专利名称：抗焦虑的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗焦虑的中药制剂，另外，本发明还涉及该抗焦虑的中药制剂的制备方法。
背景技术：
焦虑症(Anxiety)是以发作性或持续性情绪焦虑和紧张为主要临床相的神经症，主要表现为睡眠障碍、焦虑和植物神经系统功能紊乱症状，常伴有头昏、头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、出汗、震颤和运动不安等明显的躯体症状，病理性焦虑是一种控制不住，没有明确对象或内容的恐惧，其紧张或惊恐的程度与现实情况不符，临床上一般将其分为急性焦虑症(惊恐发作，panic attack)和慢性焦虑症(普遍性焦虑或广泛性焦虑症Generalizedanxiety)。
流行病学显示，焦虑症在一般人口中发病率为4％左右，占精神科门诊的6～27％，美国正常人群中终身患病机率为5％，国内发病率平均为7‰。焦虑症患者男女之比为2∶3。随着科学技术的突飞猛进，人们的生活和工作节奏加快，竞争剧烈，焦虑症产生的诱因也随之增多，发病率呈明显的上升趋势。
目前研究认为，焦虑症发病机制主要与遗传、杏仁核和下丘脑，苯二氮卓受体，β-肾上腺素等有关，而遗传素质是本病的重要心理和生理基础，一旦产生较强的焦虑反应，通过环境或自我强化，形成焦虑症。临床上以能稳定患者的情绪的苯二氮卓类药物治疗，如佳乐安定，亦可选用具有抗抑郁和抗焦虑双重作用的抗抑郁药，如多虑平，麦普替林，太息定。苯二氮卓类药物虽然有一定的疗效，但却伴随着有如困乏、嗜睡、震颤、视物模糊和反常的易激惹等副作用，而且对改善植物神经功能效果不显著。
发明内容
本发明的目的之一针对现有技术抗焦虑西药制剂存在的不足，提出一种能有效抗焦虑的中药制剂。
本发明的另一目的是提出上述抗焦虑的中药制剂的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供的抗焦虑的中药制剂含有作为活性成分的中药柴胡、知母、酸枣仁提取的皂甙部分与药用辅料(中国国家2000版药典收载的药用辅料)组成的片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂和液体制剂。其中柴胡为伞形科科植物Bupleurm chineense DC.或Bupleurmscorzonerifolium willd的干燥根，具有疏散退热，舒肝，升阳的作用；知母为百合科植物Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根，清热泄火，生津润燥；酸枣仁为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill.var spinosa(Bunge)Hu exH.F.Chou的干燥成熟种子，具有补肝，宁心，敛汗，生津的作用。
本发明上述中药可以为不同产地、不同品种的中药材，以及由上述药材所提取的中间体、中药制剂。
本发明上述活性成分柴胡、知母、酸枣仁的皂甙部分按任意比例组合，或加入选自苯二氮卓类和疏肝理气类的中药。
本发明的活性成分重量百分比配方为柴胡0.1-99.8％、知母0.1-99.8％、酸枣仁0.1-99.8％，优选柴胡15-70％、知母15-70％、酸枣仁15-70％。
本发明提供的抗焦虑的中药制剂的制备包括以下步骤(一)活性成分提取，通过对处方各组分采用水(醇)提取工艺和柱层析分离工艺方法获得；水(醇)提取工艺的具体步骤如下取药材以6-10倍的60-70％醇或水加热进行回流提取0.5-1小时，共2次，或回流浸泡10小时，过滤，合并提取液，浓缩并调整至使每毫升溶液相当原药材1克的中药提取物(1g/ml)；柱层析为大孔树脂(D101型)分离工艺的具体步骤如下吸取上述中药提取物(1g/ml)上柱吸附2hr。视需要用NaON处理，而后蒸馏水洗脱水溶性杂质。再用60％-70％乙醇洗脱、收集洗脱液，回收乙醇，即得丰含皂苷的提取物。
用高压液相仪对上述提取物的活性成份柴胡皂苷a、酸枣仁皂苷a和知母提取物中的菝契皂苷元，进行测定，方法如下1、仪器和材料仪器Agilent 1100高效液相色谱仪，层析柱(2×40cm)；材料乙腈(色谱纯)、甲醇(分析纯)、柴胡皂苷a对照品(安徽宣州市甙尔塔天然有机化合物信息中心)、D-101型大孔树脂(天津农药股份有限公司树脂分公司，净品型，批号02/04/07)。
2、具体检测方法(1)色谱条件色谱柱Hypersil ODS C18柱(大连依利特科学仪器有限公司，5μm)；柱温25℃；UV检测波长210nm；流动相乙腈-水；流速1ml/min；(2)样品溶液的制备将柴胡提取物分别用70％乙醇溶解后，各精密吸取提取液10ml，旋转蒸干，50％甲醇溶解转移至10ml容量瓶中，定容至刻度。临用前过0.45μm滤膜，作样品溶液。
(3)对照品溶液的制备精密称定柴胡皂苷a对照品5.39mg于10ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度得对照品溶液。
(4)标准曲线的建立精密吸取上述对照品溶液(0.539mg/ml)1μl、5μl、10μl、15μl、20μl，按上述条件测定峰面积，以峰面积对进样量进行回归处理，得柴胡皂苷a的线性回归方程Y＝266.18X-20.213(r＝0.99995)，线性范围为0.539～10.78μg。
采用以上工艺，提取富集柴胡总皂苷(n＝3)，再分别取样，至10ml容量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，HPLC测柴胡皂苷a量，以柴胡皂苷a含量为标准，结果见表1-8。表1-8质量标准研究实验结果
即每g富集物中的柴胡皂苷a量不低于28.8g。
同样用上述方法测定酸枣仁提取物中的酸枣仁皂苷a和知母提取物中的菝契皂苷元，测定结果以高压液相仪测每克富集物中的酸枣仁的每克富集物中的酸枣仁皂苷a量不低于78mg；知母的每克富集物中的菝契皂苷元量不低于6mg。用紫外分光仪测得各提取物中总皂苷不低于50％(紫外分光测定皂苷的方法采用2000版国家药典规定的有关方法)。
(二)制备制剂按提取物30-90％与辅料70-10％的任意配比制成100％的组成，采用常规方法制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂，其方法和质量要求按国家2000版药典的规定。
相对于现有技术的抗焦虑西药制剂，本发明抗焦虑的中药制剂的各味药合理组配共同起到抗焦虑的作用，可用于治疗由各种原因引起的焦虑症。使用本发明制剂治疗急性焦虑症，可使焦虑症状明显减轻，而无诱导睡眠倾向，一般7-14天即可起到明显的效果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1(制备三味方提取物)取柴胡100克，加入10倍量的70％乙醇，加热至沸腾回流1小时，倾出上清液，药渣再加入8倍量的70％乙醇，加热回流1小时，倾出上清液，合并上清夜，浓缩，干燥，得褐色浸膏粉。
知母和酸枣仁的提取物制备方法同上。
将柴胡、知母和酸枣仁的提取物以生药量1∶1∶1的比例进行均匀混合。
按2000版药典有关要求，制备片剂，胶囊剂等。
实施例2(制备复方△)取柴胡、知母和酸枣仁各100克，加入10倍量的70％乙醇，加热至沸腾回流1小时，倾出上清液，药渣再加入8倍量的70％乙醇，加热回流1小时，倾出上清液，合并上清夜，浓缩，干燥，得褐色浸膏粉。
按2000版药典有关要求，制备片剂，胶囊剂等固体制剂。
实施例3(制备柴胡皂甙)
柴胡加10倍量70％乙醇，回流提取两次，每次0.5hr提取液回收乙醇，浓缩，得1g原药材/ml醇提浓缩液，取10ml药液上柱吸附2hr(含30g大孔树脂)，用50ml蒸馏水洗脱200ml70％乙醇洗脱收回收乙醇真空干燥柴胡总皂苷。
按2000版药典有关要求，制备片剂，胶囊剂等固体制剂。
实施例4(制备知母皂甙)知母加10倍量70％乙醇，回流提取两次，每次1.5hr提取液回收乙醇，浓缩，得1g原药材/ml醇提浓缩液，取20ml药液上柱吸附2hr(含30g大孔树脂)，用200ml0.1MNaOH洗脱，再用蒸馏水洗至中性，而后用400ml30％乙醇洗脱收回收乙醇真空干燥知母总皂苷。
按2000版药典有关要求，制备片剂，胶囊剂等固体制剂。
实施例5(制备酸枣仁皂甙)酸枣仁加6倍量60％乙醇，回流提取两次，每次0.5hr提取液回收乙醇，浓缩，得1g原药材/ml醇提浓缩液，取30ml药液上柱吸附2hr(含30g大孔树脂)，用200ml0.1MNaOH洗脱，再用蒸馏水洗至中性，而后用200m60％乙醇洗脱收回收乙醇真空干燥酸枣仁总皂苷。
按2000版药典有关要求，制备片剂，胶囊剂等固体制剂。
实施例6(知母皂甙+酸枣仁皂甙△△)知母皂甙+酸枣仁皂甙1∶1混匀(生药量)实施例7知母皂甙+酸枣仁皂甙△△)知母皂甙+酸枣仁皂甙1∶1混匀(生药量)实施例8(三味方提取物水提物对小鼠抗逃避反应的影响)1.1实验样品三味方提取物水提物(简称三味方提取物，下同)褐色浸膏粉，得率4.3％，批号20011101，实验时用研钵研成粉末，加蒸馏水配制成相当生药2.2、4.3、8.6g/100ml浓度，备用。
1.2安定注射液黄色透明液体状针剂，10支/盒，10mg/2ml/支，上海第十三制药厂产品，批号940301。使用时，用生理盐水稀释至10mg/100ml浓度备用。
1.3实验动物ICR小鼠，雌性，体重20～22g，分每笼5～6只饲养。饲养温度为22±2℃，湿度为60～70％。饲以鼠用固体高压料。试验前禁食12小时，不禁水。
1.4实验方法按体重随机将小鼠分成5组，每组15只。受试药物观察组小鼠分别ig三味方提取物0.43(L)、0.86(M)、1.72(H)g/kg，阳性对照组小鼠ig安定注射液2mg/kg，空白对照组小鼠ig蒸馏水，灌服容积均为20ml/kg。给药后1小时，分别将小鼠放入四板法实验装置内，以电击次数/分钟为指标，观察小鼠在1分钟内连续遭遇电击后对自主逃避反应能力的影响，作组间比较。四板法实验方法按国家新药临床前研究指导原则。
1.5试验结果，见表表1(n＝15，X±SD)
P＜0.05，与空白对照组比(X±SD)。
实施例9(复方△与其中各单味药对小鼠抗逃避反应的活性比较)表2(X±SD)
●P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比。
实施例10(复方与其中二味药组合对小鼠抗逃避反应的活性比较)表3(X±SD)
*P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比上述药理实验证明，本发明活性组成中各味药均有抗焦虑的作用和作用趋势，但三味药组成的复方的抗焦虑作用是最明显的。
权利要求
1.一种抗焦虑的中药制剂，其特征是由含有作为活性成分的柴胡、知母、酸枣仁提取的皂甙部分与药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的抗焦虑的中药制剂，其特征是所述的制剂为片剂、胶囊、颗粒剂或滴丸等固体制剂。
3.根据权利要求1或2所述的抗焦虑的中药制剂，其特征是所述的活性成分按任意比例提取获得浸膏，或加入选自苯二氮卓类和疏肝理气类的中药。
4.根据权利要求3所述的抗焦虑的中药制剂，其特征是所述的柴胡、知母、酸枣仁提取的皂甙部分活性成分中药重量百分比配方分别为0.1-99.8％、0.1-99.8％、0.1-99.8％。
5.根据权利要求4所述的抗焦虑的中药制剂，其特征是所述的柴胡、知母、酸枣仁提取的皂甙部分活性成分中药重量百分比配方分别为15-70％、15-70％、15-70％。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的抗焦虑的中药制剂的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤(1)活性成分浸膏提取，通过对处方各组分别采用水(醇)提取工艺和柱层析分离工艺方法获得；(2)制备制剂按提取物30-90％与药用辅料10-70％的任意配比，采用常规方法制备片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂等固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种抗焦虑的中药制剂，其由含有作为活性成分的柴胡、知母、酸枣仁提取的皂甙部分与药用辅料组成，本发明的中药制剂可制成片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂和液体制剂等，可用于治疗由各种原因引起的焦虑症。另外，本发明还公开了上述抗焦虑的中药制剂的制备方法。
文档编号A61K9/48GK1739727SQ20041005406
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月27日 优先权日2004年8月27日
发明者阮克锋, 谢家骏, 林晓, 徐德生, 冯怡 申请人:上海圣农生物技术有限公司