-3.10，2.91，2.60-2.10，2.00，1.70-1.30，0.95。
实施例6(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(1，3-二噻烷(dithian)-2-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.65，4.36，4.14，4.09，3.99，3.75，3.56-3.43，3.19，3.03-2.91，2.91，2.68-2.11，2.02-1.95，1.66，1.49-1.30，0.95。
实施例6(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(2，6-二甲基苯基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15-6.94，5.47，4.34，4.32，4.29，4.00，3.60-3.05，2.91，2.41，2.41，2.20-2.00，1.65，1.45-1.25，0.93。
实施例6(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.55，7.45，7.34，7.22，5.66，4.30，4.04，3.99，3.97，3.86，3.72，3.55-3.38，3.19，2.70，2.58-2.02，1.68，1.50-1.27，0.94。
实施例6(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98，7.86，7.56，7.07，6.93，5.67，4.35，4.00，4.00，3.76，3.55-3.42，3.18，2.71，2.59-2.00，2.28，1.77-1.29，0.95。
实施例6(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-3-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97，7.58，7.16，6.91，6.86，5.67，4.37，4.02，4.00，3.77，3.57-3.44，3.18，2.71，2.59-2.00，2.56，1.77-1.28，0.96。
实施例6(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96，7.60，7.56，7.05，5.66，5.23，4.34，4.00，3.98，3.72，3.53，3.53-3.38，3.17，2.70，2.59-2.03，1.74-1.29，0.94。
实施例6(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.20(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.04，7.58，7.18，7.07，5.67，4.37，4.06，4.01，3.76，3.55-3.46，3.16，2.76-1.28，0.96。
实施例6(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91，7.59，7.19，7.14，5.67，4.38，4.03，4.01，3.78，3.55-3.47，3.17，2.76-1.28，0.96。
实施例6(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-氟苯基甲基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.71，7.47，7.35，7.05，5.66，4.31，3.99，3.99，3.74，3.68，3.52，3.50-3.40，3.18，2.75-1.28，0.94。
实施例6(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77，7.59，7.04，5.70-5.62，5.21，4.37，4.00，3.99，3.76，3.60-3.35，3.53 3.21，2.89，2.72，2.60-1.95，1.67，1.52-1.24，0.94。
实施例6(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.44，7.33，7.25，5.71-5.61，4.31，3.99，3.99，3.97，3.86-3.35，3.513.17，2.71，2.60-1.80，2.09，1.67，1.52-1.25，0.94。
实施例6(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-3-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78，7.47，7.02-6.95，6.44-6.38，5.66，4.25，4.00，3.91，3.82-3.39，3.18，2.82-2.38，2.30-2.00，1.64，1.50-1.14，1.08-0.78。
实施例6(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45，7.03，5.66，4.29，3.99，3.97，3.82，3.70，3.52，3.60-3.40，3.15，2.70，2.60-2.00，1.70，1.50-1.20，0.95。
实施例6(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.53-7.48，7.09，5.65，5.19，4.27，3.99，3.93，3.65，3.53，3.50-3.40，3.26，2.91，2.70，2.60-2.30，2.20-2.00，1.70，1.50-1.30，0.94。
实施例6(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70，7.68，7.48，7.08，7.02，5.66，4.33，4.08，4.00，3.98，3.75，3.55-3.40，3.20，2.70，2.60-2.40，2.30-2.00，1.70，1.60-1.30，1.24，0.95。
无定形软化点约157-161℃
实施例6(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51，7.43，7.07，6.98，6.90，5.66，4.29，4.003.99，3.73，3.70，3.53，3.60-3.40，3.15，2.75，2.60-2.00，2.13，1.70，1.50-1.30，0.95。
实施例6(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(2，4-二甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.56(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43，6.96，6.88，6.69，6.53，5.71-5.61，4.28，3.99，3.98，3.81，3.72，3.72，3.53，3.53-3.35，3.18，2.70，2.60-1.98，1.68，1.52-1.26，0.95。
实施例6(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42，6.88，6.85，6.56，6.38，5.71-5.61，4.28，3.99，3.97，3.72，3.69，3.53，3.53-3.35，3.18，2.70，2.60-1.98，1.68，1.52-1.26，0.95。
实施例6(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.19(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.93，7.63，7.15，7.10，5.67，4.36，4.00，3.99，3.76，3.75，3.57-3.42，3.38，3.27，2.98，2.72，2.60-2.00，1.78-1.30，0.95。
实施例6(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50，7.06-6.97，5.66，4.32，4.00，3.98，3.74，3.58-3.38，3.20，2.70，2.60-1.92，2.12，1.70，1.52-1.28，0.95。
实施例6(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50，7.29，7.07，7.03，5.67，4.28，4.00，3.96-3.20，2.96，2.73-1.28，0.96。
实施例6(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00，7.77，7.60，7.13，7.08，5.71-5.61，4.36，4.00，4.00，3.75，3.60-3.40，3.53，3.22，2.91，2.71，2.60-1.98，1.68，1.52-1.27，0.95。
实施例6(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.59，7.49，7.45，7.08，6.96，5.70-5.62，4.27，4.00，3.92，3.82，3.68，3.60-3.32，3.54，3.23，2.93，2.70，2.60-1.97，1.68，1.52-1.23，0.95。
实施例6(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.52，7.87，7.57，7.16，7.08，5.67，4.35，4.01，4.00，3.75，3.55-3.44，3.25-3.12，2.71，2.59-1.97，1.76-1.28，1.10，0.96，0.55-0.49，0.30-0.25.
实施例6(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.97-7.93，7.89-7.83，7.70，5.66，4.34，4.00，3.90，3.70-3.45，3.40-3.10，2.95，2.70，2.60-2.00，1.70，1.50-1.25，0.95。
实施例6(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73，7.46，7.37，7.31，5.72-5.61，4.32，4.07，3.99，3.99，3.75，3.54-3.48，3.52，3.12，2.89，2.70，2.60-2.00，1.68，1.52-1.24，0.94。
实施例6(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.46，7.04，7.03，6.92，6.87，6.74-6.61，4.30，3.99，3.98，3.74，3.73，3.60-3.38，3.53，3.20，2.99，2.70，2.60-2.00，1.69，1.52-1.25，0.95。
实施例6(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.82，7.52，6.86，5.66，4.30，4.00，4.00，3.70，3.60-3.40，3.20，2.70，2.60-2.00，2.14，1.70，1.50-1.30，0.95。
实施例7(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 向在参考例5中制备的化合物和1-溴-4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁烷(99mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL)和碘化钠(86mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N盐酸。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物浓缩，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(64mg)。
TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.77，6.98，4.39，4.20，4.11，4.04-3.88，3.71，3.64-3.50，3.30-3.17，2.89，2.73，2.52-2.32，2.20，2.08-1.84，1.80-1.61，1.75，1.36-1.12，1.04-0.80。
实施例8(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 向N-甲基-4-(4-(1-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯氧基)苯甲酰胺(131mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸(117mg)，丁胺(0.06mL)和2-(吗啉-4-基)乙基胩(0.06mL)。将该混合物在50℃下搅拌过夜。在室温下，向反应混合物中加入浓盐酸(0.5mL)。将该混合物在50℃下搅拌2小时，浓缩并用饱和的碳酸氢钠中和。将反应混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得剩余物溶解于1.25M的乙酸/甲苯(3mL)中，并在80℃加热1小时。冷却后，浓缩反应混合物。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(118mg)。
TLCRf0.70(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.08，4.54，4.13，3.89，3.70-3.50，3.37-3.20，2.91，2.60-2.35，2.16-1.91，1.81，1.75-1.72，1.45-1.14，1.00-0.94。
实施例8(1)-8(44)按与实施例8中所述相同的方法，利用相应的氧代哌啶衍生物分别代替N-甲基-4-(4-(1-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯氧基)苯甲酰胺，用相应的胺衍生物分别代替丁胺，并用相应的氨基酸分别代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸，得到本发明的下列化合物。
实施例8(1)(3R)-1-(2-丙炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.08，4.41，4.37，4.21，4.06-3.95，3.77，3.55-3.46，3.33，2.91，2.72-2.64，2.51-2.19，2.04-1.92，1.80-1.65，1.34-1.17，1.00-0.82。
实施例8(2)(3R)-1-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.94，8.74，8.33，7.92，7.83，7.64，7.10，7.05，5.13，5.05，4.33，4.30，3.89，3.77，3.45-3.41，3.33，2.91，2.66，2.51-2.48，2.17-2.07，1.93，1.80-1.65，1.30-1.17，1.00-0.88。
实施例8(3)(3R)-1-(1-氧化吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.59，7.85，7.83，7.63，7.56，7.12，7.05，5.00，4.35，4.30，3.95，3.82，3.50-3.43，3.33，2.90，2.59，2.50-2.24，2.09-1.90，1.80-1.60，1.28-1.17，1.00-0.88。
实施例8(4)(3R)-1-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.08(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.67，7.12，7.07，4.36，4.23，4.01-3.90，3.72，3.50-3.44，3.33-3.24，3.00，2.96，2.91，2.59-2.43，2.17-1.94，1.80-1.65，1.35-1.15，1.03-0.82。
实施例8(5)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.14，7.07，4.36，4.15，3.99，3.78-3.59，3.48-3.44，3.36，3.28，2.91，2.54-2.36，2.15-1.93，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.86。
实施例8(6)
(3R)-1-环丙基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.20，4.00，3.77，3.56-3.40，3.34，3.20，2.91，2.53-2.48，2.29-2.16，2.03-1.91，1.76-1.60，1.39-1.19，1.05-0.88，0.53-0.36。
实施例8(7)(3R)-1-(2-苯基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.33-7.17，7.15，7.07，4.35，4.23，4.03，3.75，3.55-3.37，3.23，3.02，2.91，2.74，2.51-2.46，2.28，2.14-1.97，1.80-1.65，1.39-1.15，1.05-0.88。
实施例8(8)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.17，3.98，3.78，3.49-3.46，3.25，2.95，2.91，2.57-2.35，2.12-1.95，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
实施例8(9)(3R)-1-(3-羟基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.59，7.15，7.08，4.36，4.16，4.02，3.88-3.74，3.60，3.50-3.43，3.38，3.27，2.91，2.59-2.33，2.15-1.93，1.80-1.65，1.35-1.15，1.01-0.87。
实施例8(10)
(3R)-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98，8.78-8，73，8.05，7.84，7.69，7.12，7.07，4.36，4.22，4.09-3.72，3.63-3.41，3.33-3.10，2.91，2.86，2.62，2.44，2.19-1.97，1.80-1.65，1.39-1.15，1.03-0.87。
实施例8(11)(3R)-1-(2-(1-氧化吡啶-3-基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.89，8.68，8.31，7.88，7.84，7.66，7.13，7.07，4.36，4.21，4.00，3.85-3.70，3.54-3.42，3.30-3.00，2.91，2.75，2.58-2.43，2.19-1.96，1.80-1.70，1.38-1.15，1.05-0.87。
实施例8(12)(3R)-1-(2-(2-丙烯氧基羰基氨基)乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.62，7.14，7.07，5.91，5.28，5.15，4.52，4.36，4.17，3.99，3.82-3.53，3.52-3.17，2.91，2.70-2.25，2.18-1.87，1.85-1.60，1.41-1.10，1.04-0.80。
实施例8(13)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.49，4.36，4.15，4.00，3.75，3.61，3.46-3.42，3.33-3.25，2.49-2.23，2.16-1.92，1.80-1.63，1.34-1.15，1.00-0.86。
实施例8(14)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.48，4.36，4.16，3.98，3.78，3.47-3.43，3.25，2.94，2.59-2.35，2.10-1.93，1.80-1.66，1.33-1.14，1.00-0.86。
实施例8(15)(3R)-1-(2-甲基氨基羰基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.37，4.16，3.99，3.85-3.63，3.58-3.42，3.26，2.91，2.70，2.62，2.55-2.20，2.18-1.90，1.85-1.60，1.40-1.05，1.05-0.80。
实施例8(16)(3R)-1-(3-甲基氨基羰基丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.61，7.15，7.07，4.37，4.16，4.00，3.76，3.58-3.43，3.30-3.20，2.91，2.72，2.63-2.21，2.20-1.85，1.85-1.60，1.40-1.12，1.05-0.80。
实施例8(17)
(3R)-1-(2-氰乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.20，4.01，3.86-3.70，3.64-3.44，3.27，2.91，2.88-2.72，2.58-2.15，2.08-1.88，1.84-1.62，1.41-1.11，1.05-0.80。
实施例8(18)(3R)-1-环丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.56，7.14，7.07，4.30，4.18，3.79，3.64-3.40，2.91，2.80-2.48，2.35-2.15，1.98，1.82-1.60，1.40-1.09，1.09-0.83，0.82-0.66.
实施例8(19)(3R)-1-己基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.36，4.15，3.99，3.75，3.59-3.42，3.33-3.10，2.91，2.55-2.24，2.18-1.87，1.83-1.62，1.50-1.10，1.05-0.80。
实施例8(20)(3R)-1-庚基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.61，7.14，7.07，4.36，4.16，3.99，3.75，3.59-3.42，3.33-3.05，2.91，2.60-2.26，2.18-1.88，1.82-1.60，1.52-1.08，1.05-0.80。
实施例8(21)(3R)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.43，4.36，4.30，4.18-3.92，3.74，3.56-3.42，3.35，2.91，2.58，2.43-2.11，2.02，1.89，1.84-1.60，1.40-1.06，1.05-0.80。
实施例8(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.26(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMRδ7.18，6.92，4.16，4.04，3.96，3.70，3.62-3.48，3.30-3.15，2.87，2.60-2.30，2.20-1.60，1.50-1.10，1.00-0.80，0.97。
实施例8(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-羟基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.39，8.02-7.88，7.82-7.66，4.55，4.15，4.08，3.82，3.64-3.42，3.38-3.18，2.74-2.36，2.20-1.84，1.82-1.56，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例8(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(5-羟基吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷三盐酸盐TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.60，8.37，8.08-7.98，7.80-7.64，5.53，4.50，4.16，4.06，3.82，3.64-3.42，3.40-3.18，2.72-2.26，2.20-1.84，1.82-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
实施例8(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62，7.55，4.37，4.15，4.00，3.76，3.58-3.40，3.38-3.14，3.33，2.91，2.58-2.24，2.18-1.84，1.82-1.56，1.50-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例8(26)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.15，7.07，4.36，4.15，4.00，3.75，3.59-3.41，3.30-3.12，2.91，2.56-2.24，2.18-1.88，1.84-1.60，1.54-1.06，1.04-0.80，0.92。
实施例8(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57，7.45，7.11，7.06，4.34，4.15，4.00，3.72，3.60-3.38，3.36-3.12，3.30，2.91，2.58-2.24，2.20-1.84，1.82-1.58，1.54-1.06，1.04-0.80，0.95。
实施例8(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-甲基氨基羰基吡啶-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.01，8.28，7.65，4.61，4.16，4.04，3.84，3.64-3.46，3.30-3.18，2.95，2.64-2.32，2.20-1.84，1.82-1.58，1.56-1.04，1.02-0.80，0.98.
实施例8(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基羰基哌啶-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.56-7.34，4.64，4.16，3.98，3.86-3.44，3.40-2.82，3.10，2.64，2.58-2.38，2.36-1.58，1.56-1.06，1.04-0.80，0.96。
实施例8(30)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.39-4.33，4.37，4.20，4.03-3.94，3.80-3.72，3.55-3.45，3.33，2.91，2.69，2.49-2.18，2.04-1.92，1.80-1.64，1.40-1.14，1.05-0.85。
实施例8(31)(3R)-1-(3-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.15，7.07，4.37，4.17，4.01，3.79-3.65，3.50-3.37，3.27，2.91，2.61-1.60，1.35-1.15，1.00-0.87。
实施例8(32)(3R)-1-(3-丁烯基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，5.83，5.15-5.03，4.36，4.16，3.99，3.75，3.59-3.46，3.33-3.25，2.91，2.51-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
实施例8(33)(3R)-1-(2-乙基丁基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.14，7.07，4.35，4.19，3.91，3.76，3.54-3.36，3.33-3.07，2.91，2.56-1.65，1.44-0.87。
实施例8(34)(3R)-1-(3-甲氧基丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.16，4.01，3.76，3.61-3.43，3.32，3.30-3.14，2.91，2.52-1.92，1.80-1.65，1.34-1.15，1.00-0.87。
实施例8(35)(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.57，7.15，7.07，4.36，4.17，3.98，3.76-3.40，3.27，2.91，2.56-2.25，2.14-1.91，1.80-1.65，1.40-1.15，1.15，1.00-0.87。
实施例8(36)(3R)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.69(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.49，4.36，4.31，4.10-4.00，3.72，3.52-3.48，3.35，2.91，2.63，2.44-2.20，2.03-1.60，1.34-1.14，1.01-0.85。
实施例8(37)(3R)-1-环丁基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.51(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.35，4.15，3.96，3.76，3.61-3.45，3.34-3.23，2.91，2.49-1.72，1.40-1.15，0.98-0.90。
实施例8(38)
(3R)-1-((2E)-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.60，7.14，7.07，5.72，5.48，4.35，4.20，4.18，3.97，3.87，3.73，3.48-3.43，3.28，2.91，2.61-2.30，2.10-1.90，1.80-1.60，1.65，1.40-1.12，1.04-0.83。
实施例8(39)(3R)-1-(2-反式-甲基环丙基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.59，7.14，7.07，4.35，4.18，3.98，3.77，3.54-3.44，3.25-3.11，2.91，2.55-2.42，2.38-2.10，2.08-1.88，1.80-1.60，1.35-1.11，1.00，0.96-0.70，0.54，0.27。
实施例8(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(顺式-4-甲基环己基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.62，7.17，7.07，4.37，4.16，4.00，3.75，3.59-3.43，3.25，2.57-2.29，2.12，1.86，1.77-1.26，0.95，0.94。
实施例8(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢噻喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.31(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.58，7.15，7.07，4.36，4.17，4.02，3.76，3.60-3.40，3.16，2.91，2.75-2.10，1.90-1.65，1.50-1.20，0.96。
实施例8(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CDCl3)δ7.80-7.78，7.53-7.43，4.11，3.98，3.68，3.55，3.40-3.28，3.25，2.61，2.50-2.34，2.07-1.60，1.92，1.45-1.13，1.00-0.85，0.95。
实施例8(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85，7.57，7.16，7.09，4.34-4.22，4.13，3.93-3.76，3.68-3.44，3.42-3.10，2.99，2.68-2.16，2.18-1.84，1.82-1.60，1.50-1.08，1.04-0.76，0.97，0.83。
实施例8(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.43(二氯甲烷∶甲醇∶水＝9∶1∶0.1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.60，7.18，7.07，4.57，4.14，3.90，3.80-3.40，3.40-3.20，2.60-2.20，2.20-1.85，1.85-1.60，1.81，1.50-1.10，1.10-0.80，0.96。
实施例9(3R)-1-(2-氨基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
利用常规方法，制备得自于实施例8(12)的化合物的游离形式。向该游离形式(534mg)于二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中，加入四(三苯基膦)钯(47mg)和三丁基氢化锡(0.26mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。除去反应溶剂。向剩余物中加入碳酸钠水溶液，并将该混合物用氯仿/甲醇萃取。将该混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物溶解于甲醇，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(178mg)。
TLCRf0.33(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84，7.66，7.12，7.07，4.35，4.23，4.04-3.65，3.51-3.40，3.26，3.15-3.06，2.91，2.65-2.44，2.16，2.08-1.91，1.83-1.62，1.40-1.12，1.05-0.80。
实施例10(3R)-1-(2-甲基羰基氨基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 向制备于实施例9中的化合物的游离形式(44mg)于氯仿(1mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(0.02mL)。在冰浴下，向该混合物中加入乙酰氯(0.01mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醇并浓缩该混合物。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1-10∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(19.3mg)。
TLCRf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.85，7.58，7.15，7.08，4.37，4.17，3.91，3.76，3.60-3.42，3.40-3.20，2.91，2.62-2.41，2.29，2.15，2.08-1.90，1.95，1.85-1.62，1.40-1.08，1.04-0.80。
实施例11(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-9-氧化-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷 向在实施例2(1)中制备的化合物的甲醇溶液中加入等比例的1N氢氧化钠，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将所得剩余物溶解于甲醇和二氯甲烷中。向反应混合物中加入1.2N的mCPBA，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(55mg)。
TLCRf0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMRδ7.98，7.84，7.64，7.04，6.94，5.29，4.61，4.20-2.80，2.80-2.00，2.00-1.40，1.40-1.00，0.90-0.70，0.80。
实施例12(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基甲基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
向在参考例2中制备的化合物(150mg)于三乙胺(0.07mL)中的溶液中，加入1-苄基-4-氧代哌啶(80mg)和四异丙氧基钛(0.23mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物于乙醇(2mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(30mg)，并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入2N的氨水，并通过CELITE(品名)过滤沉淀的盐。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1-8∶1)，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(41mg)。
TLCRf0.31(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.51，4.36，4.15，4.02，3.80-3.53，3.33-3.25，3.18-3.10，2.64，2.55-2.45，2.20-2.10，2.05-1.92，1.80-1.65，1.41-1.15，1.00-0.88。
实施例12(1)，12(2)按与实施例12中所述相同的方法，利用相应的酮衍生物分别代替1-苄基-4-氧代哌啶，得到本发明的下列化合物。
实施例12(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-甲基氨基羰基苯基甲基)哌啶-4-基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92，7.64，4.40，4.15，4.04，3.75-3.50，3.33-3.15，2.93，2.63-2.49，2.18-1.90，1.80-1.65，1.45-1.19，1.00-0.90。
实施例12(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基羰基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.74(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51-7.42，4.16，4.08，3.81，3.60-3.50，3.33-3.16，2.55-1.70，1.45-1.20，1.00-0.94。
实施例13(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯基亚氨基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 向在实施例4(30)中制备的化合物(37mg)的甲醇(5mL)溶液中加入20％的碳载氢氧化钯(3mg)，并将该混合物在氢气氛和室温下搅拌12小时。反应之后，通过CELITE(品名)过滤催化剂。向滤液中加入1N盐酸，并浓缩该混合物，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(35mg)。
TLCRf0.37(氯仿∶甲醇∶水＝8∶2∶0.2)；NMR(CDCl3)δ9.40，9.00，7.70-7.58，4.35-3.80，3.75-3.15，2.65-2.30，2.25-1.86，1.85-1.60，1.60-0.65，0.95。
实施例14(1)-实施例14(9)按与实施例2中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺，并利用相应的胺衍生物分别代替在参考例2中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例14(1)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44-7.40，4.30，4.19，4.00，3.84-3.64，3.62-3.48，3.46-3.20，3.03，2.60-2.44，2.36，2.35，2.30-1.88，1.84-1.60，1.40-1.10，1.06-0.80。
实施例14(2)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.40，4.31，4.15，4.03，3.84-3.50，3.40，3.20，3.04，2.60，2.42，2.39，2.39，2.15，2.00，1.20，1.19，1.00，0.98。
实施例14(3)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.40，4.30，4.16，4.03，3.84-3.51，3.50-3.30，3.03，2.70-2.28，2.15，2.08-1.86，1.82-1.60，1.44-1.06，1.20，1.04-0.80。
实施例14(4)
(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.05-7.01，6.89-6.85，4.29，4.15，3.95，3.74，3.70，3.60-3.20，2.99，2.60-2.30，2.20-1.80，1.80-1.60，1.40-1.10，1.17，1.00-0.80。
实施例14(5)(3R)-1-乙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48，7.04-7.00，6.92-6.85，4.29，4.11，4.00-3.80，3.74，3.80-3.50，3.50-3.20，2.99，2.60-2.30，2.20-1.80，1.40-1.20，1.18。
实施例14(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04，7.59，7.18，7.07，4.37，3.91-3.80，3.50-3.20，2.41-1.12，0.96。
实施例14(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52，7.29，7.07，7.03，4.33，3.90-3.80，3.86，3.48-3.30，2.96，2.39-1.12，0.96。
实施例14(8)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.30(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46，7.04-7.02，6.91，6.87，4.30，4.14，4.10，4.00-3.90，3.74，3.70，3.60-3.30，3.31，3.20，2.99，2.60-2.20，2.20-1.80，1.40-1.20。
实施例14(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.28(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75，7.67，7.51，7.09，6.99，4.33，3.90-3.75，3.82，3.60-3.30，2.50-2.30，2.20-2.00，1.90，1.80-1.10，0.95。
实施例15(1)，15(2)按与实施例6中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸，并利用相应的胺衍生物分别代替在参考例5中制备的化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例15(1)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-3，5-二甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐 TLCRf0.67(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.50-7.39，4.46-4.30，4.31，4.19，4.14-3.88，3.79，3.68-3.50，3.39，3.03，2.70，2.51，2.36，2.25，2.06-1.80，1.74，1.40-1.18。
实施例15(2)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐TLCRf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44，7.04-7.00，6.93，6.87，4.31，4.16，4.00-3.90，3.74，3.70，3.50-3.20，2.99，2.60-2.40，2.40-2.20，2.00-1.80，1.73，1.30-1.20。
参考例61-苄基-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]十一烷-8-基)哌啶-4-腈向1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]十一烷(10g)于1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，加入1-苄基-4-氧代哌啶(12.9mL)和四异丙氧基钛(28.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将其悬浮于二氯乙烷(100mL)中。向其中加入三甲基甲硅烷基氰化物(11.2mL)和氯化铝(465mg)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并向其中加水(15mL)。搅拌该混合物，并用CELITE(品名)过滤沉淀的盐。浓缩滤液，并向所得剩余物中加入叔丁基甲基醚。过滤、洗涤并干燥该混合物，得到标题化合物(13.4mg)。
TLC0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMRδ8.20-8.00，4.67，4.32-4.26，3.66-3.54，3.45-3.34，2.98-2.94，2.46-2.42。
参考例78-(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]十一烷在室温下，向在参考例6中制备的化合物(8g)的四氢呋喃(115mL)溶液中加入甲基溴化镁(100mL)，并将该混合物搅拌4.5小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中以终止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(7.69mg)。
NMR(CD3OD)δ7.35-7.22，3.91，3.52，2.69-2.58，2.35-2.27，1.84-1.76，1.68-1.64，1.58-1.51，0.94。
参考例81′-苄基-4′-甲基-1，4′-联哌啶-4-酮向在参考例7中制备的化合物(7.69g)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入浓盐酸(45mL)，并搅拌该混合物。反应之后，将反应混合物用2N的氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到具有下列物理数据的标题化合物(6.16g)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
TLC0.55(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。
实施例16(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-苯基甲基-4-甲基哌啶-4-基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐按与参考例1→实施例1→参考例2中所述相同的方法，利用在参考例8中制备的化合物代替苄基哌啶酮，得到本发明的下列化合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
实施例17(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(2，4-二甲基-1-氧化吡啶-3-基羰基)-4-甲基哌啶-4-基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
向在实施例16中制备的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.07mL)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺盐酸盐(55mg)，1-羟基苯并三唑(39mg)和2，4-二甲基烟酸-1-氧化物(39mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N的盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-10∶1)和制备薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)进行纯化，并通过常规方法转化成盐酸盐，得到具有下列物理数据的本发明的化合物(21mg)。
TLCRf0.15(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.54，7.58，4.16，4.05，3.79，3.63-3.06，2.65-2.38，2.21-1.92，1.76-1.65，1.52，1.44-1.14，1.03-0.87。
制剂实施例1将下列组分按常规方法混合和冲压，得到10000个药片，每个药片包含50mg的活性成分。
*(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 500g*羧甲基纤维素钙(崩解剂)20g*硬脂酸镁(润滑剂) 10g*微晶纤维素470g制剂实施例2将下列组分按常规方法混合。将该溶液按常规方法灭菌，按每个5ml装填在安瓿中，并通过常规方法冷冻干燥，得到10000个安瓿，每个安瓿包含20mg的活性成分。
*(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐 200g*甘露醇2000*蒸馏水50L
序列表<110>小野药物工业株式会社(ONO PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)<120>三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物<130>ONF-4710PCT<150>JP 2002-270849<151>2002-09-18<160>2<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>37<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述正向引物hCCR5Xbal<400>1agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37<210>2<211>37<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述反向引物hCCR5Xbal<400>2agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 3权利要求
1.下面式(I)所示的化合物 式中R1代表(1)环1，或者(2)C1-8烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(i)中的取代基所取代(a)-OR5，(b)-COR6，(c)-NR7R8，(d)-CONR9R10，(e)-NR11COR12，(f)-NR13SO2R14，(g)环1，(h)＝NR15，(i)＝NOR16，R5-R13、R15及R16各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环1，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自环1和-O-环1的取代基所取代，R14代表C1-4烷基或环1，环1代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环1可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8链烯基，(3)C2-8炔基，(4)卤素，(5)氰基，(6)环2，(7)-OR17，(8)-SR18，(9)-NR19R20，(10)-COR21，(11)-COOR22，(12)-CONR23R24，(13)-NR25COR26，(14)-SO2NR27R28，(15)-NR29SO2R30，(16)-N(SO2R31)2，(17)氧代基，及(18)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(e)中的取代基所取代(a)卤素，(b)环2，(c)-OR32，(d)-NR33COR34，(e)＝NOR35，R17-R29及R32-R35各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环2，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(f)中的取代基所取代(a)环2，(b)-OR36，(c)-COOR37，(d)-NR38R39，(e)卤素，(f)＝NR40，R30和R31各自代表C1-4烷基，R36-R40各自代表氢或任选被羟基取代的C1-4烷基，环2代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环2可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)卤素，(3)-OCF3，(4)氰基，(5)环3，(6)-OR41，(7)-NR42R43，(8)-COR44，(9)-COOR45，(10)-CONR46R47，(11)-NR48COR49，(12)-SO2NR50R51，(13)-NR52SO2R53，及(14)-C(NH2)＝NR54，R41-R52及R54各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环3，(6)-OR55，或者(7)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(d)中的取代基所取代(a)环3，(b)-OR56，(c)-COOR57，(d)-NR58R59，R53代表C1-8烷基，R55-R59各自代表氢或C1-4烷基，环3代表(1)C3-8一碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3-8员单环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，且可以是部分或完全饱和的，环3可以被1～3个＝O或＝S所取代，R2代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环4，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(i)的取代基所取代(a)氢，(b)-OR60，(c)-NR61R62，(d)-CONR63R64，(e)-NR65COR66，(f)-NR67SO2R68，(g)NR69COOR70，(h)环4，(i)氰基，R60-R67及R69各自代表氢，C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基，R68和R70各自代表C1-4烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基，环4代表苯基，吡啶基或C3-8环烷基，环4可以被1～5个C1-4烷基所取代，R3和R4与其相连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，或者R3和R4各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(c)的取代基所取代(a)环5，(b)羟基，(c) 环5代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环5可以被1～5个-OR71、C1-4烷基或氧代基所取代，R71代表氢或C1-4烷基，其季铵盐，其N-氧化物，或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物选自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，及(15)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
3.根据权利要求1的化合物，该化合物选自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2，6-二甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-戊基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-二甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环庚基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-环丙基甲基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-甲氧基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)氨基羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2，2-二甲基丙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-异丙基羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环戊烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基-2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，及(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1-8烷基，C2-4链烯基，或C2-4炔基，它们任选被-COR6、＝NR15或＝NOR16所取代，其中R6、R15和R16的定义同权利要求1。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1中的环1的至少一个取代基为-COR12、氧代基或＝NOR35，其中R12和R35的定义同权利要求1。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1中的环2的至少一个取代基为-COR44或-C(NH2)＝NOR54，其中R44和R54的定义同权利要求1。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1中的环3的至少一个取代基为＝O或＝S。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
9.一种趋化因子/趋化因子受体的调节剂，包含根据权利要求1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
10.根据权利要求9的趋化因子/趋化因子受体的调节剂，其为CCR5拮抗剂。
11.一种药物组合物，用于预防和/或治疗炎性疾病，免疫疾病，人类免疫缺陷性病毒，过敏性疾病，局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或者癌转移，该药物组合物包含根据权利要求1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，作为活性成分。
12.一种拮抗哺乳动物中的CCR5的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐给药于哺乳动物。
13.根据权利要求1的式(I)的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐在制备CCR5拮抗剂中的用途。
全文摘要
通式(I)所示的化合物，及其季铵盐、其N－氧化物或其盐，式中所有符号的定义与说明书中的相同。通式(I)所示的化合物用于预防和/或治疗各种炎性疾病(哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、溃疡性结肠炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、牛皮癣、多发性硬化等)，人类免疫缺陷性病毒感染(获得性免疫缺陷综合症等)、过敏性疾病(特异性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性嗜酸性胃肠炎等)，局部缺血－再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或者癌转移等。
文档编号A61P13/12GK1688577SQ0382438
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月17日 优先权日2002年9月18日
发明者高冈义和, 西泽玲奈, 柴山史朗, 佐川健二, 松尾政芳 申请人:小野药品工业株式会社