专利名称:一种新颖的咪唑衍生物及其制备方法
本发明涉及一种新颖的咪唑衍生物及其制备方法。更进一步讲，它涉及一种结构式为
的咪唑衍生物和其一种盐，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基，环B为苯基或一种取代的苯基;R和R为氢原子或结合在一起形成结构式为-(CH)q-的一种基团;m为1或2;n为0、1或2;q为3或4。
过量的胃酸分泌是消化性溃疡疾病如胃溃疡和十二指肠溃疡的起因之一。由于知道所述的由胃壁细胞产生的酸分泌是由组胺、乙酰胆碱或促胃液激素所诱导的，因此拮抗活组织中这些刺激物的胆碱(功)能的受体阻断剂(例如，阿托品)和组胺H2-受体阻断剂(例如，甲腈咪胺)已用于治疗这种溃疡疾病(医学(Madicina)，23(4)560-565(1986))。
进一步讲，最近发现苯并咪唑化合物如omepragole，由于它们对H+/K+ATPase(腺苷三磷酸酶，即，在胃酸的浓度和/或分泌中起重要作用的酶)的酶活性的抑制作用，显示出抑制分泌作用(日本专利公报(未经实审)申请号141783/1979)。
然而，在这些已知的药品中，由于较强的毒性(例如，阿托品中毒)，胆碱(功)能的受体阻断剂在临床应用中还不能令人满。甲腈咪胺，为组胺H2受体阻断剂之一，已知具有不利的副作用如抗雄激素作用和催乳激素释放-刺激作用。
作为各种调查的结果，现在我们已发现本发明的化合物(Ⅰ)和其一种盐对胃酸分泌显示出有效的抑制作用，且对消化性溃疡疾病的治疗或预防是有用的。例如，在通过给鼠口服来测试一种试验化合物对促胃液激素所诱导的胃酸分泌的作用时，每批投给1-(2-吡啶基)-2-[2-(1-吡咯基)苄基亚硫酰基]咪唑、1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄基亚硫酰基]咪唑和1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)苄基亚硫酰基]环戊[d]咪唑之一，按剂量30毫克/千克，与未投药的鼠组相比，显示出胃酸分泌上大于70%的减少。另一方面，在测试一种试验化合物对从猪的胃粘膜制得的H+/K+ATPase的酶活性的作用时，1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)苄基亚硫酰基]环戊[d]咪唑的IC50(即，诱导所述的酶活性50%抑制所需的浓度)为10微摩尔/升(μM)以及1-(2-吡啶基)-2-[2-(环己氨基)苄基亚硫酰基]咪唑和1-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)苄基亚硫酰基]咪唑的IC50小于10微摩尔/升(μM)。
本发明的化合物的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为一种2-、3-或4-吡啶基，它可任意地具有一个或二个取代基，取代基选自卤素原子如氯原子或溴原子，一种低级烷基如甲基或乙基，一种低级烷氧基如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，一种苯基低级烷氧基如苄氧基，硝基，氨基，一种低级链烷酰氨基如乙酰氨基或丙酰氨基，一种N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基如N-甲基-N-乙酰氨基，一种单或二(低级烷基)氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基，一种低级链烷酰氧基如乙酰氧基，氰基，一种三卤代低级烷基如三氟甲基，一种三卤代低级烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基，一种低级链烯氧基如烯丙氧基和羟基;环B为一种苯基，它可任意地具有一个取代基，取代基选自硝基，氨基，一种单或二(低级烷基)氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或二丙氨基，一种低级链烷酰氨基如乙酰氨基或丙酰氨基，苯氨基，一种环烷基氨基如环己基氨基，一种N-(三低级烷基苯基)磺酰氨基如(2，4，6-三甲苯基)磺酰基氨基，一种N-低级烷基-N-(三低级烷基苯基)磺酰基氨基如N-甲基-N-(2，4，6-三甲苯基)磺酰基氨基，一种N-低级烷基-N-苯氨基如N-甲基-N-苯基氨基或N-乙基-N-苯氨基，一种二(低级烷基)氨基低级亚烷氨基如二甲氨基亚甲基氨基，一种二(低级烷基)氨基低级烷基如二甲氨基甲基或二乙氨基甲基，一种N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基如N-甲基-N-乙酰氨基，一种低级烷氧基如甲氧基或乙氧基，一种芳基羰基氨基如苯甲酰氨基，一种低级烷基磺酰氨基如甲磺酰氨基，甲酰氨基，一种低级烷氧基羰基氨基如甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基，苯二(甲)酰亚氨基和一种含氮的5-或6-节的杂单环基如吗啉代基，咪唑基、吡咯基、吡咯烷基或哌啶子基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成的三亚甲基或四亚甲基;m为1或2;及n为0、1或2。
其中，本发明的化合物的较好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为2-或4-吡啶基，它可任意地具有一个或二个取代基，该取代基选自一种C1-4烷基，一种C1-4烷氧基和一种C7-8苯基烷氧;环B为苯基，它可任意地具有一个取代基，该取代基选自一种二(C1-4烷基)氨基，一种C1-4链烷酰氨基，吗啉代基，吡咯基和哌啶子基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成的三亚甲基;m为1;及n为0、1或2。
本发明的化合物的更好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为2-或4-吡啶基，一种3-，4-或5-(C1-4烷氧基)-2-吡啶基，一种3-，4-，5-或6-(C1-4烷基)-2-吡啶基，一种3-(C7-8苯基烷氧基)-2-吡啶基，一种2-(C1-4烷基)-4-吡啶基或一种4-(C1-4烷氧基)-6-(C1-4烷基)-2-吡啶基;环B为苯基，2-吗啉代苯基，一种2-二(C1-4烷基)氨基苯基，2-(吡咯基)苯基，2-哌啶子基或一种2-(C1-4链烷酰)氨基苯基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成的三亚甲基;m为1;及n为0、1或2。
本发明的化合物的最好的实例为结构式为(Ⅰ)的那些化合物，其中环A为2-吡啶基或一种3-(C1-4烷基)-2-吡啶基;环B为苯基，一种2-(C1-4烷基)氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成的三亚甲基;m为1;及n为0。
当本发明的化合物(Ⅰ)，其中m为1，由于一种不对称的亚砜基而以两种光学活性(同分)异构体的形式存在时，本发明把这些(同分)异构体的任何一个和它们的混合物都包括在其范围内。
根据本发明，化合物(Ⅰ)或其一种盐可通过下列步骤来制备ⅰ)使结构式为
的一种巯基咪唑化合物或其一种盐，其中环A、R1、R2和n和上面定义的一样，与结构式为
的一种甲苯化合物或其一种盐，其中X为一种反应残基，且环B和上面定义的一样进行缩合，ⅱ)对所得的结构式为
的产物进行氧化，其中环A、环B、R1、R2和n和上面定义的一样，且ⅲ)如果需要，再将该产物转化为其一种盐。
或者，化合物(Ⅰ)和其一种盐，其中R1和R2是结合在一起形成结构式为-(CH2)q-(其中q是和上面定义的一样)的一种基团，可通过下列步骤来制备ⅳ)对结构式为
的一种化合物进行脱水，其中R11和R21是结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团，且环A、环B、q和n和上面定义的一样ⅴ)对所得到的产物氧化，且ⅵ)如果需要，再将该产物转化为其一种盐。
巯基咪唑化合物(Ⅲ)和甲苯化合物(Ⅳ)的缩合可在酸性接受体存在或不存在下、在一种惰性溶剂中进行。通过与巯基反应能形成C-S键的任何基团可用作甲苯化合物(Ⅳ)的反应残基“X”。这种反应残基X包括，例如，一个氢原子，一种烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基)，一种芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基)等。在苯环上具有氨基、一种N-取代的氨基等的化合物(Ⅳ)，如果需要，可以一种有机或无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、草酸盐或甲磺酸盐的形式用于反应。另一方面，化合物(Ⅲ)，如果需要，可以一种有机或无机酸加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、草酸盐或甲磺酸盐)，一种碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)，一种碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)，和一种季铵盐(例如，四甲基铵盐)的形式用于该反应。一种低级链烷醇，二甲基甲酰胺，二乙基亚砜，水和它们的混合物适合于作溶剂。酸性接受体的合适的实例包括无机碱如一种碱金属氢氧化物、一种碱土金属氢氧化物、一种碱金属碳酸盐，一种碱金属碳酸氢盐、一种碱金属醇盐、一种碱金属酰胺、一种碱金属氟化物、一种碱金属氢化物或有机碱如吡啶、一种三低级烷基胺、一种低级烷基锂、一种季铵氢氧化物(例如，四正丁基氢氧化铵)等。较好的是在-20℃至170℃，特别是在-10至100℃下进行该反应。
另一方面，该咪唑衍生物(Ⅴ)的脱水可在脱水剂存在下、在一种惰性溶剂中进行。脱水剂的合适的实例包括有机酸如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸，无机酸如盐酸或磺酸或一种卤化剂(例如，三溴化磷、三氯化磷或三氯氧化磷)和一种碱(例如，吡啶或三乙胺)的一种混合物等。化合物(Ⅴ)，如果需要，可以一种无机或有机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、草酸盐或甲磺酸盐的形成用于反应。较好的是在-20℃至150℃下，特别是在-10℃至100℃下进行该反应。
上面所得到的化合物(Ⅱ)的氧化[包括该咪唑衍生物(Ⅴ)的脱水产物]通过用氧化剂处理来进行。
一般的氧化剂如过氧酸(例如，间氯过苯甲酸、过苯甲酸或过乙酸)、一种碱金属以氯酸盐、一种碱金属亚氯酸盐、一种碱金属高碘酸盐、四正丁基高碘酸铵、叔丁基过氧化氢、碘酰苯等可用于该反应。一种低级链烷醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、水和它们的混合物适合于作溶剂。较好在是在-70℃至100℃下，特别是在-50℃至20℃下进行该反应。在这反应中，通过用等摩尔量或稍过量的氧化剂而得到一种亚硫酰基咪唑化合物(Ⅰ)(m＝1)，且通过用不到二个等摩尔量的氧化剂而得到一种磺酰基咪唑化合物(Ⅰ)(m＝2)。
通过上述反应所得到的中间产物(Ⅱ)为一种新颖的化合物，且在其环A和/或B上的取代基，如果需要，在氧化步骤前可修改或转化为其它取代基。例如，在环A和/或B上具有氨基的化合物(Ⅱ)可通过在其上具有硝基的化合物(Ⅱ)的一般还原作用，或通过相应的N-苯二甲酰亚氨基或N-三低级烷基苯磺酰氨基化合物(Ⅱ)的水解而得到。或者，化合物(Ⅱ)，在其环A和/或B上具有一个或二个取代基，该取代基选自一种低级链烷酰氨基，一种低级烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一种低级烷基氨基，一种芳基羰基氨基，一种低级烷氧基羰基氨基和一种取代的苯磺酰氨基可通过在所述的环A和/或B上具有氨基、一种N-烷基氨基或一种N-酰基氨基的化合物(Ⅱ)的一般酰化作用或烷基化而得到。
由于对胃酸分泌的有效的抑制作用和/或对H+/K+ATPase的酶活性的有效的抑制作用，本发明的咪唑化合物(Ⅰ)和其一种盐对消化性溃疡疾病如胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗处理和/或预防是有用的。该咪唑化合物(Ⅰ)和其一种盐可被应用而无不利的副作用如在组胺H-受体阻断剂中观察得的抗雄激素作用或催乳激素释放-刺激作用。进一步讲，由于该咪唑化合物(Ⅰ)和其一种盐可包括一组有效地抑制胃酸分泌而不影响H+/K+ATPase的酶活性的化合物，这样的化合物可用作为抗溃疡剂，它在反应机理方面不同于已知的H+/K+ATPase抑制剂(如Omeprazole)。
化合物(Ⅰ)可或以游离的形式或以其一种盐的形式用于药物应用。用于药物应用的化合物(Ⅰ)的合适的盐包括，例如，药物学上可接受的盐如无机酸加成盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐)，有机酸加成盐(例如，甲酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、葡糖醛酸盐)等。这样的盐可通过用化学计算等摩尔量的酸处理该化合物(Ⅰ)的游离碱而得到。
该化合物(Ⅰ)或其一种盐的剂量可根据病人的年龄、情况和体重，以及待治疗的疾病的种类和严重性及投药用的途径等而变化，但通常可为每天约0.05至约50毫克/千克，较好的为约0.1至约20毫克/千克。
该化合物(Ⅰ)或其一种盐可口服或不经肠道投给。口服时，该药物的制剂可为固体形式如片剂、粉剂、胶囊或栓剂。这些制剂可含有药物赋形剂、结合剂、稀释剂、崩解剂或润滑剂。用于口服的药物制剂也可为液体形式如水性悬液或油性悬液、溶液、糖浆或剂。此外，不经肠道投给时，该药物的制剂可为注射剂形式。
伴随着，在一种惰性溶剂中，通过使一种结构式为
的一种吡啶化合物，其中环A和n和上面定义的一样，与结构式为
的一种异(硫代)氰酸盐化合物，其中R3为一种烷基，且Z为氧原子或硫原子进行反应，用一种有机或无机酸处理如此所得到的(硫代)脲化合物而给出相应的环状化合物，且当Z为氧原子时，进一步用一种硫化剂如劳埃森试剂(Iawesson′s Reagent)[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷杂丁环(diphosphetane)-2，4-二硫化物]，2，4-二乙氧基-1，3-二硫代-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物或五硫化二磷处理此环状化合物等步骤可制得起始化合物(Ⅲ)，其中R1和R2为氢原子。或者，在三乙胺存在下，通过使2-氨基环己酮或2-氨基环戊酮与结构式为
的一种化合物，其中环A和n和上面定义的一样进行缩合可制得起始化合物(Ⅲ)，其中R1和R2结合形成结构式为-(CH2)q-的一种基团(其中q和上面定义的一样)，且用在咪唑衍生物(Ⅴ)的脱水反应中所述的相同的方法对该产物进行脱水。在三乙胺存在下，通过使2-氨基环己酮或2-氨基环戊酮和上述化合物(Ⅷ)的缩合可制得起始化合物(Ⅴ)，且然后使该产物与甲苯化合物(Ⅳ)进行缩合。
在下列实施例中详细描述了本发明的实用的且目前较好的具体化形式。
实施例1(1)在冰冷却下，将3.0克1-(2-吡啶基)-2-巯基咪唑溶解在50毫升乙醇中，并向其中加入16.9毫升2克当量/升(N)氢氧化钠水溶液中。将3.84克间二甲氨基苄氯盐酸盐加至混合物中，并在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂之后，将水加至该剩余物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤该萃取液，干燥并蒸发以除去溶剂。从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶该剩余物，由此得到3.95克1-(2-吡啶基)-2-(3-二甲氨基苄硫基)咪唑。
产率75%熔点79～80℃(2)3.73克在100毫升二氯甲烷中的上面所得到的产物在氩气氛下冷却至-40℃。逐渐向其中加入5.32克80%间氯过苯甲酸。在室温下搅拌该混合物1小时。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤该反应混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。从甲醇中重结晶该剩余物，由此得到1.48克1-(2-吡啶基)-2-(3-二甲氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
产率55%
熔点177～179℃实施例2至25(1)用上实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表1中所示的化合物。
表1
(其中在实施例9中n＝2，在实施例14中n＝1，且在实施例1至8、10至13及15至25中n＝0)
＊)流NMR是在CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样1方法处理上面所得到的产物而给出在表2中所示的化合物。
(其中在实施例9中n＝2，实施例14中n＝1，且在实施例1至8、10至13及15至25n＝0)
＊)注NMR是从CDCl3中测得的。
实施例26至31(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表3中所示的化合物。
＊)注NMR是从CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出在表4中所示的化合物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例32至50(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表5中所示的化合物。
(其中实施例41中n＝1，且在实施例32至40及42至50中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出在表6中所示的化合物。
(其中在实施例41中n＝1，且在实施例32至40及42至50中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例51至58(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表7中所示的化物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方处理上面所得到的产物而给出在表8中所示的化合物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例59至64(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表9中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得的产物而给出在表10中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例65至66(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表11中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得的产物而给出在表12中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例67(1)使在100毫升甲苯中的7.53克2-(2-二甲氨共苄硫基)-1，3a4，5，6，6a-六氢-6a-羟基-1-(2-吡啶基)-环戊[d]咪唑和催化量的对甲苯磺酸的一种溶液回流1小时。蒸发该反应混合物而除去溶剂，将水加入剩余物中。并用一种碳酸氢钠水溶液中和该含水混合物。用氯仿萃取该混合物。干燥该萃取液并蒸发以除去溶剂，由此得到3.94克1，4，5，6-四氢-2-(2-甲氨基苄硫基)-1-(2-吡啶基)环戊[d]咪唑。
产率55%熔点115至117℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得的产物而给出1，4，5，6-四氢-2-(2-二甲氨基苄亚硫酰基)-1-(2-吡啶基)环戊[d]咪唑。
产率74%熔点139.5至141℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)
实施例68至70(1)用在实施例67-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表13中所示的化合物。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得的产物而给出在表14中所示的化合物。
实施例71(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理1-(2-吡啶基)-2-巯基咪唑和(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基苄基氯而给出1-(2-吡啶基)-2-[2-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基苄基]咪唑。
产率87%熔点154至156℃(从异丙醇中重结晶)(2)把2克上面所得到的产物、2.5克苯甲醚和15毫升甲磺酸的一种混合物在室温下搅拌20小时。在反应之后，将该混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤该萃取液，干燥并蒸发以除去溶剂，由此得到1.1克一种油状物，1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑。
产率93%Mass(m/e)282(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)3.9(br，2H，NH2)，4.43(s，2H，SCH2)(3)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点145至146℃(从异丙醇中重结晶)实施例72(1)将4.8克1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑、5毫升无水乙酸和50毫升吡啶的混合物在室温下搅拌16小时。蒸去溶剂，并使剩余物经甲苯结晶且通过过滤法收集，由此得到4.31克1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄硫基)咪唑。
产率78%熔点150至151℃(从异丙醇中重结晶)(2)用在实施例1-(2)所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点172至173℃(从异丙醇中重结晶)实施例73将100毫克60%氢化钠悬浮在2毫升二甲基甲酰胺中，并在冰冷却下向其中加入在2毫升二甲基甲酰胺中的1克1-(2-吡啶基)-2-[2-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基苄硫基]咪唑的一种溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，并向其中加入320毫克甲基碘。搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取所产生的油状产物。干燥该萃取液并蒸发。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，由此得到0.76克1-(2-吡啶基)-2-｛2-[N-甲基-N-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基]苄硫基｝咪唑。
熔点131至133℃(从乙酸乙酯中重结晶)(2)用在实施例71-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出一种油状物，1-(2-吡啶基)-2-(2-甲氨基苄硫基)咪唑。
产率92%Mass(m/e)296(M+)，1201H-NMR(CDCl3，δ)2.83(d，3H，J＝3Hz，NCH3)，4.42(s，2H，SCH2)，5.20(br，1H，NH)(3)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出在1-(2-吡啶基)-2-(2-甲氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点135至137℃(从乙酸乙酯中重结晶)实施例74(1)用在实施例73-(1)中所述的同样的方法处理1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄硫基)咪唑而给出一种油状物，1-(2-吡啶基)-2-[2-(N-甲基-N-乙酰氨基)苄硫基)咪唑。
产率78%
Mass(m/e)338(M+)，1201H-NMR(CDCl3，δ)1.76(s，3H，COCH3)，3.20(s，3H，NCH3)4.39(s，2H，SCH2)(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-[2-(N-甲基-N-乙酰氨基)苄基亚硫酰基]咪唑。
熔点188至189℃(从氯仿和异丙醚中重结晶)实施例75(1)用在实施例67-(1)中所述的同样的方法处理2-(2-苯二甲酰亚氨基苄硫基)-1，3a，4，5，6，6a-六氢-6a-羟基-1-(2-吡啶基)环戊[d]咪唑而给出1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-(苯二甲酰亚氨基苄硫基)环戊[d]咪唑。
熔点196至197℃(从氯仿和乙酸乙酯中重结晶)(2)使1.8克上面所得到的产物、0.22克水合肼以及100毫升甲醇的混合物回流5小时。在冷却该反应混合物之后，蒸去溶剂，并向该剩余物中加入二氯甲烷。滤去不溶的物质。该滤液用水洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂。从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶该晶性剩余物，由此得到1.06克一种淡黄色板状物，1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-(氨基苄硫基)环戊[d]咪唑。
产率83%熔点121至123℃(3)将在5毫升二氯甲烷中的0.27克乙酰氯的溶液加到含有1.0克上面所得到的产物和0.35克三乙胺的20毫升二氯甲烷中。所述的滴加是在冰冷却下进行的。1小时之后，用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤该反应混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。从氯仿和乙酸乙酯的混合物中重结晶该晶性剩余物，由此得到0.83克1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-(乙酰氨基苄硫基)环戊[d]咪唑。
产率74%熔点214至217℃(分解)(4)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-(乙酰氨基苄基亚硫酰基)环戊[d]咪唑。
熔点188至191℃(分解，从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)。
实施例76(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理1-(4-吡啶基)-2-巯基咪唑和2-苯二甲酰亚氨基苄氯而给出1-(4-吡啶基)-2-(2-苯二甲酰亚氨基苄硫基)咪唑。
熔点145至147℃(从乙醇中重结晶)(2)用在实施例75-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出一种油状物，1-(4-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑。
Mass(m/e)282(M+)，106H-NMR(CDCl3，δ)4.21(BR，2H，NH2)，4.30(s，2H，SCH2)，(3)用在实施例75-(3)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(4-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄硫基)咪唑。
熔点153至155℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)(4)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(4-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点147至149℃(从异丙醇和异丙醚中重结晶)
实施例77(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理1-(2-吡啶基甲基)-2-巯基咪唑和2-苯基二甲酰亚氨基苄氯而给出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-苯二甲酰亚氨基苄硫基)咪唑。
熔点80至83℃(从乙醇中重结晶)(2)用在实施例75-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出一种油状物，1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑。
Mass(m/e)296(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)4.21(s，2H，SCH2)，4.31(br，2H，NH2)，5.10(s，2H，NCH2)，(3)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到产物而给出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
Mass(m/e)312(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)4.26(br，2H，NH2)，4.59(ABq，2H，NCH2)，5.29(ABq，2H，NCH2)，实施例78(1)在-60℃下，将含有在14.3毫升正己烷中的正丁基锂(15%)的溶液加至50毫升含有4.33克邻(N-甲基-N-苯氨基)苄醇的四氢呋喃中。20分钟进后，向该混合物中加入2.67克三乙胺，并向其中滴加在20毫升四氢呋喃中的5.03克对甲苯磺酰氯的溶液。在-20℃下搅拌该混合物1小时。再向其中加入5.0克三乙胺和3.59克1-(2-吡啶基)-2-巯基咪唑。2小时之后，向该反应混合物中加入乙酸乙酯。然后用水洗涤该混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过柱色谱法(溶剂;乙酸乙酯∶氯仿＝1∶9)纯化，由此得到4.55克1-(2-吡啶基)-2-(N-甲基-N-苯氨基苄硫基)咪唑。
产率60%
熔点90至92℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)(2)用实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-(N-甲基-N-苯氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点137至139℃(从异丙醇和正己烷中重结晶)实施例79至84(1)用在实施例78-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表15中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出表16中所示的化合物。
＊)注NMR是从CDCl3中测得的。
实施例85(1)将19.6克1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄硫基]咪唑溶解在浓盐酸和70%乙醇水溶液(1∶5)的400毫升混合物中。在80℃下向其中滴加在100毫升水中的82.7克氯化锡(Ⅱ)二水合物的溶液，并在同样温度下搅拌该混合物1小时。用氢氧化钠水溶液使该反应混合物呈碱性，并滤去不溶物质。用乙酸乙酯萃取该滤液，干燥并蒸发以除溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，并用乙醚结晶。通过过滤法收集结晶物，因此得到6.27克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄硫基]咪唑。
熔点134至138℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄基亚硫酰基]咪唑。
熔点140至143℃(从乙醇和乙醚中重结晶)实施例86(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-巯基咪唑和2-吗啉代苄氯而给出1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑。
熔点199至202℃(从氯仿和正己烷中重结晶)(2)将7.95克上面所得到的产物溶解在120毫升乙酸中，并在室温、大气压下，在有2.5克10%钯-碳存在下催化氢化。在反应之后，滤去催化剂，且蒸发该滤液以除去溶剂。将水加入到该剩余物中，并用碳酸氢钠饱和水溶液中和该含水混合物。通过过滤法收集该晶状沉淀，并从氯仿和正己烷中重结晶，由此得到5.92克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑。
产率81%熔点178至181℃(3)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点190至192℃(分解，从氯仿和正己烷中重结晶)实施例87(1)用在实施例75-(3)中所述的同样的方法处理1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑而给出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑。
产率78%熔点164至167℃(从氯仿和正己烷中重结晶)(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点207至209℃(分解，从氯仿和正己烷中重结晶)实施例88至91(1)用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出表17中所示的化合物。
(2)用在实施例86-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出表18中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
(3)用在实施例75-(3)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出表19中所示的化合物。
(4)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出表20中所示的化合物。
实施例92(1)用在实施例75-(3)中所述的同样的方法处理1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑而给出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-乙酰氨基苄硫基)咪唑。
Mass(m/e)338(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)2.29(s，3H，COCH3)，4.31(s，2H，SCH2)，5.10(s，2H，NCH2)(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点146至148℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)实施例93(1)在冰冷却下，将0.26毫升乙酰氯加入到0.98克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄硫基]咪唑、1毫升三乙胺和30毫升二氯甲烷的混合物中。在同样温度下搅拌该混合物2小时，用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，且用异丙醚重结晶。通过过滤法收集结晶物，由此得到0.82克1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄硫基]咪唑。
熔点137至139℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄基亚硫酰基]咪唑。
熔点168至170℃(从乙醇和乙醚中重结晶)实施例94(1)将1.4克无水乙酸加入到2.5毫升甲酸中，并在60℃下搅拌该混合物30分钟。在冰浴中冷却该反应溶液，向其中加入在4毫升甲酸中的1.07克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑的溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时。反应之后，蒸去溶剂。将水加入到剩余物中，并用碳酸钾使该含水混合物呈碱性。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)纯化。从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶上面所得到的粗结晶，由此得到0.64克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲酰氨基苄硫基)咪唑。
产率55%熔点124至126.5℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点160至162℃(分解，从二氯甲烷和正己烷中重结晶)实施例95将在10毫升水中的1.7克碳酸钾的溶液加入到含有1.2克1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑的10毫升二氯甲烷中。在剧烈搅拌下向其中加入0.65克苯甲酰氯，在室温下搅拌该混合物1小时。反应之后，从中分离有机层，用水洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂。从异丙醇和异丙醚的混合物中重结晶上面所得到的粗结晶，由此得到1.55克1-(2-吡啶基)-2-(2-苯甲酰氨基苄硫基)咪唑。
产率95%熔点132至133℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(2-吡啶基)-2-(2-苯甲酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点109至111℃(从乙酸乙酯中重结晶)实施例96至97
(1)用在实施例95-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表21中所示的化合物。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出在表22中所示的化合物。
实施例98(1)将0.96毫升乙酰氯滴加到含有2.94克1-(3-羟基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄硫基)咪唑和3.76毫升三乙胺的100毫升加是在冰冷却下进行的。2小时之后，该反应混合物用水洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿∶丙酮＝30∶1)纯化，并从乙酸乙酯和正己烷的一种混合物中重结晶，由此得到2.08克无色针状物，1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄硫基)咪唑。
产率63%熔点85至87℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出一种油状物，1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
FABMass(m/e)385(M+＝1)，1341H-NMR(CDCl3，δ)2.19(s，3H，COCH3)，2.57(s，6H，N(CH3)2)，4.77(ABq，2H，SCH2)
IRν液体最大值(cm-1)1770(NHCO)，1045(S-O)实施例99用在实施例98-(1)中所述的同样的方法处理1-(3-羟基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑而给出1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄硫基)咪唑。
产率73%熔点89至91℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-吗啉代苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点104至107℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)实施例100(1)将0.48克甲磺酰氯加入到含有1.09克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-氨基苄硫基)咪唑和0.5毫升三乙胺的10毫升二氯甲烷中。所述的滴加是在冰冷却下进行的。在1小时之后，用水洗涤该反应混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，并从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶，由此得到1.0克一种无色针状物，1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲磺酰氨基苄硫基)咪唑。
产率73%熔点121至123℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲磺酰氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
熔点138至142℃(从二氯甲烷和正己烷中重结晶)实施例101将3.26克1-(3-羟基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄硫基)咪唑溶解在100毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入0.48克60%氢化钠。搅拌该混合物20分钟之后，向其中滴加1.3毫升异丙基溴，并在室温下进一步搅拌该混合物17小时。将该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发以除去溶剂。从乙酸乙酯和正己熔的混合物中重结晶该剩余物。由此得到2.47克1-(3-异丙氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄硫基)咪唑。
产率67%熔点85至87℃(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出1-(3-异丙氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄基亚硫酰基)咪唑。
Mass(m/e)384(M+)，1341H-NMR(CDCl3，δ)1.32和1.34(d，3H，CH3，分别，2.63(s，6H，N(CH3)2)，4.81(ABq，2H，SCH2)，实施例102至103(1)用在实施例101-(1)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出表23中所示的化合物。
(2)用在实施例1-(2)中所述的同样的方法处理上面所得到的产物而给出在表24中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中测得的。
实施例104将3.42克80%间氯过苯甲酸加入到含有1.5克1-(4-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄硫基)咪唑的100毫升氯仿中。所述的添加是在冰冷却下进行的。搅拌该混合物1小时之后，向其中加入8.36克连二亚硫酸钠，并让放置在室温下2小时。用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤该反应混合物，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物通过硅胶柱色谱法(溶剂;氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化，并从氯仿和异丙醚的混合物中重结晶，由此得到0.91克1-(4-吡啶基)-2-(2-二甲氨基苄基磺酰基)咪唑。
熔点132至135℃[起始化合物的制备]制备1(1)回流在甲苯中的3.76克2-氨基吡啶和7克2，2-二乙氧基乙基异硫氰酸盐的溶液。反应之后，蒸去溶剂，并从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶该剩余物，由此得到9克N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(2-吡啶基)硫脲。
熔点126至128℃(2)回流在乙酸中的8.94克上面所得到的产物和少量浓盐酸的溶液。反应之后，蒸发该溶液以除去溶剂。将该剩余物溶解在水中，并向其中加入碳酸氢钠。通过过滤法收集该晶状沉淀，由此得到4.91克1-(2-吡啶基)-2-巯基咪唑。
熔点159至161℃(从异丙醇、异丙醚和正己烷中重结晶)制备2至25用在制备1-(1)和(2)中所述的同样的方法处理相应的起始化合物而给出在表25中所示的化合物。
(其中，在制备2中n＝1，在制备3至24中n＝0，且在制备25中n＝2，及R1和R2为氢原子，R3为乙基，和Z为硫原子)
制备26(1)将在四氢呋喃中的57.96克邻二甲氨基甲酰苯甲酸的溶液滴加到34.05克硼氢化钠的四氢呋喃悬浮液中。在室温下反应之后，向其中滴加170.3克醚合三氟化硼，且进一步回流该混合物。冷却之后，向其中加入54克在水中的草酸及甲醇的溶液，并进一步回流该混合物。凝缩该混合物并在碱性条件下用乙酸乙酯萃取。蒸发该萃取液以除去溶剂，并在减压下蒸馏该剩余物，由此得到19.04克邻二甲氨基甲基苄醇。
沸点106至109℃(4毫米汞柱)(2)将2.89克亚硫酰氯滴加到2.9克上面所得到的产物的二氯甲烷溶液中。在室温下反应之后，用乙醚稀释该混合物。通过过滤法收集该晶状沉淀，由此得到3.78克邻二甲氨基甲基苄氯盐酸盐。
熔点143至147℃制备27在-60℃下，向5.12克N-苯氨茴酸的四氢呋喃溶液中连续加入32.2毫升正丁基锂的己烷溶液和4.42克在四氢呋喃中甲基碘的溶液，且该混合物在室温下进行反应。反应之后，向其中加入水，并在酸性条件下用乙酸乙酯萃取该含水混合物。蒸发该萃取液以除去溶剂，由此得到5.06克一种油状物，N-甲基-N-苯氨茴酸。
产率93%Mass(m/e)227(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)3.22(s，3H，NCH3)IRν液体最大值(cm-1)1690(COOH)(2)在冰冷却下，将在四氢呋喃中的5.06克N-甲基-N-苯氨茴酸的溶液滴加到1.7克氢化锂铝的四氢呋喃悬浮液中。在室温下反应之后，在冰浴中冷却此混合物。将水和硫酸钠饱和水溶液加到该混合物中，滤去不溶物质。蒸发滤液以除去溶剂，且该剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，由此得到4.33克一种无色油状物，邻-N-甲基-N-苯氨基苄醇。
Mass(m/e)213(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)2.10(t，1H，J＝6Hz，OH)，3.21(s，3H，NCH3)，4.56(d，2H，J＝6Hz，CH2O)IRν液体最大值(cm-1)3360制备28在冰冷却下，将9克在乙醚中的邻(1-吡咯基)苯甲酸乙酯的溶液滴加到2.4克氢化锂铝的乙醚悬浮液中。反应之后，将水和硫酸钠饱和水溶液加到该混合物中，并滤去不溶物质。蒸发该滤液以除去溶剂，且在减压下蒸馏该剩余物，由此得到6.3克邻(1-吡咯基)苄醇。
沸点120至135℃(3至4毫米汞柱)Mass(m/e)173(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)4.52(s，2H，CH2O)，6.30和6.83(分别地 t，2H，J＝2Hz，
IRν液体最大值(cm-1)3380制备29在加热下搅拌6.82克2-氨基环己酮盐酸盐、6.21克2-吡啶基异硫氰酸盐二聚物和100毫升甲苯的混合物。当温度退冷至50℃时，向其中滴加4.61克三乙胺。反应之后，向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该含水混合物。该萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂，由此得到8.2克N-(2-吡啶基)-N′-(2-氧代环己基)硫脲。
产率72%熔点149至151℃制备30用在制备29中所述的同样的方法处理2-氨基环戊酮盐酸盐而给出2-巯基-1，3a，4，5，6，6a-六氢-6a-羟基-1-(2-吡啶基)环戊[d]咪唑。
产率55%熔点126至127℃制备31用在实施例67-(1)中所述的同样的方法处理N-(2-吡啶基)-N′-(2-氧代环己基)硫脲而给出1-(2-吡啶基)-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-硫酮。
熔点203至204℃(从乙酸乙酯和正己烷中重结晶)制备32至36用在实施例1-(1)中所述的同样的方法处理2-巯基-1，3a，4，5，6，6a-六氢-6a-羟基-1-(2-吡啶基)环戊[d]咪唑和相应的起始化合物而给出在表26中所示的化合物。
制备37(1)在氢化钠存在下加热24.2克邻氟苯甲酸乙酯和9.8克咪唑，由此得到23克邻咪唑基苯甲酸乙酯。
沸点165至167℃(2毫米汞柱)(2)用在制备28中所述的同样的方法处理5克上面所得到的产物而给出3.4克邻咪唑基苄醇。
(3)用在制备26-(2)中所述的同样的方法处理3.4克上面所得到的产物而给出3.3克邻咪唑基苄氯。
熔点160至161℃(从乙醇和乙醚中重结晶)
权利要求
1.结构式为
的一种咪唑衍生物或其一种药物学上可接受的酸加成盐，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基；环B为苯基或一种取代的苯基；R1和R2为氢原子或结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团；m为1或2；n为0、1或2；和q为3或4。
2.根据权利要求
1所述的化合物，其特征在于其中环A为一种2-，3-或4-吡啶基，它可任意地具有一个或二个取代基，取代基选自一种卤素原子，一种低级烷基，一种低级烷氧基，一种苯基低级烷氧基，硝基，氨基，一种低级链烷酰氨基，一种N-低级烷基-N-低级链烷酰氰基，一种单或二(低级烷基)氨基，一种低级链烷酰氧基，氰基，一种三卤代低级烷基，一种三卤代低级烷氧基，一种低级链烯氧基和羟基;且环B为一种苯基，它可任意地具有一个取代基，取代基选自硝基，氨基，一种单或二(低级烷基)氨基，一种低级链烷酰氨基，苯氨基，一种环烷基氨基，一种N-(三低级烷基苯基)磺酰氨基，一种N-(三低级烷基苯基)磺酰氨基，一种N-低级烷基-N-苯氨基基团，一种二(低级烷基)氨基低级亚烷氨基，一种二(低级烷基)氨基低级烷基，一种N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基，一种低级烷氧基，一种芳基羰基氨基，一种低级烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一种低级烷氧基羰基氨基，苯二(甲)酰亚氨基和一种含有氮的5-或6-节的杂单环基。
3.根据权利要求
2所述的化合物，其特征在于其中环A为2-、3-或4-吡啶基，或一种2-、3-或4-吡啶基，它具有一个或二个取代基，取代基选自一种卤素原子，一种低级烷基，一种低级烷氧基，一种苯基低级烷氧基，硝基，氨基，一种低级链烷酰氨基，一种低级链烷酰氧基，氰基，一种三卤代低级烷基，一种三卤代低级烷氧基，一种低级链烯氧基和羟基;且环B为苯基或一种具有一个取代基的苯基，取代基选自氨基，一种单或二(低级烷基)氨基，一种低级链烷酰氨基，环己基氨基，一种N-低级烷基-N-苯氨基，一种二(低级烷基)氨基低级烷基，一种N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基，一种低级烷氧基，苯甲酰氨基，一种低级烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一种低级烷氧基羰基氨基，咪唑基，吗啉代基，吡咯基和呱啶子基。
4.根据权利要求
3所述的化合物，其特征在于其中环A为2-或4-吡啶基或一种2-或4-吡啶基，它具有一个或二个取代基，取代基选自一种C1-4烷基，一种C1-4烷氧基和一种C7-8苯基烷氧基;环B为苯基或一种具有一个取代基的苯基，取代基选自一种二(C1-4烷基)氨基，一种C1-4链烷酰氨基，吗啉代基，1-吡咯基和呱啶子基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成的三亚甲基;且m为1。
5.根据权利要求
4所述的化合物，其特征在于其中环A为2-或4-吡啶基，一种3-、4-或5-(C1-4烷氧基)-2-吡啶基，一种3-、4-、5-或6-(C1-4烷基)-2-吡啶基，一种3-(C7-8苯基烷氧基)-2-吡啶基，一种2-(C1-4烷基)-4-吡啶基或一种4-(C1-4烷氧基)-6-(C1-4烷基)-2-吡啶基;且环B为苯基，2-吗啉代苯基，一种2-二(C1-4烷基)氨基苯基，2-(吡咯基)苯基，2-哌啶子基苯基或一种2-(C1-4链烷酰)氨基苯基。
6.根据权利要求
5所述的化合物，其特征在于其中环A为2-或4-吡啶基，3-、4-或5-甲氧基-2-吡啶基，3-、4-、5-或6-甲基-2-吡啶基，3-苄氧基-2-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基;且环B为苯基，2-吗啉代苯基，2-二甲氨基苯基，2-二乙氨基苯基，2-(1-吡咯基)苯基，2-哌啶子基苯基或2-乙酰氨基苯基。
7.根据权利要求
4所述的化合物，其特征在于其中环A为2-吡啶基或一种具有一个取代基的2-吡啶基，取代基选自一种C1-4烷基;环B为苯基或一种具有一个取代基的苯基，取代基选自一种二(C1-4烷基)氨基或吡咯基;且n为0。
8.根据权利要求
7所述的化合物，其特征在于其中环A为2-吡啶基或一种3-(C1-4烷基)-2-吡啶基;且环B为苯基，一种2-(C1-4烷基)氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基。
9.根据权利要求
8所述的化合物，其特征在于其中环A为一种2-吡啶基或3-甲基-2-吡啶基;且环B为2-二甲氨基苯基，2-二乙氨基苯基或2-二乙氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基。
10.根据权利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物为1-(2-吡啶基)-2-[2-(1-吡咯基)苄基亚硫酰基]咪唑或其一种药物学上可接受的酸加成盐。
11.根据权利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物为1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)苄基亚硫酰基]咪唑或其一种药物学上可接受的酸加成盐。
12.根据权利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物为1，4，5，6-四氢-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)苄基亚硫酰基]环戊[d]咪唑或其一种药物学上可接受的酸加成盐。
13.一种制备结构式为
的一种咪唑衍生物或其一种盐的方法，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基;环B为苯基或一种取代的苯基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团;m为1或2;n为0、1或2;且q为3或4，该方法包括对结构式为
的一种咪唑衍生物和其一种盐进行氧化，其中环A、环B、R1、R2和n和上面定义的一样，如果需要，再将该产物转化为其一种盐。
14.一种制备结构式为
的一种咪唑衍生物或其一种盐的方法，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基;环B为苯基或一种取代的苯基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团，m为1或2;n为0、1或2;且q为3或4，该方法包括以下步骤使结构为
的一种巯基咪唑化合物或其一种盐，其中环A、R1、R2和n和上面定义的一样，与结构式为
的一种甲苯化合物或其一种盐，其中X为一种反应残基，且环B和上面定义的一样进行缩合，对所得的结构为
的产物进行氧化，其中环A、环B、R1、R2和n和上面定义的一样，进行氧化，且如果需要，再将该产物转化为其一种盐。
15.一种制备结构为为
的一种咪唑衍生物或其一种盐的方法，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基;环B为苯基或一种取代的苯基;R11和R21结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团;m为1或2;n为0、1或2;且q为3或4，该方法包括以下步骤对结构式为
的一种化合物进行脱水，其中R11、R21、环A、环B和n和上面定义的一样，对所得的结构式为
的产物进行氧化，其中环A、环B、R11、R21和n和上面定义的一样，且如果需要，再将该产物转化为其一种盐。
16.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
1中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
17.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
3中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
18.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
5中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
19.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
8中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
20.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
10中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
21.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
11中所述的化合物和其一种药物学上可接受的载体。
22.一种药物组成，它包括药物学上有效量的在权利要求
12中所述的化合物和具一种药物学上可接受的载体。
23.一种结构为为
的一种咪唑衍生物或其一种盐，其中环A为吡啶基或一种取代的吡啶基;环B为苯基或一种取代的苯基;R1和R2为氢原子或结合在一起形成结构式为-(CH2)q-的一种基团;n为0、1或2;且q为3或4。
专利摘要
揭示了结构式为
文档编号A61K31/445GK87108111SQ87108111
公开日1988年9月28日 申请日期1987年12月1日
发明者本洵靖, 玉木元, 曲徹雄, 滝户美弥 申请人:田道制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan