专利名称：一种具有抗感染和解热镇痛作用的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种具有抗菌、抗病毒感染、抗炎以及解热镇痛作用的药物组合物。更具体涉及黄芩甙与穿琥宁及其水溶性衍生物的药物组合物。
背景技术：
目前用于治疗细菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解热镇痛作用的药物虽有不少，但它们大多作用单一，或只有抗菌作用，或只有抗病毒作用。尤其是抗菌素药物，在抗炎、抗病毒感染以及解热镇痛方面疗效不佳。
而黄芩具有清热燥湿、泻火解毒等功效，近年运用新技术探索黄芩的活性成分，现已证实黄芩具有如下药理作用1、抗氧化黄芩的主要活性成分之一的黄芩苷(5，6-二羟基-4-氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃基-7-β-D-葡萄吡喃糖醛酸)能清除羟自由基、烷自由基，抑制由此引起的线粒体脂质过氧化和卵磷脂质体代谢，对抗过氧化氢引起的细胞损伤，对心肌缺血再灌注有保护作用。2、抗病毒和抗菌作用黄芩苷在低于细胞毒浓度时可抑制T细胞和艾滋病病毒，在HIV-1被细胞吸附之初，可阻止其复制。黄芩苷对皮肤和指甲的致病真菌亦有抑制作用。
而穿心莲药理作用1、抗菌作用对细菌性痢疾疗效显著，对肺炎球菌、甲链球菌、卡他球菌及钩端螺旋体有抑制或杀灭作用。2、抗病毒作用对孤儿病毒ECHO11引起的人胚肾细胞的退变有延缓作用。3、抗炎作用对炎症早期之毛细血管通透性改变及渗出有效。4、解热作用对内毒素发热或肺炎球菌、溶血性链球菌等所引起的发热有不同程度的解热作用。5、对机体免疫功能的影响能提高人白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力，增强人体对旧结核菌素所致的皮肤延缓型超敏反应，具有细胞免疫调节作用。6、对中枢神经系统的影响有明显的镇静作用。镇静作用对急性感染所致之高热烦躁是有利的，尤其是对小发明目的本发明的目的首先是提供一种具有抗感染、抗炎和解热镇痛作用的药物组合物，其有效成分含量高，显效快，毒副作用小，具有更好的抗感染、抗炎以及解热镇痛效果。
本发明的另一目的是将上述药物组合物进一步制备成具有抗感染、抗炎和解热镇痛作用的各种剂型的药物；如各种口服制剂、注射剂以及滴眼液、搽剂、滴鼻剂、霜剂等各种剂型的药物应用于临床为人类造福。
发明内容
本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明具有抗感染、抗炎和解热镇痛作用的药物组合物，主要由黄芩甙或其相应的水溶性衍生物，与穿琥宁或其相应的水溶性衍生物，按重量份为黄芩甙∶穿琥宁＝1～16∶1的比例组成。黄芩甙的结构式如式(I)所示，穿琥宁的结构式如式(II)所示。黄芩甙和穿琥宁，或其相应的水溶性衍生物(如常用的碱金属盐类化合物成分)是本发明药物组合物中的两种活性有效成分。
黄芩甙是中药黄芩的主要有效成分，其化学结构属于黄酮类，为淡黄色细针状结晶，熔点为223～225℃。黄芩甙具有清热解毒、抑菌抗炎、抗变态反应、螯合金属离子、降压和清除超氧阴离子等药理作用。该成分可以通过化学全合成方式获得，也可以由天然药用原料提取获得。
穿琥宁是中药穿心莲的有效成分穿心莲内酯与琥珀酸酐在氢氧化钾吡啶溶液中反应所得的化合物，具有抗菌、抗病毒、解热镇痛和抗溃疡、利尿等方面的药理作用。穿琥宁为类白色或微黄色结晶，无臭，味苦，在稀乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。该成分可以通过化学全合成方式获得。
穿琥宁与穿心莲内酯比较，具有以下优势①对细菌内毒素引起发热家兔具有更强的解热作用，能促进发热的消退，作用迅速并可维持4小时以上；②具有更好的抗炎作用，能对抗由二甲苯或组织胺所引起的毛细血管通透性增高，并对肾上腺素急性肺水肿有明显的对抗作用；③能缩短戊巴比妥钠引起的白鼠睡眠潜伏期，延长其睡眠时间，还能加强阈下量的戊巴比妥钠作用，引起小白鼠睡眠，这表明本品有明显的镇静作用；④能明显促进大白鼠肾上腺皮质功能，增加机体对病原体感染的应急能力；⑤经临床病原学诊断实验和组织培养灭活试验表明本品对流感病毒甲I型、甲III型、肺炎腺病毒(ADV)III型、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒(RSV)均有灭活作用。
另外，穿心莲内酯难溶于水，通常仅能口服给药，为了满足临床上细菌及病毒感染急症的需求，将其内酯结构中引入亲水基团制成穿琥宁，增强其水溶性，可制成注射剂型，提高疗效。
黄芩甙和穿琥宁属于以调整机体功能为主的具有广泛药理作用的清热解毒药物，与西药抗菌素有本质上的差异，其作用主要不在对病原体方面，而在对机体本身。对机体的调整作用是此类药物较之西药抗菌素明显为优的特点。既有直接抗菌的作用，又能促进非特异性免疫反应，增强血中白血球吞噬功能。所以，此类药物的抗病原体作用与其临床疗效常不一致，例如穿心莲水溶性黄酮部分体外有较强的抗菌作用，但临床疗效不好，而内酯部分体外无抗菌作用，疗效反而良好，穿琥宁为穿心莲内酯的前药。另外，此类药物能广泛影响机体的免疫功能，对机体免疫功能的不同方面和环节有促进作用，如穿琥宁于体外或体内能明显增进白细胞的吞噬能力，从而达到消除炎症的目的；另有结果表明此类药物中某些对机体免疫功能的影响具有某种特殊的优点，如黄芩对免疫功能的影响就不似现有的免疫抑制剂那样对机体免疫功能的非特异性抑制，它仅仅抑制在抗原抗体结合后，肥大细胞脱颗粒与介质释放所需的巯基蛋白酶的活化，因此，很少出现现有免疫抑制剂那种副作用和疗效并存的现象。
本发明药物组合物在制备时，将上述两种成分按比例混合后，参照《中华人民共和国药典》，按不同剂型各自的标准和要求，制成相应剂型的药物。如片剂、丸剂、胶囊等固体口服剂型，或是冲剂、糖浆、浸膏等液体口服剂型，以及肌肉注射或静脉注射剂型的药物。
具体实施例方式
下面通过实施例更进一步详细描述本发明。
实验例1动物毒性试验将本发明药物按黄芩甙∶穿琥宁为4∶1制备成试验样品药物，进行了动物毒性试验1、急性毒性试验取小鼠40只，按20克/千克(相当于临床用量的1000倍)的剂量，每日2次灌胃给药，连续观察8天，无一小鼠死亡。
2、长期毒性试验取大白鼠25只，按1克/千克(相当于临床用量的50倍)的剂量，连续灌胃给药30天，大白鼠的心、肝、脾、肺、肾等器官未见异常。结果表明本发明药物无明显长期毒性。
实验例2药效学试验将本发明药物分别按黄芩甙∶穿琥宁为2∶1(样品1)、4∶1(样品2)、8∶1(样品3)、16∶1(样品4)和1∶1(样品5)制备成五种不同比例形式的试验样品药物，与常规药物左氧氟沙星以及自身两种成分进行了体外抗菌活性对比试验，结果见表1。
表1 黄芩甙与穿琥宁不同配比体外抗菌活性的MIC50、MIC90比较
表1的试验结果表明，黄芩甙单方对金葡菌、表葡菌呈现较强的抗菌作用，MIC多为0.025mg/ml；穿琥宁单方体外抗菌活性较黄芩甙弱，但对革兰氏阴性菌活性较好。而以不同比例形式的两种活性成分组成的本发明药物实验样品，对革兰氏阳性和阴性菌均显示出一定的抑菌活力。其中样品2、样品3、样品4对金葡菌、表葡菌的抗菌活性优于样品1、样品5(P＜0.05＝以及黄芩甙、穿琥宁单方。但三者之间无显著性差异(P＞0.05)。
实验例3对比试验将黄芩甙∶穿心莲内酯＝4∶1的比例进行的体外抗菌活性试验与黄芩甙∶穿琥宁＝4∶1的比例进行的体外抗菌活性试验结果进行比较可以发现，黄芩甙∶穿琥宁(4∶1)对金葡菌的抗菌活性比黄芩甙∶穿心莲内酯(4∶1)强60倍，见表2。另外，前者对表葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌亦有很好的抗菌作用。
表2黄芩甙∶穿琥宁(4∶1)与黄芩甙∶穿心莲内酯(4∶1)对金葡菌的抗菌活性的MIC比较
实验例4抗病毒试验将本发明药物按黄芩甙∶穿琥宁＝4∶1的比例，与苦苷冲剂以及自身两种成分进行了抗流感病毒对比试验，结果见表3。
试验结果表明，黄芩甙单方、穿琥宁单方以及黄芩甙∶穿琥宁(4∶1)均具有一定程度的抗流感病毒作用，但相比较而言，黄芩甙∶穿琥宁(4∶1)作用最强，黄芩甙单方次之，穿琥宁单方最差。
实验例5解热试验选用健康雄性Wistar大鼠为试验动物，用本发明上述的药物样品2，以复方氨基比林为阳性对照，以羧甲基纤维素(CMC)为阴性对照，均以注射方式给药，进行对2，4-二硝基酚致热作用影响的药效学试验，结果如表4所示。
表4大鼠对2，4-二硝基酚致热作用影响试验结果
表4的结果显示，模型组与CMC组相比，温差、热峰时及发热持续时间均无显着差异，说明起助溶作用的CMC无解热作用。本发明组与CMC组比较，温差有统计学意义(t＝2.756，P＜0.05)，热峰时与发热持续时二者均无统计学意义(P＞0.05)，说明本发明组对发热大鼠有明显的解热作用。
实验例6抗炎试验
对小鼠气囊滑膜炎的作用选用18～22gKM小鼠，分别腹腔注射本发明样品10、20和40mg/kg，连续给药一周；于给药当天，受试小鼠小鼠背部皮下注射空气5ml，第3天及第6天再次注入空气各3ml，维持气囊的膨胀，制造小鼠气囊滑膜炎模型。于末次给药后2h囊内注射30％鸡蛋清1ml，6h后处死动物，于气囊内注入生理盐水(含肝素50U/ml)2.5ml，轻轻按压，吸出1ml，1000r/min离心10min，计数白细胞量，上清液用紫外分光光度法检测前列腺素E2含量，以OD值表示。结果见下表5。
表5本发明样品对小鼠滑膜炎的治疗作用
注各组与生理盐水比较，“*”表示P＜0.05，“**”表示P＜0.01。
耳肿胀试验取雄性昆明小鼠体重18～22g，共60只，随机分为5组，各组小鼠分别腹腔给与受试药及对照药。实验组分为5组，分别给予本发明样品10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg，黄芩甙40mg/kg和穿琥宁40mg/kg，另设一组阴性对照给予体积的生理盐水，间隔12h给药3次。末次给药后30min，以松节油接触右耳5s，15min后脱颈处死小鼠，用直径6mm的打孔器将双耳同等部位切下，称取左右耳片重量，计算致炎耳片增重。结果见表6。
表6本发明样品对松节油所致小鼠耳肿胀的作用
注各组与生理盐水比较，“*”表示P＜0.05，“**”表示P＜0.01。
以上试验结果表明，本发明的上述药物黄芩甙∶穿琥宁4～16∶1的组合物，能对多种细菌、病毒等临床常见的病原微生物产生较强的抑制作用。使用本发明药物可制备临床上用于治疗上呼吸道感染、肺炎、急性肠炎菌痢、泌尿系统感染、扁桃体炎等疾病的各种药物制剂，尤其是口服和静脉注射的药物。上述药物除能增加医生在治疗时更多的选择品种和余地外，还因其成分组成简单，有效成分集中，可被制成多种制剂，因而减小了用药量以及对天然药用原料的浪费，降低了成本，使其具有较大的推广和使用价值。
制剂实施例1 复方黄芩甙穿琥宁片剂及其口服制剂的制备片剂配方黄芩甙200mg穿琥宁50mg2％～10％的粘合剂适量填充剂0～1000mg
崩解剂 5～100mg润滑剂 1～10mg制备方法按配方称取黄芩甙和穿琥宁及填充剂适量，过80目筛，混合均匀，用适量的粘合剂制软材，过18目制湿颗粒，于50℃烘干，整粒，加入配方量的崩解剂、润滑剂后按常规方法压片即得。
其中，填充剂可以为预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钠、磷酸氢钙等各种辅料。粘合剂为PVP醇或水溶液、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素等。
崩解剂内外加且用量达到20mg以上时，其片剂可在3分钟内崩解，崩解的粒子可通过2号筛，其时片剂即为分散片。
上述片剂配方加矫味剂和甜味剂，同样适合制备本品的咀嚼片及颗粒剂。
还可以将上述组合物制成于水中快速溶解形成溶液的泡腾制剂，适宜的配方为黄芩甙200mg穿琥宁50mg碳酸氢钠 50～5000mg柠檬酸10～1000mg上述配方的特点在于产生二氧化碳，使药物快速崩解，其中，碳酸氢钠可以用碳酸钠等碱性物质替代，柠檬酸也可以用能与碳酸钠/碳酸氢钠中和产生二氧化碳的其他酸性物质代替。该泡腾制剂可加矫味剂和甜味剂，制成片剂或颗粒剂。
制剂实施例2注射剂的制备黄芩甙和穿琥宁的组合物可与碱性物质成盐制成澄清水溶液进而可制备供口服用的液体制剂或外用搽剂、滴鼻剂、各种注射剂，该水溶液的pH在4.0～7.5之间。碱性物质包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水等无机碱或乙二胺、柠檬酸钠等有机碱。
上述水溶液，加矫味剂和甜味剂，可制备复方黄芩甙穿琥宁口服液或喷雾剂；加赋形剂可制备冻干产品；也可加渗透压调节剂制备输液、水针、滴眼液等。
配方黄芩甙200mg穿琥宁50mg20％氢氧化钠适量注射用水 4L甘露醇0～500g制备方法按配方量称取黄芩甙和穿琥宁，加入80％体积的注射用水，搅拌均匀；滴加20％氢氧化钠溶液直至主药完全溶解。加入注射用甘露醇，搅拌溶解，调节溶液pH在4.0～7.5之间，定容，溶液过0.22um的滤膜，按4ml/瓶分装，冷冻干燥，即得注射用复方黄芩甙穿琥宁。
权利要求
1.一种具有抗感染和解热镇痛作用的药物组合物，其特征在于由活性成分黄芩甙或其相应的水溶性衍生物与穿琥宁或其相应的水溶性衍生物所组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于由活性成分黄芩甙或其相应的水溶性衍生物与穿琥宁或其相应的水溶性衍生物，按重量份为黄芩甙∶穿琥宁＝1～16∶1的比例组成。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于由活性成分黄芩甙或其相应的水溶性衍生物与穿琥宁或其相应的水溶性衍生物，按重量份为黄芩甙∶穿琥宁＝4∶1的比例组成。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所说活性成分中的水溶性衍生物为制药学中允许的碱金属盐类化合物。
5.如权利要求1至4所述的药物组合物，其特征在于可制成临床上应用的口服制剂、注射剂以及滴眼液、搽剂、滴鼻剂、霜剂等各种剂型。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗感染和解热镇痛作用的药物组合物，由活性成分黄芩甙或其相应的水溶性衍生物与穿琥宁或其相应的水溶性衍生物按重量份为黄芩甙∶穿琥宁＝1～16∶1的比例所组成，本发明还公开了利用此药物组合物制成临床上应用的口服制剂、注射剂以及滴眼液、搽剂、滴鼻剂、霜剂等各种剂型的制备方法。
文档编号A61P29/00GK1663570SQ20041002196
公开日2005年9月7日 申请日期2004年3月5日 优先权日2004年3月5日
发明者丁涛, 曹嘉, 张淑华, 钟丕, 李明远 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所