专利名称：顺丁烯二酸酰肼在制备治疗癌症的药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物顺丁烯二酸酰肼的用途，确切地说涉及顺丁烯二酸酰肼在制药领域中的用途。
背景技术：
顺丁烯二酸酰肼又名马来酰肼，其结构式为 化学分子式为C4H4N2O2，纯品是无色结晶，熔点296℃-298℃，难溶于水，溶于有机溶剂，易溶于二乙醇胺，强酸可使本品分解加速。
发明内容
本发明旨在提供顺丁烯二酸酰肼的新用途，即在制药中的新应用。
实际上本发明涉及顺丁烯二酸酰肼在制备治疗癌症的药中的应用。
为了更好地理解本发明的实质，下面就顺丁烯二酸酰肼治疗肿瘤的药用机理并结合临床实例来说明其在制药领域中的用途。
在病理学上，肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。
癌是指上皮组织来源的恶性肿瘤，但一般人所说的“癌症”(cancer)，习惯上常泛指所有恶性肿瘤。
全世界肿瘤患者现已超过1400万，每年新发肿瘤病人700万，死亡500万，我国年发病160万，死亡130万，现症病人200多万，平均每死亡5人中，就有1人死于癌症，据29个省、市、区1/10人口，90年代初期全死亡抽样调查10种癌症死亡率及死因分类构成分析表明，恶性肿瘤死亡率为108.39/10万，占人口总死亡的17.94％。列第二位死因其中35-64岁组段恶性肿瘤为第一死因，目前，肿瘤治疗尚无特效药物，抑制肿瘤的药物有环磷酰胺、顺铂、氯铂、氟尿嘧啶等，但控制肿瘤效果不理想。
针对上述药物治疗肿瘤疗效欠满意，根据其基因嘧码之一尿嘧啶碱基位置重排，将尿嘧啶的2、3两位碳、氮位置调换，形成结构相近，分子量相等的物质，当肿瘤RNA链在复制或转录时，顺丁烯二酸酰肼易于与尿嘧啶竞争序位，插入复制的RNA链中，其结果①是影响H…N-C-N…H内流，影响N…H…O附件运转，使肿瘤RNA代谢受阻，功能丧失，②由于2、3两位序列碳，氮位置的巅倒，复制出以顺丁烯二酸酰肼为密码的RNA序列，不具备再复制能力，以致复制终止，造成肿瘤抑制或死亡。
临床实施例(一)、一般资料病例从1997年2月-2003年2月，在48例肿瘤病中，胃癌16例，食道癌12例，肝癌6例，骨髓癌10例，肺癌4例，其中男27例，女21例，年龄38-75，临床表现有吞咽困难、嗳气、反酸、消瘦、乏力、恶心、呕吐、上腹部不适、消化道出血，咳嗽、咳血等，对照组有25例，胃癌7例，食道癌7例，骨髓癌5例，肝癌4例，肺癌2例，男16例，女9例，年龄36-78岁，两组的年龄、病程、临床表现、特征等无显著差异，具有可比性。
(二)、肿瘤的影像学诊断透视简便、费用低，初步结果快捷，是发现胸部肿瘤最简便的方法，摄影是各部位肿瘤X线诊断的基础，尤其对胸、骨与关节、头颈部的肿瘤摄片检查，多数病变可明确诊断，传统消化道钡剂造影检查，所发现的肿瘤多属进展期、优良的双对比造影配合内窥镜及脱落细胞等检查，可提高消化道肿瘤的诊断水平，CT扫描是X线束从多个方向沿人体某一选定体层层面进行照射，经测定X线量计算出吸收系数而成的一种成象技术，它描绘出人本横断面象，弥补了冠状面和矢状面X线断层的不足，提高了肿瘤的分辨率，MRI主要用于氢质子含量成象，与CT相比①没有骨伪影的干扰；②软组织的分辨率高于CT，图象屋次丰富；③多平面直接成象，可取得任意方位的图象，对肿瘤的定位和定性诊断比CT更准确，超声诊断是无损伤无创伤的检查技术，对囊性或实性病灶清晰显示，有利于各种肿瘤的早期发现，早期诊断。
(三)、治疗方法治疗组用顺丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，30天为一疗程，对疼痛剧列者，可给予止通剂，有恶心、呕吐者给予维生素B6口3服，肝肾功能异常者，可给予降酶、退黄、保肝、利尿等对症治疗，对照组给予维生素B6、维生素C及止痛剂等对症冶疗。
(四)、治疗结果48例肿瘤患者有部份于治疗一至两个疗程后疼痛缓解，食欲增加，精神好转，一般情况缓解，经B超、CT、MRI等检查肿瘤缩小，肿癌指标AFP显著下降，两组结果疗效见下表
经统计学处理，查t界值表，得P∠0.001，表明有显著对比意义。
(五)、临床实例实例一，洪兆保，男，62岁，住安徽省天长市新街乡陈桥村，患者于2001年3月16日因胃癌术后肠道转移伴恶心呕吐三月于而来我院诊治，既往史患者于五月前因胃癌在江苏省肿瘤病医院行手术切除手术，体查神清、消瘦、精神较萎，发育正常，营养较差，右侧锁骨上淋巴结肿大，左侧胸部见一长约15cm手术疤迹，有色素沉着，无压痛，两肺呼吸音清，无干湿性罗音，腹平、肝脾肋下未触及、右下腹触及4×8cm的肿块，质硬、压痛(+)无反跳痛，无移动，移动性浊音(-)，B超，CT均诊断回盲部占位，腹主动脉旁淋巴结肿大，转移，治疗顺丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，维生素B6每日3次，每次2粒，大便不通畅，临时给予中药大黄煎服，以增加胃肠道蠕动，于治疗30天后，一般情况明显改善，食欲增加，精神好转，恶心呕吐消失，腹痛减轻，两个月后复查CT，肿瘤明显缩小，2002年10月27日复查B超，CT均正常，随访至今已有二年余，肿瘤消失，精神愉快，健康生存。
实例二，何镜，男，53岁住安徽省天长市新街乡李坡村，患者于2001年8月19日因贲门癌术后转移伴两下肢浮肿两月余而来我院诊治，体查神清、精神萎、消瘦、全身皮肤明显黄染，结膜无充血，巩膜黄染，面部有明显血管纹及蜘蛛痣，两侧鼻腔有鼻衄血迹，口唇无紫绀，有牙龈出血，咽梢红，两侧扁桃体无肿大，颈软，两侧锁骨上有肿大的淋巴结，右侧胸胞部有手术疤迹，两肺吸收音清，无干湿性罗音，腹膨隆，腹壁静脉显露，肝肋下3cm，质硬，压育(+)，脾肋下4cm，质中压痛(+)，肠鸣音稍亢进，移动性浊音(+)，两下肢有凹陷性浮肿，检查血RT正常，两对半正常，肝功能、DB16umol/l、TB45umol/l、TP62.9g/l、ALB27g/l、ALT65u/l、AST71u/l，B超示肝占位(肝右后叶4.5×3.6cm)，肝硬化门静脉高压(V1.6cm)，脾大(16cm)，腹腔大量积液。治疗顺丁烯二酸酰肼胶囊每日3次，每次0.2g，10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣30ml静脉滴住，保肝退黄胶囊每日3次，每次3粒，人体白蛋白5g静脉滴注，每日一次。2001年12月7日复查肝功能，DB5.6umol/l、TB23umol/l、T7P5g/l、ALB41g/l、ALT32u/l、AST39u/l，B超示肝占位(2.4×2.0cm)，肝硬化门静脉高压(V1.4cm)，脾大(14cm)，腹腔未见腹水，继给治疗于2002年4月3日复查肝功各项均正常，B超示肝占位(0.9×0.9)，门静脉1.2cm脾稍大12.5cm，继给用药后于2002年11月8日再次复查，肝功能正常。B超示肝占位消失，门静脉1.2cm，脾稍大12.2cm，身体健康，已参加各项生产劳动。
实例三，王月强，男，65岁住安徽省天长市天长镇蔡营村，患者于2001年10月16日因腹胀，两下肢浮肿2月余而来我院诊治，体查神清、精神萎、发育正常、营养较差、皮肤、粘膜明显黄染，浅表淋巴结未肿大，结膜无充血，巩膜黄染，咽稍红，两侧扁桃体无肿大，颈软，胸部两侧无干湿性罗音，HR74次/分，律齐各辨膜区无病理性杂音，腹膨隆，肝肋下3cm，质硬，压痛(+)，脾肋3cm质中无压痛，移动性浊音(+)，两下肢有凹陷性浮肿。检查肝功能DB12.4umol/l、TB29.62umol/l、TP86g/l、ALB33g/l、ALT112u/l、AST65u/l，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+。B超示原发性肝癌(3.5×3.6cm)肝硬化，脾大(15cm)中等量腹水，血AFP895m/l。诊断慢性乙型肝炎，肝硬化伴腹水，原发性肝癌，治疗①顺丁烯二酸酰肼胶囊每日3次，每次0.2g，②拉病毒胶囊每日3次，每次0.2g，③10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣40ml静脉滴注，每日一次，④保肝退黄胶囊每日3次，每次3粒。2001年11月24日复查B超示肝占位缩小(3.4×3.5cm)，肝硬化脾大，未见腹水，肝功能DB5.6umol/l、TB21umol/l、TP82g/l、ALB35g/l、ALT48u/l、AST41u/l，2002年2月28日复查肝功能DB2.8umol/l、TB14.6umol/l、TP76g/l、ALB38g/l、ALT37u/l、AST35u/l，两对半，HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，血AFP165m/l，B超示肝占位明显缩小(1.1×0.8cm)脾大13.8cm，未见腹水，继给顺丁烯二酸酰肼胶囊与拉病毒胶囊口服。于2002年10月20日再次全面复查B超肿瘤消失，肝功能正常，血AFP正常，两对HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb-，烦脑的是老伴于今年8月因患食道中段癌，现还在我院进行治疗，如今的王月强正在服务于老伴的治疗调理之中。
实例四，患者吴发珍，女，51岁，住安徽省天长市便益乡毛塘村，病人于2002年6月25日因胸骨后疼痛伴吞咽困难3月余而诊治，既往吏有三月前因进食困难在南京及扬州等地诊断为食道上段癌，现后经于放疗、化疗及输液等，支持疗法效果欠佳，病程中无腹痛、腹泻，有恶心呕吐，大小便正常，体查神清、精神萎、消瘦、发育正常、营养欠佳，皮肤粘膜无黄染，颅形正常，五官端正，结膜无充血、巩膜无黄染，两侧瞳孔及外耳道，无脓血性分泌物，口唇无紫绀，咽稍红，两侧扁桃体I0肿大，颈软，气管居中，锁骨上淋巴结明显肿大，胸廓两侧对称无畸形，两肺呼吸音清，无干湿性罗音，HR84次/分，各辨膜区无病理性杂，腹平软，肝脾肋下未触及全腹无包块，无压痛，肠鸣音正常，移动性浊音，辅助检查，血RT正常，肝功能正常，肾功能正常，B超肝、胆、脾未见弃常，食道钡餐摄片示食道上段癌。治疗顺丁烯二酸酰肼胶囊每日3次，每次0.2g，氧必每日3次，每次0.2g，维生素B6，每日三次，每次0.1g，5％葡萄糖加500ml加能量一份静脉滴注，氨基酸250ml静脉滴注，此后患者多次来院查治，诉能进流质发展为能进稀粥，再发展为能进干饭，经多次食道钡餐检查，证实肿瘤逐渐缩小直至痊愈消失，至发稿止，病人一般情况良好，饮食正常，身体健康，无不适主诉，早已参加各项家庭劳务。
本发明的有益效果体现在四个方面1、本发明对顺丁烯二酸酰肼发掘了新的医药用途，开拓了一个新的应用领域。
2、本发明的顺丁烯二酸酰肼无明显毒剂作用，有着良好的药用前景。
3、本发明的价格便宜，制造工艺简单，可制成注射剂型，口服剂型。
4、本发明的顺丁烯二酸酰肼具有治疗各种肿瘤的作用，同时也具有抗病毒作用。
具体实施例方式
实施例1取顺丁烯二酸酰肼100g，淀粉900g，按常规工艺制成片剂或胶囊1000粒/片，使用方法每日3次，每次0.2g。
实施例2取顺丁烯二酸酰肼100g，加水1000g，按常规工艺制成注射液1000支，肌肉注射，每日2次，每次2支，也可静脉滴注，每日1次。
权利要求
1.顺丁烯二酸酰肼在制备治疗癌症的药中的应用。
全文摘要
本发明涉及顺丁烯二酸酰肼在制备治疗癌症的药中的应用。本发明对顺丁烯二酸酰肼发掘了新的医药用途，开拓了一个新的应用领域。顺丁烯二酸酰肼无明显毒剂作用，有着良好的药用前景。其价格便宜，制造工艺简单，可制成注射剂型，口服剂型。
文档编号A61K31/50GK1640403SQ20041001393
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月14日 优先权日2004年1月14日
发明者叶镐 申请人:叶镐