专利名称：那格列奈自乳化释药系统的制作方法
专利说明那格列奈自乳化释药系统 本发明涉及医药技术领域，是一种那格列奈的新的口服释药系统，即那格列奈自乳化释药系统。那格列奈是继瑞格列奈后第二个Meglitinide类药物，是苯丙氨酸的衍生物，中文化学名为N-(反式-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯丙氨酸，英文名为Nateglinide，分子式为C19H27NO3，分子量317.43。据文献报道，与瑞格列奈以及传统磺酰脲类药物相比，那格列奈具有以下优势(1)作用机制新颖本品通过关闭胰腺B细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌。
(2)起效快，作用持续时间短本品只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短，而传统的口服抗糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加而他们在开始时就常常是肥胖者。
(3)疗效确切本品已先后在美国和日本完成临床研究，据报道，采用随机双盲对照方法对80例II型糖尿病患者进行临床研究，结果表明餐后血糖水平改善率为88.8％，餐后2小时血糖值降至48.5mg/dL，糖化血红蛋白值降至0.69％连续服用本品治疗1年后，血糖水平稳定。
(4)给药灵活每次于餐前服药，少进一餐则少服一剂，多加一餐则多服一剂，这种灵活的给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲不必严格遵守就餐时间，十分方便。国外对2500多例患者使用后的跟综调查表明，患者对本品给药的灵活性非常满意，有77％的患者感到能推迟或少吃一餐正是减轻了负担，95％以上的患者选择要继续服用本品。
(5)药代动力学性质优良本品在体内迅速吸收和消除，且在体内无蓄积，口服60mg本品血药浓度达峰时间约为0.5小时，半衰期约为1小时，约95％经粪便排泄，这种排泄方式对肾功能不全或有肾病的糖尿病患者将非常有益。
(6)有″体外胰腺″之美称本品作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促进那格列奈刺激胰岛素释放，在有葡萄糖存在时，那格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故其作用就像是一“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
(7)早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物对于单纯依靠限制饮食或运动不能有效控制血糖水平的轻度患者，往往需要辅助用其它抗糖尿病药，而一旦用药，极易诱发低血糖，因那格列奈具有以上特点，作为一线治疗药物是最佳选择，对此类患者可作为常备降糖药。
对于单纯依靠限制饮食或运动来控制血糖水平的患者，面对各种美味的诱惑，经常因害怕血糖升高而不敢进食或过度节食，不仅给这些患者造成强大的心理压力，同时也易造成营养不良，对身体造成不同程度的危害，对此类患者，可适时服用本品，避免上述情况的发生。
(8)对胰高血糖素分泌有独特作用体外研究表明本品对胰高血糖素的分泌作用与磺酰脲类药物不同，当那格列奈灌流结束后，胰岛素水平迅速恢复正常，胰高血糖素水平升高，与生理值相比无显著差异；而格列本脲停止灌流后胰岛素水平继续升高，胰高血糖素分泌继续减少，显著低于生理值。以上结果表明，本品刺激胰高血糖素释放的作用迅速而短暂，并快速恢复正常，此作用特点使患者服药后即使出现低血糖也会迅速恢复。
(9)安全性好本品与磺酰脲类药物的对比研究表明，服用本品低血糖的发生率约比后者低50％，发生低血糖的时间也不同，本品发生低血糖主要在白天，而格列本脲则多在午夜以后，夜间发生低血糖症特别危险，因病人对它的发生不能及时察觉。长期使用本品也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。
虽然那格列奈具有以上优势，但因其特殊的理化性质，极大限制了其药效的发挥。(1)该药在水中几乎不溶，其口服生物利用度较低，食物影响本品的吸收，可降低本品的生物利用度；(2)至目前，已发现那格列奈具有B、H、L、S和VH等五种晶型，临床有效晶型仅为H型。其多晶型的存在对那格列奈的合成、制剂工艺要求极为苛刻。而且，影响晶型转变的因素有药物的精制或重结晶方法；制剂工艺中的粉碎、研磨过程；湿法制粒中的溶剂；温度与干燥方式；压片压力等众多因素都会影响晶型的转变。即使投料时选用的是有效晶型，但经一系列制备过程后所得制剂很难保证其中有效晶型的含量。那格列奈的这些性质使原本就很难制备出符合要求的H型晶体的工艺变得更加复杂，生产成本增加，为了保证在制剂过程中那格列奈不发生转晶现象，无法采用湿法制粒工艺，如用干法压片，则因那格列奈原料静电大，流动性差，物料难以混匀，给制剂生产带来许多不便，即使采用干法制粒工艺，那格列奈经粉碎、加压等过程之后，也存在着晶型转变的可能性。为克服那格列奈的上述不足，本发明采用特殊的制备技术将其制备成新型制剂——自乳化释药系统。使那格列奈以分子状态存在于该释药系统内，服药后在体内自发乳化形成粒径在100nm以下或2-2000nm的乳剂，从而促进药物的吸收。该释药系统可从根本上解决那格列奈的上述不足。同时达到(1)提高那格列奈的生物利用度；(2)消除食物对药物吸收的影响；(3)解决那格列奈因多晶型所产生的诸多问题；(4)降低生产成本等目的。
那格列奈自乳化释药系统，包括那格列奈和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为那格列奈1～50％，辅料50～99％。
以下物质作为辅料在释药系统中可能占有的重量比是乳化剂0～95％，助乳化剂0～95％，油相0～50％。
那格列奈口服自乳化释药系统由油相、非离子表面活性剂和助乳化剂形成的均匀透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在2-2000nm或100nm以下的纳米乳剂，称为自乳化释药系统(self-emulsifying drugdelivery systems，SMEDDS)。本发明涉及的自乳化释药系统，那格列奈以分子形式溶解于释药系统内容物中，因而就不存在多晶型对那格列奈的影响。因此，无论那格列奈以何种晶型进行投料，只要用适当的溶剂将其溶解，就可使其制成有效的制剂。从而可极大降低对那格列奈生产工艺及制剂工艺的要求，进一步大幅降低生产成本。
可见，那格列奈自乳化释药系统的研制开发，不但具有较强的社会效益，而且具有较强的经济效益。
图1是不同剂型的那格列奈在水介质中的溶出曲线图。
图2是不同剂型的那格列奈在PH1.0缓冲液中的溶出曲线图。
图3是不同剂型的那格列奈在PH3.0缓冲液中的溶出曲线图。一、基本处方的建立(一)油相的选择油相在本发明所涉及的自乳化释药系统中的质量分数(w/w)一般为0～50％，在本发明中要求能以较少的油相溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。在本发明中所应用的油相有改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等天然植物油以及脂肪酸酯，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medim-chain glyceride)。除常用的可口服的植物油外，还有下列油类可用于本发明中Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇双酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)Soybean oil主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3)亚油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14)聚乙二醇月桂酸甘油酯(二)乳化剂的选择本发明中采用高HLB的非离子乳化剂。乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。本发明中选择的是不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80等乳化剂。其用量为0～95％。除此，以下乳化剂在本发明所涉及的那格列奈自乳化释药系统中也适用Ophase 31(HLB＝4.0)液态卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5)聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125 CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3)聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝11.0)聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(三)助乳化剂的选择本发明所适用的助乳化剂乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、干油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上物质任意比例的混合物。
(四)那格列奈自乳化释药系统的基本处方那格列奈30油相100乳化剂 150助乳化剂150共制成1000粒软胶囊或胶囊注1、处方中每粒胶囊中所含那格列奈的量可根据具体情况进行增减，范围不限。
2、处方中那格列奈原料油相∶乳化剂∶助乳化剂的比例为1∶0～50∶0～200∶0.5～200范围内的任何一种比例。
3、处方中所用油相可为大豆油、花生油、红花油、橄榄油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯/丙二醇(90/10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)、含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
4、处方中所用的乳化剂可为乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
5、处方中所用的助乳化剂可为乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、干油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
实施例一处方组成如下 (g)那格列奈30
乙二醇单乙基醚(Transcutol P) 180Tween80 100油酸乙酯 20共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的乙二醇单乙基醚，Tween80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油酸乙酯，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
取那格列奈自乳化软胶囊内容物2滴于100ml蒸馏水中，清清搅拌，用激光粒度仪测定乳滴粒径有效粒径为54.7nm，聚分散度为0.103。
实施例二处方组成如下 (g)那格列奈30Laborosol 108乙二醇单乙基醚(Transcutol P)185Maisine 35-127共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的Laborosol，乙二醇单乙基醚，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的Maisine 35-1，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
取那格列奈自乳化软胶囊内容物2滴于100ml蒸馏水中，清清搅拌，用激光粒度仪测定乳滴粒径有效粒径为62.8nm，聚分散度为0.098。
实施例三处方组成如下 (g)那格列奈 30Laborosol117乙二醇单乙基醚(Transcutol P) 190油酸乙酯 43共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的Laborosol，Tween80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油酸乙酯，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例四处方组成如下 (g)那格列奈 30二甲基异山梨酯 660Tween80135Miglyol 81245共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的二甲基异山梨酯，Tween80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的Miglyol 812，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例五处方组成如下 (g)那格列奈30乙二醇单乙基醚(Transcutol P)202Tween 80112Labrasol86Maisine 35-140共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的乙二醇单乙基醚，Laborosol，Tween 80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的Maisine 35-1，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例六处方组成如下 (g)那格列奈3LABRAFIL M 1944 CS 50LABRASOL47
共制成100粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的LABRAFIL M1944 CS和Laborosol，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例七处方组成如下 (g)那格列奈 3Tween 80 90Maisine 35-1 7共制成100粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的Tween 80，Maisine35-1在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例八处方组成如下 (g)那格列奈 30乙二醇单乙基醚(Transcutol P) 100Tween 80 100共制成100粒软胶囊制备工艺称取处方量的那格列奈，加入处方量的乙二醇单乙基醚(Transcutol P)，Tween 80，在40℃，100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
二、那格列奈自乳化释药系统的溶出度考察将制得的那格列奈自乳化释药系统与那格列奈片、胶囊进行溶出度比较试验。
溶出试验方法依照《中国药典》2000年版二部附录X C第二法，分别以水、pH1.0及pH3.0缓冲液为溶出介质，转速50转/min，分别于不同时间点取样2ml，取续滤液进行测定，同时补充等体积同温介质。
测定方法采用高效液相色谱法对样品进行测定，色谱条件为色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱Inertsil ODS-3，250×4.6mm，5μm流动相磷酸盐缓冲溶液(取8.5g磷酸氢二钾溶于1000ml水中，以磷酸调酸性至6.5)-甲醇(35∶75)检测波长210nm柱温40℃流速1.0ml/min试验结果
以那格列奈在各时间点的累积溶出百分量对时间作图，得那格列奈自乳化释药系统和对比剂型在不同介质中的溶出曲线见图1-3。
由图1-3可见，本发明的那格列奈自乳化释药系统的溶出速度及在各时间点的溶出程度远远高于其他剂型。由此可断定，本发明所涉及的那格列奈自乳化释药系统与现有制剂相比，具有明显的体外释放优势，因而，必然会提高那格列奈在体内的吸收速率和吸收程度；同时，在自乳化释药系统中以分子状态存在的那格列奈也就不存在多晶型问题。
权利要求
1.那格列奈自乳化释药系统，包括那格列奈和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为那格列奈1～50％，辅料50～99％。
2.按权利要求1所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于乳化剂0～95％，助乳化剂0～95％，油相0～50％。
3.按权利要求1或2所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于乳化剂是非离子表面活性剂。
4.按权利要求3所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于乳化剂可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
5.按权利要求1或2所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于助乳化剂可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
6.按权利要求1或2所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于油相是天然植物油或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯。
7.按权利要求6所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于脂肪酸酯是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，Arlacel 80、Arlacel86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等。
8.按权利要求1所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于内容物在含水介质中可以进行自乳化。
9.按权利要求1所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于它是一种可以口服给药的剂型，包括胶囊、软胶囊、溶液等各种剂型。
10.按权利要求1所述的那格列奈自乳化释药系统，其特征在于制备前的那格列奈可以是任何一种晶型。
全文摘要
本发明涉及的是那格列奈自乳化释药系统。本发明使那格列奈以分子状态存在于自乳化释药系统内，服药后在体内自发乳化形成粒径在10－2000nm的乳剂，从而促进药物的吸收。该剂型可达到(1)提高那格列奈的生物利用度；(2)消除食物对药物吸收的影响；(3)解决那格列奈因多晶型所产生的诸多问题。
文档编号A61P3/10GK1660064SQ20041007770
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月28日 优先权日2004年12月28日
发明者赵春顺, 罗维 申请人:中山大学