用于联苯二甲双酯口服给药的微乳组合物的制作方法

专利名称：用于联苯二甲双酯口服给药的微乳组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于联苯二甲双酯(biphenyldimethyldicarboxylate)(DDB)口服给药的改善的微乳组合物。
背景技术：
联苯二甲双酯，其为从五味子分离的活性成分之一的五味子素C的合成衍生物，已知其通过降低SGPT(血清谷丙转氨酶)可用于治疗肝疾病包括由病毒引起的急性/慢性肝炎、慢性肝病以及由药物毒性导致的肝损伤。
然而，由于其在水中的低溶解度(在25℃水中约3.6μg/ml)，联苯二甲双酯口服给药的生物利用度太低而不能令人满意。因此，已报导许多改善其溶解度的方法。
例如，韩国专利10-154612公开一种用泊洛沙姆制备联苯二甲双酯固体分散体的方法。然而，该分散体的制备工艺十分复杂且其联苯二甲双酯的体内生物利用度仍然不高。
此外，韩国专利10-201907公开一种含有聚乙二醇作为溶剂的联苯二甲双酯软胶囊。然而，由于联苯二甲双酯在与含水体液接触时产生沉淀，因此该制剂没能提供所需的吸收率。
另一方面，韩国专利10-306736公开一种含有三醋精作为溶剂以克服上述问题的微乳。然而，三醋精为有毒的，其急性口服毒性半数致死量为1.1g/kg(Handbook of pharmaceutical excipients，p570-571，3rdEd.，American pharmaceutical association，Washington D.C.)。

发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种用于联苯二甲双酯口服给药的具有改善的生物利用度的微乳组合物。


当与附图结合时，本发明的上述及其他目的以及特征将由于以下对发明的说明而变得明白。所述附图分别为图1a至1c分别为实施例1、3及10中本发明的联苯二甲双酯(DDB)制剂以及市场上买得到的联苯二甲双酯制剂(Nissel片)在蒸馏水中的溶出速率(图1a实施例1，图1b实施例3，图1c实施例10)；图2至4分别为实施例1中本发明的联苯二甲双酯(DDB)制剂以及市场上买得到的联苯二甲双酯制剂(Nissel片)在缓冲溶液中的溶出速率(图2pH 1.2缓冲溶液，图3pH 4.0缓冲溶液，图4pH 6.8缓冲溶液)；图5由实施例1的本发明联苯二甲双酯制剂在与水溶液接触时形成的乳化微粒的粒度分布；以及图6实施例1的本发明的联苯二甲双酯制剂以及市场上买得到的联苯二甲双酯制剂(Nissei片)的生物利用度。
具体实施例方式
根据本发明的一个方面，提供一种用于联苯二甲双酯(DDB)口服给药的微乳组合物，其含有联苯二甲双酯、辅助表面活性剂、表面活性剂以及油类。
用于本发明的微乳组合物制剂的各种成分详述如下。
(1)活性成分在本发明中，不溶于水的联苯二甲双酯被用作活性成分。
(2)辅助表面活性剂在本发明中，辅助表面活性剂用以溶解不溶于水的联苯二甲双酯(活性成分)以及乳化该制剂。其典型的实例包括无毒的transcutol(二乙二醇单乙醚)、聚乙二醇(优选具有200至600的分子量)、或其混合物。
Transcutol的急性口服毒性半数致死量为7.95ml(比重0.989)/kg(Gattefosse产品型(product profile))，而聚乙二醇的是28.9g/kg(Handbook of pharmaceutical excipients，p570-571，3rdEd.，Americanpharmaceutical association，Washington D.C.)。因此，上述辅助表面活性剂比三醋精(其急性口服毒性半数致死量为1.1g/kg)对病人更安全。
(3)表面活性剂用于本发明的表面活性剂可以是任何药物学可接受的表面活性剂之一，其可用于在水中形成油类及亲水性成分如辅助表面活性剂的稳定乳剂。该表面活性剂的典型实例包括①聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油如聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化蓖麻油(Creophor，BASF；及ECO，Nikkol)，②聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是单或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，③聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，④聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物(PoloxamerPluronic或Lutrol，BASF)，⑤单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯如辛酸/癸酸单酸甘油酯/甘油二酯(Imwitor，Hls)，⑥脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯及脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span，ICI)，以及⑦天然植物油甘油三酯以及聚亚烷基多元醇的酯交换产品(Labrafil以及Labrasol，Gattefosse)等等。
上述表面活性剂能单独或作为混合物使用，且优选聚氧乙烯羟乙酸化的氢化植物油。
(4)油类油类可以是任何与表面活性剂相容且在水中能稳定地乳化以形成稳定的微乳的药物学可接受的油类之一。该油类的典型实例包括①甘油三脂肪酸酯，优选甘油三中链脂肪酸酯，比如分馏椰子油(Miglyol812N，Hls；Captex，Abitec)，②单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯，优选油酸的单酸甘油酯/甘油二酯，③脂肪酸与单价烷醇的酯，优选C8-20脂肪酸与C2-3的单价烷醇的酯，如豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯以及油酸乙酯，④丙二醇单或二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸酯以及丙二醇蓖麻醇酸酯，⑤碳水化合物如角鲨烯以及角鲨烷，以及⑥生育酚类如生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯以及聚乙二醇-1000-生育酚琥珀酸酯(TPGS)。
上述油类能单独或作为混合物使用，且更优选为中链脂肪酸三甘油酯以及丙二醇单辛酸酯。
在本发明的微乳组合物制剂中，活性成分(联苯二甲双酯)、辅助表面活性剂、表面活性剂以及油类的使用量可相当于重量比范围为1∶5～300∶1～300∶1～300，优选为1∶30～200∶40～200∶35～200。
此外，本发明的组合物可以包含药物学可接受的用于口服给药的添加剂，例如粘度控制剂、芳香剂、抗氧化剂或防腐剂等等。
本发明的组合物可以通过将所述成分均匀地混合并溶解来制备，且其在与水介质接触时形成具有平均直径不到300nm的乳化微粒。
本发明的微乳组合物可以根据任何常规方法配制成为软胶囊剂或硬胶囊剂。
联苯二甲双酯典型的日剂量在75到150mg之间，且可以单剂量或分剂量的方式给药。
以下实施例用以进一步说明本发明而并非限定其范围。
实施例实施例1含有微乳组合物的软胶囊的制备用下面的成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol 160聚乙二醇400 40CremophorRH40(BASF) 136丙二醇单辛酸酯(NIKKOL) 72Captex300(Abitec) 72将联苯二甲双酯溶于由Transcutol与聚乙二醇400组成的混合物中，将其它成分加入其中并溶解以获得微乳预浓缩物。然后，将所得预浓缩物根据韩国药典的通用制剂规则所述的常规方法填充入软胶囊中。
实施例2含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊
用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 7.5Transcutol 400聚乙二醇400100CremophorRH40(BASF) 340丙二醇单辛酸酯(NIKKOL) 180Captex300(Abitec) 180实施例3含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol 96聚乙二醇400192CremophorRH40(BASF) 60Tween20(ICI)20亚油酸乙酯 24实施例4含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol 120聚乙二醇400112CremophorRH40(BASF) 80丙二醇单辛酸酯(NIKKOL) 80
实施例5含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112CremophorRH40(BASF)124丙二醇单辛酸酯(NIKKOL)60Captex300(Abitec) 60实施例6含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol180CremophoreRH40(BASF) 152丙二醇单辛酸酯(NIKKOL)72Captex300(Abitec) 72实施例7含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol140聚乙二醇400 140
CremophorRH40(BASF) 60Tween20(ICI) 20亚油酸乙酯24Imwitor375(Hls) 40实施例8含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112CremophorRH40(BASF)80丙二醇单辛酸酯(NIKKOL)40Captex300(Abitec) 40LabrafilM2125CS(Gattefosse)20实施例9含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol216CremophorRH40(BASF)116丙二醇单辛酸酯(NIKKOL)72Captex300(Abitec) 72实施例10含有微乳组合物的软胶囊的制备以实施例1的方法使用以下成分制备软胶囊用量(毫克/胶囊)联苯二甲双酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112Labrasol(GATTEFOSSE) 80丙二醇单辛酸酯(NIKKOL)80试验例1溶出试验根据韩国药典中所述的溶出试验方法(桨法)对实施例1、3以及10中制备的胶囊剂进行溶出试验，并以市场上买得到的Nissel片剂(Taerim Pharm.)作为参比制剂。于固定的时段取各溶液的等分试样，并通过0.45μm膜滤器过滤。溶于各样品的联苯二甲双酯的量是使用以下方法测定-试验设备Erweka DT 80-试验溶液均为900ml的pH 1.2缓冲溶液，pH 4.0缓冲溶液，pH 6.8缓冲溶液以及蒸馏水-试验溶液的温度37±0.5℃-转速100±2rpm-取样时间5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240以及360min-分析方法液相色谱法-色谱柱Inertsil ODS2(150mm×4.6mm)-流动相50％乙腈-进样量20μl-流速1.2ml/min
-检测器UV 278nm图1a至4为溶解的联苯二甲双酯(DDB)的量的时间依赖性变化(图1a实施例1在蒸馏水中，图1b实施例3在蒸馏水中，图1c实施例10在蒸馏水中，图2实施例1在pH 1.2缓冲溶液中，图3实施例1在pH 4.0缓冲溶液中，图4实施例1在pH 6.8缓冲溶液中)。
如图1a到4所示，本发明的微乳组合物在所测试的各种pH中显示出比参比制剂更高的溶出速率。
试验例2乳化的药物微粒的分析为了检查实施例1的制剂是否在与水溶液接触时自发地乳化以形成微粒，如下进行粒度分布分析。
将0.1g的待测制剂用10ml蒸馏水稀释，然后用粒子分析器(Shimadzu，SALD-2002型号，日本)测定粒度分布。结果如图5所示。
如图5所示，本发明的微乳组合物在与水溶液接触时形成平均不到300nm的颗粒的乳化微粒，从而形成微乳。
试验例3沉淀形成试验为了检查实施例1的制剂是否在与水溶液接触时形成沉淀，将0.1g实施例1的制剂以及参比制剂(G-Cell软胶囊；Guju Pharm.，韩国专利10-201907)各稀释至10ml的蒸馏水、人工胃液或人工肠液中，然后，观察形成的沉淀物。
沉淀试验的结果如表1所示。
表1

(沉淀+；无沉淀-)如表1所示，本发明的微乳制剂不会在与水溶液接触时形成沉淀，因此，可以实现所需的吸收率以及生物利用度改善。
试验例4吸收试验为了研究本发明的制剂中所含有的药物的生物利用度，使用实施例1的制剂(试验制剂)并以市场上买得到的制剂(Nissel；Taerim Pharm.)作为参比制剂进行体内吸收试验。
使六只14到15周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠(重量250g)适应新环境4天以上，并允许自由进食及饮水。然后使大鼠进行48小时的禁食，同时允许它们自由饮水。
将大鼠分为每组包括三只大鼠的两个组，并以相当于12mg/kg联苯二甲双酯的量分别口服给药试验制剂及参比制剂。在给药前及给药后15、30、60、120、180、300、420分钟以及24小时后自大鼠采集血样。将200μl甲醇加入100μl的血浆中，并振摇该混合物。以3000rpm转速离心10分钟以得到上清液，然后将其用0.22μm滤器过滤并如下用LC-MS分析。
-色谱柱Waters MS C18(2.1×150mm，带保护柱)-流动相50％甲醇-进样量10μl-流速0.2μl/min
-检测器SIR型m/z441.2(Na加成)结果如表2及图6所示。
表2

如表2及图6所示，本发明实施例1的制剂比Nissel片剂的生物利用度的改善高达9倍。
尽管本发明以上述特定的具体实施方式
加以描述，但应认识到本领域技术人员可进行各种改进及变动，而这些改进及变动同样落入所附权利要求书所限定的本发明的范围之内。
权利要求
1.一种用于联苯二甲双酯(DDB)口服给药的微乳组合物，其含有联苯二甲双酯、辅助表面活性剂、表面活性剂以及油类。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述联苯二甲双酯辅助表面活性剂表面活性剂油类的重量比范围为1∶5～300∶1～300∶1～300。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述辅助表面活性剂选自以下组中transcutol、聚乙二醇以及其混合物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述表面活性剂选自以下组中聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，天然植物油甘油三酯以及聚亚烷基多元醇的酯交换产品，以及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述油类选自以下组中甘油三脂肪酸酯，单酸甘油酯、甘油二酯、或单酸甘油酯/甘油二酯，脂肪酸与单价烷醇的酯，丙二醇单或二脂肪酸酯，角鲨烯与角鲨烷，生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯以及聚乙二醇-1000-生育酚琥珀酸酯，以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其在与水溶液接触时形成平均粒径低于300nm的微粒。
全文摘要
一种含有联苯二甲双酯(DDB)、辅助表面活性剂、表面活性剂以及油类的微乳组合物，其能提供稳定性以及在联苯二甲双酯口服给药时能提供高的体内生物利用度。
文档编号A61K9/00GK1717219SQ200380104546
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月29日 优先权日2002年11月29日
发明者禹钟守, 郑元台, 金爱国, 刘泰淑, 金纹秀, 黄旻植 申请人:韩美药品株式会社, 一洋药品株式会社